肝臟異常者如何合理用藥

關(guān)于肝臟異常者如何合理用藥內(nèi)容一、肝臟藥物代謝的過(guò)程二、肝損害病因及對(duì)肝臟的影響三、藥物性肝損害的機(jī)制四、肝病患者如何合理用藥第2頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、肝臟藥物代謝的過(guò)程第3頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝臟通過(guò)兩相酶系對(duì)藥物或化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行“處理”為什么不是“滅活”或“解毒”，而是“處理”？第4頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天I相反應(yīng)藥物被轉(zhuǎn)化為極性（親水性）代謝產(chǎn)物，通過(guò)結(jié)合或暴露下列基團(tuán)：

-OH、-SH、-NH2、-COOH代謝產(chǎn)物通常無(wú)活性可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外II相反應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)源性化合物，形成具有更強(qiáng)水溶性的代謝物結(jié)合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸藥物的代謝轉(zhuǎn)化第5頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天

CYP450超家族的命名：家族、亞家族、同功酶

家族——例：CYP1

亞家族——例：CYP3A4

同功酶——例：CYP2C2

CYP450廣泛存在于動(dòng)物、植物、真菌和細(xì)菌人體內(nèi)肝細(xì)胞中CYP450含量最高，其他組織細(xì)胞亦有分布，如：皮膚、肺、腎、腸道等1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)第6頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天

CYP450分為可溶性和膜性，后者包括“微粒體氧化酶”和“線粒體氧化酶”，“線粒體氧化酶”僅代謝內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)

參與藥物代謝的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A

對(duì)P450而言，藥物是一種底物，催化代謝過(guò)程中除產(chǎn)生代謝產(chǎn)物外，尚有氧自由基、親電子物質(zhì)、自身抗體等

P450催化的主要反應(yīng)有：烷基的羥基化，烷基的環(huán)氧化，羥基的氧化，氨、氧、硫部位上的脫烷基化，氧化性脫氨、脫氫和脫鹵素1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)第7頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天第8頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天

CYP450對(duì)藥物的代謝包括活化和滅活雙相過(guò)程，外來(lái)物質(zhì)可能被轉(zhuǎn)化為具細(xì)胞毒性、致突變性或致癌作用更強(qiáng)的物質(zhì)

CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。誘導(dǎo)或抑制酶活性的物質(zhì)包括藥物和食物，或藥物的代謝產(chǎn)物

影響P450活性的因素：

食物、營(yíng)養(yǎng)和環(huán)境年齡、性別、內(nèi)分泌

肝病，其他疾病遺傳因素

CYP450具有遺傳多態(tài)性1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)第9頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天

2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)

參與2相反應(yīng)的酶主要有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等

2相反應(yīng)與1相藥物代謝是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程

2相結(jié)合的過(guò)程為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙?；⒘蛩?、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團(tuán)

化學(xué)結(jié)合分高能力和低能力兩組：高能力：葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；?、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2相藥酶—結(jié)合反應(yīng)酶第10頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、肝損害病因及對(duì)肝臟的影響第11頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天常見(jiàn)肝損害的類型

病毒性肝損害

藥物性肝損害

酒精性肝損害

自身免疫性肝損害

脂肪性肝炎先天性肝損害

其他：膽道感染、全身感染、心功能不全、不明原因肝損害）第12頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝損害后對(duì)肝臟的影響

能量代謝的影響

凝血功能的影響

免疫功能的影響

藥物代謝的影響第13頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝損害對(duì)藥物代謝的影響在各種肝病1相酶的表達(dá)量和活性下降絕對(duì)量

不同肝病或病情嚴(yán)重程度對(duì)2相酶的影響不一我們的研究發(fā)現(xiàn)：

HBV感染者CYP3A4mRNA表達(dá)水平

CYP3A4活性表達(dá)量減少

CYP3A4對(duì)睪酮的代謝活性下降誤區(qū)：2相酶含量減少，需要補(bǔ)充“結(jié)合物質(zhì)”第14頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天n

CYP3A4蛋白表達(dá)量正常組115.67±1.52HBV感染組103.04±1.63P值0.003HBV感染對(duì)人肝細(xì)胞色素P4503A4酶蛋白表達(dá)的影響第15頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝臟細(xì)胞色素P450-3A4

