靜脈用丙種球蛋白的臨床應用

關(guān)于靜脈用丙種球蛋白的臨床應用免疫球蛋白（Ig）是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在防御感染和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用。人體許多疾病均與其免疫水平下降或異常有關(guān)。1945年，cohn等首先從人血漿中提純Ig治療麻疹、甲型肝炎、免疫缺陷癥等取得了一定的療效。從20世紀60年代開始，由于肌肉注射丙種球蛋白在使用上的限制，促進了各國學者對靜脈用丙種球蛋白的研制。早期的產(chǎn)品，在分離、提取過程中，因為一些變性因素，使IGg分子發(fā)生聚合而暴露，從而非特異性的激活補體系統(tǒng)而引起臨床上的不良反應，稱為類過敏反應。表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、胸痛、呼吸困難、血壓下降。同時由于處理過程中不同程度的破壞了IGg分子的完整性，使其生物學功能不能充分發(fā)揮，半衰期顯著縮短，因此療效收到影響。隨著產(chǎn)品質(zhì)量的提高、臨床應用更加廣泛。適應癥逐步擴大。早期主要用于原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷病的替代治療和各種感染性疾病的防治。以后逐漸擴大到川崎病和特發(fā)性血小板減少性紫癜，近年來又擴大到自身免疫性疾病的治療，并取得了良好的療效。第2頁,共34頁，2024年2月25日，星期天適應癥：

1、原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷?。ǔ膺x擇性IgA缺乏癥）

2、各種嚴重感染的預防和治療。

3、自身免疫性疾病，如特發(fā)性血小板減少性紫癜、川崎病、類風濕性關(guān)節(jié)炎等。

4、腎臟疾病，如IgA腎病、腎病綜合癥、狼瘡性腎炎等。

5、其他如感染性多發(fā)性神經(jīng)根炎。第3頁,共34頁，2024年2月25日，星期天禁忌癥1、過敏體質(zhì)或?qū)∽⒓办o注免疫球蛋白有嚴重全身反應的病人。

2、選擇性IgA缺乏癥病人禁用、因本品含少量IgA，此類病人有產(chǎn)生IgA抗體的傾向，在應用含IgA的制品后，可能產(chǎn)生嚴重的反應（移植物抗宿主反應）第4頁,共34頁，2024年2月25日，星期天臨床應用

