胰島素的臨床應(yīng)用

關(guān)于胰島素的臨床應(yīng)用概述胰島素的結(jié)構(gòu)及分泌胰島素的作用胰島素的適應(yīng)證第2頁,共73頁,2024年2月25日，星期天SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素分子量5700，由兩條氨基酸肽鏈組成。A鏈有21個(gè)氨基酸，B鏈有30個(gè)氨基酸。A-B鏈之間有兩處二硫鍵相連。第3頁,共73頁,2024年2月25日，星期天4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰島素水平μU/ml

8:0012:008:00Time基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)胰島素早餐生理性的胰島素分泌生理性胰島素分泌模式

決定了外源提供的胰島素形式第4頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素的作用促進(jìn)肝臟、肌肉及脂肪組織攝取利用葡萄糖，促進(jìn)肝臟糖原合成。抑制肝糖輸出。促進(jìn)脂肪合成，減少酮體生成。促進(jìn)肝臟、肌肉等組織攝取氨基酸，蛋白質(zhì)合成增加。第5頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素的適應(yīng)證1型糖尿病2型糖尿病急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況（手術(shù)、外傷、感染等）嚴(yán)重并發(fā)癥，肝、腎功能不全。妊娠期間兒童及所有存在口服降糖藥禁忌（或口服降糖藥失效）的2型糖尿病患者。第6頁,共73頁,2024年2月25日，星期天2010《中國2型糖尿病防治指南》討論稿2010《指南》T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖仍未達(dá)到控制目標(biāo)，即可開始口服藥和胰島素的聯(lián)合治療。一般經(jīng)過較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療后HbA1c水平仍然大于7.0%，應(yīng)考慮啟動(dòng)胰島素治療。第7頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素治療對(duì)2型糖尿病患者的積極作用補(bǔ)充或矯正內(nèi)源性胰島素的不足減少或避免口服降糖藥物的不良反應(yīng)或缺點(diǎn)迅速解除高糖毒性，改善胰島素抵抗。抑制夜間過多的肝臟葡萄糖輸出。降低葡萄糖對(duì)β-細(xì)胞的毒性作用，保護(hù)殘存β細(xì)胞功能。延緩糖尿病的進(jìn)程，防治糖尿病并發(fā)癥第8頁,共73頁,2024年2月25日，星期天當(dāng)前胰島素治療方法基礎(chǔ)胰島素治療小于3次的固定胰島素劑量注射基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素治療用中長效胰島素補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素用短效胰島素來對(duì)付進(jìn)餐和高血糖預(yù)混胰島素治療短效胰島素+中效胰島素混合用胰島素泵來調(diào)整基礎(chǔ)率/大劑量（CSII）預(yù)設(shè)的持續(xù)而靈活的基礎(chǔ)率，滿足代謝需要可調(diào)的餐前大劑量，提供進(jìn)食碳水化合物所需的胰島素矯正大劑量，解決任意時(shí)間高血糖第9頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素的劑型第10頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素的劑型動(dòng)物胰島素人胰島素人胰島素類似物第11頁,共73頁,2024年2月25日，星期天1920193019401950196019701980199020001923動(dòng)物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素

1996胰島素類似物1938NPHinsulin1953長效胰島素胰島素的發(fā)展第12頁,共73頁,2024年2月25日，星期天餐時(shí)胰島素短效人胰島素(RI)：諾和靈?R、優(yōu)泌林?R、…速效人胰島素類似物：賴脯胰島素、門冬胰島素、谷賴胰島素基礎(chǔ)胰島素中效人胰島素：NPH長效人胰島素類似物：甘精胰島素（來得時(shí)、長秀霖）

地特胰島素（諾和平）預(yù)混胰島素預(yù)混人胰島素：30R或30/70、50R預(yù)混人胰島素類似物：諾和銳30、優(yōu)泌樂25/75、優(yōu)泌樂50為了“簡化”4針強(qiáng)化治療而產(chǎn)生的劑型胰島素的分類第13頁,共73頁,2024年2月25日，星期天動(dòng)物胰島素短效胰島素：常規(guī)豬（牛）胰島素長效胰島素：魚精蛋白鋅胰島素（PZI）第14頁,共73頁,2024年2月25日，星期天人胰島素短效胰島素：常規(guī)人胰島素中效胰島素：低精蛋白鋅胰島素（NPH）第15頁,共73頁,2024年2月25日，星期天024681012141618202224（小時(shí)）作用時(shí)間6~8小時(shí)易造成兩餐間低血糖特性局限性起效慢，餐前30分鐘注射不方便，影響生活，患者依從性差R短效人胰島素的作用特點(diǎn)第16頁,共73頁,2024年2月25日，星期天024681012141618202224（小時(shí)）N以結(jié)晶態(tài)存在注射前需混勻，不方便有明顯的作用高峰易造成夜間低血糖溶解吸收不穩(wěn)定個(gè)體內(nèi)變異度大特性局限性起效慢，餐前30分鐘注射不方便，患者依從性差有效作用時(shí)間18~20小時(shí)每天需1~2次注射中效人胰島素的作用特點(diǎn)第17頁,共73頁,2024年2月25日，星期天024681012141618202224（小時(shí)）30R起效慢，餐前30分鐘注射不方便，患者依從性差R和N比例固定不能適應(yīng)多變的生活，血糖波動(dòng)大R回落慢，N有作用高峰易造成兩餐間、夜間低血糖特性局限性集合了R和N的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)以結(jié)晶態(tài)存在注射前需混勻，血糖變異度大預(yù)混人胰島素的作用特點(diǎn)