藥物可的松阿霉素雌二醇嗎叮晽長(zhǎng)春新堿

阿普唑倫芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡馬西平克拉紅霉素環(huán)孢霉素環(huán)磷酰胺

…….感染HBV藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍毒性增加HBV感染對(duì)人肝CYP4503A4酶活性影響的臨床意義抑制第16頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、藥物性肝損害的機(jī)制第17頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物性肝損害的定義

藥物性肝?。╠ruginucedliverdisease），或稱藥物性肝損害，是指由于藥物或／及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒(méi)有肝病史的健康者或原來(lái)就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。

目前至少有600多種藥物可引起藥肝，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁瘀積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發(fā)病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的2％，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的10％～20％。第18頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天直接毒性作用

不再使用了的“毒藥”，如：銻劑

還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物

被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥無(wú)論是FDA還是SFDA，都慎重地批準(zhǔn)“毒藥”上市第19頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天“間接”毒性作用

藥物經(jīng)過(guò)1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾?/p>

具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏

2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積

1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無(wú)毒的藥物變得有毒,

或者相反第20頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性更強(qiáng)藥物毒性減弱第21頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性更強(qiáng)第22頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天特點(diǎn)：

1.不可預(yù)測(cè)性；

2.僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有家族集聚現(xiàn)象；

3.與用藥劑量和療程無(wú)關(guān)；

4.在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無(wú)法復(fù)制；

5.具有免疫異常的指征；

6.可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。

免疫“毒性”作用（1）第23頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天依據(jù)：

1.使用過(guò)某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等

“肝外表現(xiàn)”；

2.血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽(yáng)性、非器官特異性的自身抗體陽(yáng)性，可能有藥物相關(guān)的自身抗體，或致敏T淋巴細(xì)胞；

3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)、肉芽腫形成等。

免疫“毒性”作用（2）第24頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：

1.可為輕度肝損，也可為暴發(fā)性肝炎；

2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般在用藥后的28天內(nèi)出現(xiàn)肝損，

3.女性和過(guò)度肥胖者易發(fā)；

4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽(yáng)性、外周血嗜酸性細(xì)胞增高、

肝臟嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)、循環(huán)免疫復(fù)合物陽(yáng)性、抗體可與多種肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細(xì)胞色素P4502E1、GRP94等

5.在動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)了氟烷肝炎家兔的血清中存在一種特異性抗體，與氟烷修飾的肝細(xì)胞決定基結(jié)合，而對(duì)照組家兔沒(méi)有這種抗體。免疫“毒性”作用（3）第25頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、肝病患者如何合理用藥第26頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天減輕肝臟負(fù)擔(dān)

一個(gè)被忽視的問(wèn)題—減少臨床用藥

藥物在肝臟代謝

藥物相互作用的不可預(yù)測(cè)性

藥物的直接損害作用

藥品制劑的純度另一個(gè)容易被誤解和忽視的問(wèn)題：中草藥安全無(wú)毒性和血化瘀藥慎用于門(mén)脈高壓性胃腸病變患者第27頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天避免不必要的用藥

上呼吸道感染需要使用抗生素嗎？

腹瀉首選抗生素治療嗎？

“炎癥”需要使用抗生素嗎？

發(fā)熱患者首先使用抗生素？

肝衰竭患者慎用核苷類抗病毒藥

肝性腦病者慎用鎮(zhèn)靜安眠藥關(guān)于保肝藥的使用、種類、數(shù)量中國(guó)接受非手術(shù)肝癌患者平均5年生存期比美國(guó)少2年給我們的啟示第28頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天“保肝”在慢性乙肝治療中的地位

是否需要“?！?？能否“?！?？

如何“?！?？

保什么？保護(hù)肝細(xì)胞還是保護(hù)肝功能？

有沒(méi)有優(yōu)先原則？第29頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝病患者必須使用肝損害藥物

肝病合并結(jié)核病必須抗結(jié)核治療

肝病合并系統(tǒng)性真菌感染

肝病合并其他慢性病必須長(zhǎng)期服有肝毒性藥

腫瘤化療過(guò)程中不可避免的肝損害

器官移植患者免疫抑制劑的肝毒性關(guān)于加強(qiáng)對(duì)患者的教育以及與患者的溝通第30頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天小結(jié)

絕大多數(shù)化學(xué)物質(zhì)（藥物）是在肝臟代謝的，參與藥物代謝的主要是1相酶CYP450和2相酶（結(jié)