（一）原發(fā)性免疫缺陷?。?979年首次報道用IVIG（靜脈用丙種球蛋白）作為替代療法治療原發(fā)性免疫缺陷病。使用IVIG效果良好的原發(fā)性免疫缺陷病有：第5頁,共34頁，2024年2月25日，星期天1、抗體缺乏：包括X連鎖的無丙種球蛋白癥、普通可變性免疫缺陷病、正常免疫球蛋白的抗體缺陷、高IgM免疫缺陷、一過性新生兒低丙種球蛋白血癥。2、聯(lián)合免疫缺陷：包括嚴重聯(lián)合缺陷病。Wiskott--Aldrich病、短肢侏儒癥、運動失調(diào)性毛細血管擴張癥、X連鎖的淋巴組織增生疾病。第6頁,共34頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)性免疫缺陷病如X連鎖免疫球蛋白缺乏癥癥等、根據(jù)患者血清Ig缺乏情況決定用量、以能控制感染為原則、一般按每日0.2---0.4g/kg給藥、連續(xù)2-3天，因IgG的半衰期為23天、故每3至4周重復1次更合理、效果更顯著。第7頁,共34頁，2024年2月25日，星期天低Ig血癥病人易并發(fā)重癥、反復的化膿性細菌感染。單用抗生素難以控制。除敏感抗生素外，早期使用IVIG0.3g/kg、每隔3-5天1次、根據(jù)病情需要、分別給1-3次、可獲得良好療效。早產(chǎn)兒由于免疫器官發(fā)育不完善、過早娩出未能從母體獲取足夠的IgG、故出生后易發(fā)生低Ig血癥而致嚴重感染，可用IVIG預防感染、國外資料推薦量為0.2---0.5g/kg、每周1次、共4周。在降低早產(chǎn)兒感染的發(fā)病率和病死率方面取得明顯效果。成熟新生兒固然可以通過胎盤由母體獲得足夠的IgG，但也可因母體中缺乏某些特異性抗體（如沙門氏菌抗體），雖IgG含量正常、但仍不能控制這類感染。因此、在感染時應用IVIG也是必要的。有人主張在妊娠晚期（大于32周）、對孕婦應用IVIG更能有效的預防新生兒敗血癥的發(fā)生。第8頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（二）、繼發(fā)性免疫缺陷?。菏侵赣捎谀承┘膊《鸬拿庖咔虻鞍兹狈?。IVIG有效的繼發(fā)性免疫缺陷病有：惡性腫瘤并抗體缺陷、兒童艾滋病、腎病綜合癥、失蛋白性腸病并低丙種球蛋白血癥、骨髓移植和燒傷、還有正在研究中的腎臟、心臟、肝臟的器官移植、早產(chǎn)兒。第9頁,共34頁，2024年2月25日，星期天IVIG顯示對防止有功能性抗體缺陷的惡性腫瘤患者繼發(fā)感染有效：如慢性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性白血病、霍奇金氏病。有大量丙種球蛋白丟失的病人、如腎病綜合癥和失蛋白性腸病并低丙種球蛋白血癥、在丙種球蛋白很低時可使用IVIG。骨髓移植病人易發(fā)生細菌和病毒的混合感染、并且是造成死亡的重要原因、這是IVIG由于使用免疫抑制劑和新的免疫系統(tǒng)功能紊亂、病人在骨髓移植后使用預防性IVIG、可以顯著降低嚴重感染的病例數(shù)。燒傷病人并發(fā)細菌感染、如假單胞菌屬（如綠膿桿菌）和大腸桿菌敗血癥是死亡的重要原因。只用抗生素并不一定能抑制這些細菌感染、加用IVIG可提高療效。第10頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（三）感染性疾病的防治：1、重癥感染新生兒：尤其是早產(chǎn)兒感染，新生兒自身免疫功能不成熟。對抗原的抗體應答反應遲緩，主要通過胎盤接受母體的IgG抗體、早產(chǎn)兒從胎盤獲得IgG更少、易產(chǎn)生生理性低丙種球蛋白癥。新生兒敗血癥等重癥感染發(fā)病率和病死率仍然很高。特別是早產(chǎn)兒和極低體重兒、小于胎齡兒等高危新生兒感染時預后極差。有資料表明、在上述患兒中使用IVIG可以使感染發(fā)病率和病死率明顯下降。第11頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2、病毒感染IVIG制劑中含有廣泛而有效的抗病毒抗體，可用來防治病毒性感染