——為了“簡化”4針強(qiáng)化治療而產(chǎn)生的劑型第18頁,共73頁,2024年2月25日，星期天人胰島素類似物速效谷賴胰島素賴脯胰島素門冬胰島素長效胰島素地特胰島素甘精胰島素第19頁,共73頁,2024年2月25日，星期天ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-AspThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProB29-Lys-ProProLys賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）門冬胰島素（諾和銳）門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸速效胰島素類似物第20頁,共73頁,2024年2月25日，星期天血胰島素水平時(shí)間（小時(shí)）超短效胰島素類似物藥代動(dòng)力學(xué)第21頁,共73頁,2024年2月25日，星期天長效胰島素類似物-甘精胰島素甘精胰島素是一個(gè)人胰島素類似物在人胰島素B31-B32-增加了2個(gè)精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸第22頁,共73頁,2024年2月25日，星期天持續(xù)釋放的機(jī)制1,2來得時(shí)?

（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微細(xì)沉淀六聚體二聚體單體毛細(xì)血管來得時(shí)緩慢釋放血液中胰島素甘精胰島素緩慢釋放的機(jī)制第23頁,共73頁,2024年2月25日，星期天ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AspTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸地特胰島素去掉了B30的蘇氨酸，在B29連接了?；氖耐樗酜arsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.des-threonineB30myristilated=detemir諾和平?的結(jié)構(gòu)第24頁,共73頁,2024年2月25日，星期天Capillarymembrane6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結(jié)合稀釋Capillaryblood皮下組織

中性澄清液PH=7.42聚體10–5M6聚體10–3M單體10–8M地特胰島素在血液中血漿白蛋白結(jié)合

諾和平?的作用機(jī)制第25頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)第26頁,共73頁,2024年2月25日，星期天來源時(shí)間動(dòng)物胰島素人胰島素人胰島素類似物短效常規(guī)胰島素諾和靈R、優(yōu)泌淋R、甘舒霖R門冬胰島素（諾和銳）賴浦胰島素（優(yōu)泌樂）谷賴胰島素中效（NPH）無諾和靈N、優(yōu)泌淋N、甘舒霖N長效無（PZI）無甘精胰島素（來得時(shí)、長秀霖），地特胰島素（諾和平）預(yù)混無諾和靈30R、諾和靈50R、優(yōu)泌淋30/70、甘舒霖30R門冬胰島素30（諾和銳30）精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液（優(yōu)泌樂25、優(yōu)泌樂50）回顧胰島素的分類第27頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素的注射方式第28頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素注射部位第29頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素常見治療方法胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療（基礎(chǔ)胰島素治療）胰島素常規(guī)治療（預(yù)混胰島素）胰島素強(qiáng)化治療（基礎(chǔ)+餐時(shí)）胰島素持續(xù)皮下輸注（胰島素泵）靜脈輸注胰島素治療（急癥或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)）第30頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素和口服降糖藥聯(lián)合治療每日注射一次長效或中效胰島素（基礎(chǔ)胰島素）口服降糖藥雙胍類（和/或）胰島素促泌劑（和/或）糖苷酶抑制劑（和/或）胰島素增敏劑等等第31頁,共73頁,2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)胰島素的常規(guī)治療每日二次注射——預(yù)混胰島素+/-口服降糖藥如：諾和靈30R16U早10U晚口服拜糖平早0片、中1片、晚0片第32頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素治療方案第33頁,共73頁,2024年2月25日，星期天基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素治療每日四次注射——三餐前短效胰島素＋睡前中效（或長效）胰島素如：諾和靈R10U早、6U午、8U晚＋諾和靈N6U睡前第34頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素分泌第35頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素治療方案1第36頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素治療方案2第37頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素治療方案3第38頁,共73頁,2024年2月25日，星期天Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492預(yù)混人胰島素預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素類似物NPH或胰島素鋅混懸液預(yù)混胰島素類似物胰島素泵基礎(chǔ)（胰島素類似物）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（胰島素類似物）方案基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時(shí)（人胰島素）方案β細(xì)胞功能逐漸下降胰島素補(bǔ)充需越來越模擬生理β細(xì)胞功能越差越需要更加模擬生理的

