鐵劑的安全性應(yīng)用

關(guān)于鐵劑的安全性應(yīng)用常用的鐵劑口服鐵劑力蜚能（多糖鐵復(fù)合物膠囊，

在美國有20多年的歷史。1992年4月14日，美國中央大藥廠的Niferex(力蜚能)被正式列為美國國家儲備藥物,以提供陸、海、空軍的后方醫(yī)院，海外軍事基地醫(yī)院，聯(lián)邦監(jiān)獄，印第安人保留區(qū)醫(yī)院及其他聯(lián)邦機構(gòu)使用）琥珀酸亞鐵硫酸亞鐵富馬酸亞鐵復(fù)方硫酸亞鐵肌肉注射鐵劑（副作用太大，已經(jīng)極少應(yīng)用）靜脈鐵劑2第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天INFeD?/CosmoFer?-低分子右旋糖酐鐵（1992年通過FDA進入美國市場Ferrlecit?-葡萄糖酸鐵–2001年在美國上市–歐洲應(yīng)用較多Dexferrum?-大分子右旋糖酐鐵–僅在美國銷售Venofer?維樂福–蔗糖鐵–2001進入美國市場FerrumHausmann/FerrumLek–Vifor大分子右旋糖酐鐵–退出市場JectoFer?–肌注山梨醇鐵–Astra–退出市場其他-多為區(qū)域性產(chǎn)品全球市場上的靜脈鐵劑第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天Aventis:未知結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品ViforInternational:未知結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品Nebo/Pharmacosmos:IronOligosaccharide(寡糖鐵)US合作者:AbbottLaboratories將在中國上市未來新的靜脈鐵劑第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天常用的靜脈鐵劑右旋糖酐鐵葡萄糖酸鐵蔗糖鐵寡糖鐵5第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天靜脈鐵劑安全性過敏反應(yīng)氧化應(yīng)激反應(yīng)感染6第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天靜脈鐵劑與過敏反應(yīng)右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鐵、蔗糖鐵均可能引起急性不良反應(yīng)，包括合并或不合并其他癥狀的低血壓，個別患者反映嚴重*。過敏反應(yīng)的原因還未完全清楚，其中可能存在免疫機制（肥大細胞介導(dǎo)的引起類似過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)）*7*:NKF-K/DOQICLINICALPRACTICEGUIDELINESANDCLINICALPRACTICERECOMMENDATIONSFORANEMIAINCHRONICKIDNEYDISEASE第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天過敏反應(yīng)的發(fā)病機制和應(yīng)對方案發(fā)病機制可能因為劑型而有所不同*右旋糖酐鐵較易引起類過敏樣反應(yīng)非右旋糖酐鐵更多導(dǎo)致不穩(wěn)定或游離鐵反應(yīng)應(yīng)對方案過敏試驗（最大限度內(nèi)避免過敏反應(yīng)的發(fā)生）低分子的右旋糖酐鐵過敏反應(yīng)的發(fā)生率是大分子右旋糖酐鐵發(fā)生過敏反應(yīng)的1/88第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天靜脈鐵劑必須嚴格杜絕游離鐵的釋放靜脈鐵劑和氧化應(yīng)激反應(yīng)靜脈鐵劑必須嚴格杜絕游離鐵的釋放。未與蛋白結(jié)合的游離鐵，可催化活性氧的形成，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)：氧化應(yīng)激反應(yīng)可以：導(dǎo)致組織的損傷加劇動脈粥樣硬化有利于細菌生長第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天靜脈鐵劑對慢性腎臟病患者的氧化應(yīng)激和腎損傷作用

第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論NAC：N－乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸(NAC)為谷胱甘肽的前體,是一種含有巰基的抗氧化劑第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天靜脈鐵劑腎毒性可能的機制和后果*第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天靜脈鐵劑有細胞毒性不同靜脈鐵劑的細胞毒性不同所用糖多聚體不同導(dǎo)致細胞對鐵的攝取不同，寡糖鐵和右旋糖酐鐵的細胞攝入量低，毒性較小結(jié)論第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天不同靜脈鐵劑毒性比較分析和細胞損傷機制第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天所有的鐵劑都可能發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)右旋糖酐鐵的保護作用的糖基最大，但也僅能將和鐵相關(guān)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)減少25%所研究鐵劑的安全性（腎小管上皮細胞損傷）：