第12頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（1）、巨細胞病毒感染（CMV）：巨細胞病毒感染（CMV）是胎兒、新生兒病毒感染的重要病原體、可分為先天性和后天性。也可以發(fā)生在骨髓、心臟、肝臟、腎臟移植后、輕者影響小兒生長、發(fā)育，重者可造成小兒智力障礙、先天畸形或死亡。巨細胞病毒感染（CMV）也是嬰兒肝炎綜合癥的重要病原體。巨細胞病毒可造成先天或后天感染、引起間質(zhì)性肺炎、常造成患兒死亡、應用IVIG可減少肺炎發(fā)生率、減輕感染程度。推薦劑量0.2g-0.5g/kg，每周一次、共5次。同時可加用阿昔洛韋以增強抗病毒作用。對骨髓移植患者使用IVIG不能防止CMV感染，但可以降低間質(zhì)性肺炎和CMV感染引起死亡的危險性。1989年、WEINBERG報告IVIG、2g/kg、12---24小時后可使合胞病毒（RSV）感染滴度顯著下降、血氧含量明顯改善。重慶醫(yī)科大學兒童醫(yī)院報告72例RSV所致的重癥毛細支氣管患兒伴有IgG下降，淋巴細胞增殖功能低下、外周血T細胞數(shù)量減少。29例采用IVIG，治療組與43例對照組比較，治療組血清IgG、B細胞增殖功能、T4細胞、T8細胞、T4/T8比值均有明顯提高。喘憋、肺部體征消失，胸片炎癥吸收時間及平均住院日也明顯縮短。IVIG對RSV所致的毛細支氣管炎療效確切，安全可靠。第13頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（2）、人類免疫缺陷病毒感染（HIV）：對HIV所致的艾滋病、應用IVIG可預防繼發(fā)感染、可通過增加輔助T、使抑制T細胞正?；?、恢復正常CD4/CD8比值、從而提高免疫力、改善病情。推薦劑量每次0.4g/kg、每周1—2次。（3）其他病毒感染：對呼吸道合胞病毒性肺炎、腺病毒性肺炎、以及麻疹、水痘等病毒感染、早期應用IVIG可獲得一定療效。第14頁,共34頁，2024年2月25日，星期天3、細菌感染1990年Katayama、Mishima、Nishimara分別報道對嚴重的、難以控制的細菌感染用IVIG配合抗生素可提高療效。第15頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

（四）、血液?。?/p>

1、血小板減少性紫癜（ITP)的治療：血小板減少性紫癜又稱自身免疫性血小板減少癥、是兒童時期常見的出血性疾病、分為急性和慢性型、急性型占60%、發(fā)病期1-3周有病毒感染史、80%為自限性疾病;慢性型病程超過半年、最長可達30年。常常反復發(fā)作。IVIG可能通過封閉劑抑制Fc受體、減少自身抗體的生成和形成保護血小板抗體等治療ITP。1981年Imbachwei18例對皮質(zhì)激素依賴、常規(guī)藥物治療無效的小兒ITP用IVIG治療、效果良好，1988年藤澤宏辛報告17例ITP、甲基強的松龍有效率為71.4%、IVIG為91.7%，血小板正常持續(xù)時間以IVIG組長。1991年、Yasunaga報告35例ITP用IVIG明顯提高血小板計數(shù)、然而提高的血小板計數(shù)往往有迅速回到治療前的水平、如果用IVIG后再加上免疫抑制劑（硫唑嘌呤）或潑尼松，可使療效持久。10余年來用IVIG治療急性ITP已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗。根據(jù)國內(nèi)外的經(jīng)驗、單用IVIG后血小板升高、但部分病例短時間內(nèi)會下降、聯(lián)合應用IVIG與甲基強的松龍比單用IVIG好。方法為：0.4g/kg、每天一次、連續(xù)5天；或者1g/kg、每天一次、連續(xù)兩天。治療后可見血小板數(shù)量增加、止血效果明顯。一般認為，ITP應用IVIG指證為：（A）、嚴重出血或有導致嚴重出血的危險因素時。(B)、持續(xù)自發(fā)出血不止。（C）皮質(zhì)激素治療未能止血者。(D)、慢性型急性發(fā)作、伴嚴重出血者。多主張IVIG聯(lián)合皮質(zhì)激素。（E）循環(huán)中血小板自身抗體明顯增加者。

第16頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2、自身免疫性溶血性貧血（AIHA)：IVIG1g/kg/day、連續(xù)7天。

3、自身免疫性嗜中性白細胞減少癥：IVIG300mg/kg/day、連續(xù)5天、第17頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（五）腎臟疾病：

1、腎病綜合癥：作者認為IVIG治療機理可能是溶解了腎小球中的免疫復合物，從而達到治療目的。第18頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