胰島素治療方案第39頁,共73頁,2024年2月25日，星期天小結(jié)胰島素按照來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：動(dòng)物胰島素、人胰島素、胰島素類似物。按作用時(shí)間特點(diǎn)可分為：速效胰島素類似物、短效胰島素、中效胰島素、長效胰島素（包括長效胰島素類似物）和預(yù)混胰島素（預(yù)混胰島素類似物）。臨床試驗(yàn)證明，胰島素類似物在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性方面優(yōu)于人胰島素。胰島素的治療方案應(yīng)模擬生理性胰島素分泌的模式，包括基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素兩部分的補(bǔ)充。方案的選擇應(yīng)高度個(gè)體化，按照血糖達(dá)標(biāo)為驅(qū)動(dòng)的階梯治療方案，盡早控制血糖平穩(wěn)達(dá)標(biāo)。第40頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素和胰島素泵的臨床應(yīng)用第41頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素的應(yīng)用第42頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素注射劑量小劑量開始，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)情況逐漸調(diào)整劑量。餐前加強(qiáng)量多為：早＞晚＞中注意區(qū)分黎明現(xiàn)象及蘇木基反應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖第43頁,共73頁,2024年2月25日，星期天T2DM口服藥失效者：起始治療先試聯(lián)合治療：1.原有口服降糖藥劑量不變2.晚睡前給中或長效胰島素起始劑量：0.1-0.2u/kg

也可根據(jù)以下方法計(jì)算(1)起始均用10u(2)體重（kg)÷10=u(3)體重正?；蛴邢菡撸?-10u

肥胖者：10-15u第44頁,共73頁,2024年2月25日，星期天預(yù)混胰島素治療1.OHA可不停用（胰島素促泌劑應(yīng)停用）2.一天2次法注射胰島素早、晚餐前：短效+中效起始劑量：0.2-0.8u/kg/日常用需要量：1u/kg/日劑量分配：早、晚餐前各50%

短中效比例：30:70，50:503.可以試用一天3次法第45頁,共73頁,2024年2月25日，星期天多次皮下注射（一天4次法）（1）對(duì)過去未使用過胰島素者，起始劑量0.6-0.7u/kg/日（2）已在作常規(guī)治療者，原胰島素劑量已>1.0u/kg/日，則減20-30%第46頁,共73頁,2024年2月25日，星期天一天胰島素總量分配-1早餐前30%（短效）中、晚餐前各22.5%（短效）晚睡前（9-10pm）：25%（中長效）第47頁,共73頁,2024年2月25日，星期天一天胰島素總量分配-2早餐、中、晚餐前各：20%（超短效）晚睡前（9-10pm）：40%（超長效）第48頁,共73頁,2024年2月25日，星期天多次皮下注射法效果好，與CSII相當(dāng)注意點(diǎn)：病人有效管理（醫(yī)生、病人）病人教育、飲食、運(yùn)動(dòng)相對(duì)固定監(jiān)測(cè)血糖3am血糖>3.9mmol/L第49頁,共73頁,2024年2月25日，星期天例1患者男，61歲，糖尿病口服二甲雙胍0.25tid，阿卡波糖50mgtid，糖適平60mgtid，F(xiàn)PG10.2mmol/L,2hPG11.6mmol/L。在原口服藥的基礎(chǔ)上加用NPH8U睡前皮下注射?；颊?周后復(fù)查，F(xiàn)PG6.4mmol/L，2hPG8.2mmol/L第50頁,共73頁,2024年2月25日，星期天例2患者，女，58歲，F(xiàn)PG17.5mmol/L,2HPG24.2mmol/LFPG2HPG胰島素17.5mmol/L24.2mmol/LRI8-6-6NPH68.6mmol/L12.3mmol/LRI8-6-6NPH87.1mmol/L10.4mmol/LRI8-6-6NPH8第51頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素起始治療:進(jìn)一步強(qiáng)化降糖治療:基礎(chǔ)－餐時(shí)多次胰島素預(yù)混胰島素BIDorTID（胰島素50）預(yù)混胰島素