寡糖鐵≌右旋糖酐鐵＞葡萄糖酸鐵＞蔗糖鐵結(jié)論第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天鐵是細菌、微生物生長繁殖不可缺少的物質(zhì)之一給予過多的鐵劑，微生物生長，繁殖加快，毒性增強鐵缺乏，將限制微生物的生長大多數(shù)微生物通過釋放鐵螯合伍與宿主的結(jié)合蛋白競爭而獲得鐵。也有一些細菌通過細胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體從轉(zhuǎn)鐵蛋白中獲得鐵。鐵與感染的關(guān)系第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天靜脈鐵劑的安全性小結(jié)所有靜脈鐵劑均能引起急性不良反應(yīng)所有靜脈鐵劑都有細胞毒性所有靜脈鐵劑都可能發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)靜脈鐵劑的安全性（腎小管上皮細胞損傷）17寡糖鐵≌右旋糖酐鐵＞葡萄糖酸鐵＞蔗糖鐵第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天靜脈鐵劑的詳細情況第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天不同靜脈鐵劑的安全性比較分析（1）第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論除高分子右旋糖酐鐵，其他靜脈鐵劑的嚴重或致命性不良事件是罕見的低分子右旋糖酐鐵的不良事件發(fā)生率低于葡萄糖酸鐵低分子右旋糖酐鐵與蔗糖鐵不良事件發(fā)生率相似第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天靜脈鐵劑應(yīng)用的權(quán)衡所有的藥物治療必須權(quán)衡治療過程中的風險和利益對于個體病人的治療，醫(yī)生必須進行個體化分析第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天大部分口服鐵劑安全性消化道腐蝕口腔異味便秘鐵中毒游離鐵離子濃度=胃腸道副反應(yīng)第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天最佳口服鐵劑的標準具有與硫酸亞鐵相同的吸收率服用后口內(nèi)無金屬異味，且不使牙齒著色對胃腸粘膜無腐蝕性進入十二指腸時呈一種穩(wěn)定的可溶狀態(tài)，無鐵離子存在無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等副作用無毒或相對無毒

(H.C.Heinrich,1969年瑞士缺鐵性疾病會議)第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天24力蜚能?-150(Niferex?-150)

符合最佳標準第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天力蜚能?-150(Niferex?-150)

N-non非

I-ionized離子型

FER-ferric鐵

EX-complex復(fù)合物多糖鐵復(fù)合物(Polysaccharide-IronComplex,PIC)第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天鐵劑在體內(nèi)的吸收過程十二指腸和空腸上段是鐵的最佳吸收部位第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天力蜚能?-150的體內(nèi)過程力蜚能

類似胃鐵由胃腸粘膜吸收閥調(diào)節(jié)小腸粘膜吸收PICPICPIC第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天力蜚能?-150含鐵量高(%)硫酸亞鐵葡萄糖酸亞鐵枸櫞酸鐵胺富馬酸亞鐵琥珀酸亞鐵力蜚能?第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天力蜚能?-150安全系數(shù)高

－是普通鐵劑的13倍LD50小鼠(mg/kg)LD50大鼠(mg/kg)第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天力蜚能?-150生物利用度高穩(wěn)定的高水溶性以PIC分子形式完整吸收不受pH值等因素影響吸收率＝硫酸亞鐵第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天力蜚能?-150耐受性好無游離鐵離子存在，無消化道副反應(yīng)口味良好第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天32力蜚能?-150

目前唯一符合最佳標準的鐵劑含鐵量為46％，吸收率不低于FeSO4口味良好，不使牙齒著色PIC分子形式存在，無鐵離子存在，呈一種穩(wěn)定的可溶狀態(tài)，因而對胃腸粘膜無腐蝕性耐受性好，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等副作用安全系數(shù)高第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天33常用口服鐵劑特點硫酸亞鐵：0.3gtid為利于吸收應(yīng)不帶糖衣優(yōu)點：價格便宜藥源豐富缺點：胃腸道反應(yīng)大很少人能完成療程硫酸亞鐵改變用法飯后吞服減量吞服加糖衣同服胃保護藥物第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天硫酸亞鐵治療副反應(yīng)發(fā)生率每天mgFe++服兩周(%)第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天35常用口服鐵劑特點硫酸亞鐵緩釋片(維鐵控釋片)

組方：硫酸亞鐵525mg+Vit.C500g、Vit.B6、Vit.B2煙酸、泛酸鈣、腺苷輔酶,維生素B12。仿造意大利“Iberet-500”優(yōu)點：緩慢釋放鐵離子，減少對胃、腸的刺激作用。缺點：仿造Iberet-500藥片太大，難于吞服不能咬開服，小兒不能服用胃腸道反應(yīng)19.20%,吸收不完全28%有黑便在空腸中吸收逃避了最佳吸收部位速釋多種維生素是否必要第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天36常用口服鐵劑特點琥珀酸亞鐵優(yōu)點：與琥珀酸形成亞鐵鹽，促進吸收缺點：為糖衣片，影響鐵劑的吸收穩(wěn)定性不如硫酸亞鐵腸腔中仍有鐵離子，有消化道副反應(yīng)給足治療劑量0.2tid,日治療費用較高

(目前說明書0.2-0.4/d，臨床用藥0.1tid劑量不夠)第36頁,共40頁，2024年2月25日，星期天37力蜚能?-150獨一無二的新型抗貧血藥無普通口服鐵劑(包括控釋片)鐵離子問題 不會引起各種副反應(yīng),高安全性無胃腸道副反應(yīng) 耐受性好,特別適用于孕婦,老人和兒童等無靜脈鐵劑的細胞毒性和氧化應(yīng)激反應(yīng)含鐵量高,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定 不受食物成分影響一天一次，依從性高第37頁,共40頁，2024年2月25日，星期天38力蜚能?-150服用劑量治療缺鐵性貧血:成人 150－300mgQd6歲以上兒童