2、IgA腎病（IgAN)calla提出IgAN不僅限于IgA病變、而且是全身免疫球蛋白產(chǎn)生異常、IgG亞類缺少；1994年Rostoker應用IVIG治療重癥IgAN9例、用法為每個月IVIG2g/kg、共3個月、繼而以每次600mg/kg、每15天一次、總療程9個月。結(jié)果于14個月隨訪時、IgAN患者血尿、蛋白尿、尿中白細胞明顯減輕，腎小球濾過率下降的趨勢延緩或停止，IVIG只能阻止IgAN的進展、停用后復發(fā)率高、由于皮質(zhì)激素和免疫抑制對嚴重的IgAN通常無效、IVIG為這部份病例提供了有效的方法。第19頁,共34頁，2024年2月25日，星期天3、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)腎炎：

4、狼瘡性腎炎：第20頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（六）、自身免疫疾病：

1、川崎病（kawasakidisease):又叫皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（MCLS)：是原因不明的發(fā)熱性疾病。基本病理改變是全身性血管炎。多數(shù)學者認為本病系感染后引起的變態(tài)反應性疾病。管狀動脈瘤與心肌梗死是KD的主要致死原因。IVIG是有效的治療方法。治療機理是調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生及活性。應用IVIG可有效降低二者的發(fā)病率。發(fā)病10天內(nèi)以IVIG與阿司匹林聯(lián)合治療效果佳、同時還能使體溫迅速降低。皮膚、黏膜損害減輕。方法為：IVIG每日1g/kg、用兩天；或每日0.4g/kg、用3-5天、同時口服阿司匹林0.08-0.1g/kg。第21頁,共34頁，2024年2月25日，星期天2、類風濕性關(guān)節(jié)炎1990年Silverinan對應用常規(guī)抗類風濕藥治療無效的全身型類風濕性關(guān)節(jié)炎應用IVIG、7例全身癥狀明顯好轉(zhuǎn)、5例關(guān)節(jié)炎癥狀明顯改善。治療初期有6例需口服潑尼松、治療結(jié)束3例停用潑尼松、另3例仍用、但劑量減半、實驗室指標也好轉(zhuǎn)、說明IVIG對部分難治性類風濕關(guān)節(jié)炎是一種有效的方法。并有助于撤漸皮質(zhì)激素。

3、皮肌炎1991年、Lang報告5例皮肌炎用IVIG治療、用IVIG之前、5例患者均用潑尼松、2例曾接受免疫抑制劑、在用IVIG期間停用上述藥物。IVIG劑量為每日1g/kg、連用兩天、每4周用兩天、共用9個月。治療前患者有不同部位廣泛鱗屑、紅斑疹、脈管損害。使用IVIG后的2-4月內(nèi)皮肌損害明顯減輕、同時肌肉力量也顯著增強。第22頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

4、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）有報道稱用大劑量IVIG治療6例SLE患者、治療后血小板升高、尿中蛋白減少、血中免疫復合物下降、其他病情無變化。對IVIG治療SLE的效果尚需要積累經(jīng)驗。5、重癥肌無力（MG）大劑量IVIG可引起肌力改善和乙酰膽堿受體抗體的降低。Asara報道用大劑量IVIG治療11例MG取得良好效果，病人情況改善。第23頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（七）其他疾病

1、急性感染性多發(fā)性神經(jīng)根炎（格林-巴雷綜合征GBS）血漿置換術(shù)比單純支持護理療法更能改善病情。1992年，Meche報告一項多中心研究147例GBS患者的結(jié)果，對比了IVIG和血漿置換術(shù)的療效，作者認為IVIG治療效果至少與血漿置換術(shù)效果一樣，也可能更好。由于IVIG顯效迅速、所以單劑量可能與多劑量等效，甚至比多次給藥更有效。第24頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

2、癲癇（EP）癲癇發(fā)作目前認為與免疫學機制有關(guān)系。IVIG治療癲癇機制（1）、直接抗痙攣作用：免疫球蛋白中的Fc段對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有直接抗痙攣作用。（2）、通過免疫機制的抗痙攣作用：通過抑制性T細胞抑制抗體產(chǎn)生。并阻斷免疫復合物的靶器官反應，產(chǎn)生抗痙攣作用。（3）、免疫球蛋白與神經(jīng)組織結(jié)合后，可能起穩(wěn)定膜電位的作用。