BID基礎(chǔ)胰島素

+OADsOAD不達(dá)標(biāo)患者調(diào)整胰島素治療方案第52頁,共73頁,2024年2月25日，星期天血糖值（毛細(xì)血管）

(mmol/L)處理<4.44.4-6.76.7-10.010.1-13.313.4-16.7>16.7停止靜滴30分鐘，給50%GS15-20ml，30分鐘后再測(cè)一次血糖，如>5.6mmol/L，再開始滴注胰島素，并持續(xù)給GS+中和量胰島素減少0.3u/h不變?cè)黾?.3u/h增加0.6u/h增加1u/h靜脈輸注胰島素的劑量調(diào)整第53頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素治療的不良反應(yīng)低血糖增加體重水腫皮下脂肪萎縮過敏反應(yīng)胰島素耐藥第54頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素泵的應(yīng)用第55頁,共73頁,2024年2月25日，星期天持續(xù)皮下胰島素注入（CSII）注入速度可調(diào)的便攜式胰島素泵餐前由病人自己進(jìn)行胰島素注射通過導(dǎo)管將胰島素注入皮下強(qiáng)化治療的替換形式用于特定的病人價(jià)格昂貴第56頁,共73頁,2024年2月25日，星期天儲(chǔ)藥器窗口電池室管路連接儲(chǔ)藥器室屏幕按鍵胰島素泵的結(jié)構(gòu)第57頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素泵第58頁,共73頁,2024年2月25日，星期天運(yùn)動(dòng)時(shí)使用減量的基礎(chǔ)率基礎(chǔ)率：預(yù)設(shè)的持續(xù)輸注的速(短)效胰島素滿足代謝需要補(bǔ)充大劑量:解決高血糖大劑量:提供進(jìn)食碳水化合物所需的胰島素MealBolus654321增加基礎(chǔ)率，防止黎明現(xiàn)象12am12am12pm4am8am12pm4pm8pm12am胰島素的單位胰島素泵（CSII）：

模擬生理性胰島素分泌模式第59頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素泵調(diào)整設(shè)定患者一日所需胰島素總量將總量40～60%定位基礎(chǔ)量其余量分為早中晚三餐前加強(qiáng)量根據(jù)患者血糖調(diào)整劑量第60頁,共73頁,2024年2月25日，星期天CSII（胰島素泵）起始劑量：原劑量的75%其中50%作基礎(chǔ)量50%平均分3份，三餐前注入如原劑量58u，58×75%=44u22u（24u)：24小時(shí)內(nèi)平均進(jìn)入7u（×3）：三餐前分次注入劑量調(diào)整：基礎(chǔ)與餐時(shí)第61頁,共73頁,2024年2月25日，星期天安全,有效胰島素泵在1型糖尿病患者的應(yīng)用更理想的HbA1C減少低血糖,降低血糖波動(dòng)有效解決黎明現(xiàn)象改善生活質(zhì)量延緩并發(fā)癥，減少長期醫(yī)療費(fèi)用第62頁,共73頁,2024年2月25日，星期天改善B細(xì)胞功能提高胰島素敏感性改善血糖控制降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)改善生活質(zhì)量胰島素泵在2型糖尿病患者的應(yīng)用初發(fā)2型糖尿病患者需要外源性胰島素治療的2型糖尿病患者第63頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素泵在初發(fā)的2型糖尿病患者中的應(yīng)用新診斷的2型糖尿病患者經(jīng)過最初的強(qiáng)化治療后，清除了高葡萄糖的毒性作用，提高胰島細(xì)胞功能，部分恢復(fù)急性胰島素反應(yīng)，從而可以在較長時(shí)間里恢復(fù)正常血糖。第64頁,共73頁,2024年2月25日，星期天CSII在妊娠糖尿病或糖尿病孕婦的應(yīng)用更易精確控制血糖減少低血糖及酮癥酸中毒的發(fā)生率減少由糖尿病妊娠導(dǎo)致的新生兒先天畸形、代謝紊亂及死亡率第65頁,共73頁,2024年2月25日，星期天時(shí)間原因變化前三個(gè)月惡心、嘔吐，夜間低血糖Ins用量↓妊娠后期胎盤分泌的對(duì)抗Ins激素↑Ins用量↑（加倍）胰島素劑量的調(diào)整第66頁,共73頁,2024年2月25日，星期天胰島素泵在手術(shù)患者中應(yīng)用糖尿病的患病率我國糖尿病患病率約4%，患病人數(shù)超過4000萬糖尿病患者需要手術(shù)的機(jī)會(huì)大于非糖尿病患者

25%～50%的糖尿病患者一生中會(huì)經(jīng)歷各種手術(shù)接受外科手術(shù)的中老年患者中，約10%～15%為糖尿病患者糖尿病患者接受手術(shù)，血糖控制不良會(huì)導(dǎo)致