3、多發(fā)性硬化癥（MS）MS是一種病因不明的脫髓鞘病，主要發(fā)生在外周神經(jīng)髓鞘、嚴重的病例錐體束也受損。Schuller報告、用IVIG治療MS31例、平均治療4年、病情好轉(zhuǎn)11例、無變化9例、惡化11例、與常規(guī)治療164例相比、IVIG好轉(zhuǎn)率顯著高于對照組。第25頁,共34頁，2024年2月25日，星期天4、大皰性新生兒膿皰癥Godard用IVIG治療本病11例、8例有迅速但短暫的療效、1例有較長時間緩解。

5、慢性復發(fā)性免疫障礙多發(fā)性神經(jīng)炎1990年Taku報告1例男孩在第四次和第五次發(fā)作時用IVIG、與前三次用大劑量大劑量腎上腺皮質(zhì)激素比較，病情好轉(zhuǎn)明顯加快。

6、支氣管哮喘的治療支氣管哮喘常伴有血清IgE升高、IgG亞類缺乏。IVIG能矯正IgG亞群缺陷、降低IgE水平。使癥狀減輕、肺功能改善，還能減少皮質(zhì)激素用量。推薦劑量1-2g/kg、每月1-2次、持續(xù)6個月。第26頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

應用方法（一）靜注速度首次使用此藥者、頭30分鐘內(nèi)給予每小時0.6—1.2ml/kg、若無不適、速度增大到每小時2.4ml/kg、若出現(xiàn)副作用、應降低速度或停止注射、直至癥狀消失。隨后重新給予病人能耐受的靜注速度。按以上速度、病人基本都能耐受、不太可能出現(xiàn)嚴重的副作用。但對于免疫球蛋白低下或缺乏的患者、首次應用此藥可能產(chǎn)生一些全身癥狀，這些癥狀可能由于注入的抗體與患者體內(nèi)已經(jīng)存在的抗原之間發(fā)生反應所致。第27頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（二）安全性與不良反應

1、不良反應臨床報道副作用發(fā)生率為1%-10%、通常均輕微、國外報道副反應有：局部紅腫、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、出汗、胸悶、心動過速等、這些反應多因輸液過快所致、暫?；驕p慢速度即可消失。偶見過敏性休克。常見于注射10分鐘內(nèi)發(fā)生。第28頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（1）、全身反應：免疫缺陷病人輸注后可能出現(xiàn)背痛、頭痛、寒戰(zhàn)、少數(shù)情況下也可有發(fā)熱、血壓升高、焦慮、呼吸困難、惡心、腹痛、眩暈、肌痛等癥狀；上述癥狀通常與輸注速度過快有關(guān)。因此若出現(xiàn)上述征狀、應減慢速度或停止注射直到癥狀消失。隨后重新予病人能耐受的速度靜注。（2）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)Molinah和Rao分別報告應用IVIG后發(fā)生急性無菌性腦膜炎、表現(xiàn)為低熱、頭痛、頸強直、惡心、嘔吐、意識障礙。腦脊液檢查白細胞計數(shù)和蛋白增多。多發(fā)生于使用IVIG的最初36小時之內(nèi)發(fā)生；停藥后癥狀消失、腦脊液恢復正常。第29頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（3）、泌尿系統(tǒng)1991年、schifferli報告IVIG會導致一過性腎功能減退，IVIG影響腎臟功能的機制商尚不明了，臨床病史和腎活檢提示與繼發(fā)的急性腎小管壞死有關(guān)，（4）、過敏反應表現(xiàn)為皮疹、血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹等，IVIG最常見的反應是Ⅰ型變態(tài)反應，與IgA抗