NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成

藥物代謝動(dòng)力學(xué)

Pharmacokinetics

藥物代謝動(dòng)力學(xué)

Pharmacokinetics1藥物代謝動(dòng)力學(xué)

選藥?給多少？多久給一次？藥物代謝動(dòng)力學(xué)選藥?2A、D、M、E及過(guò)程

用數(shù)學(xué)的方法研究體內(nèi)藥物濃度變化的規(guī)律，（藥動(dòng)學(xué)參數(shù)parameter）

藥動(dòng)學(xué)吸收(absorption)分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)A、D、M、E及過(guò)程用數(shù)學(xué)的方法研究體內(nèi)藥物濃度變化的3NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成4NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成5第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程第一節(jié)6

轉(zhuǎn)運(yùn)（transportation）

藥物

位置變化。

（A、D、E）

轉(zhuǎn)化（transformation）

藥物

化學(xué)結(jié)構(gòu)變化。

（M）體內(nèi)

體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)（transportation）體內(nèi)體內(nèi)7一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物在體

內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的

基本屏障

是細(xì)胞膜一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物在體

內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的

基本屏障8（一）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（一）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)9

（一）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)3.其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式:易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)，胞飲(pinocytosis)，離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)(ion-pairtransport)等（一）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetra101.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)多數(shù)藥物在體內(nèi)以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運(yùn)；下山轉(zhuǎn)運(yùn)，高濃度低濃度特點(diǎn)：不耗能，不需載體無(wú)飽和與競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)多數(shù)藥物在體內(nèi)以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運(yùn)；11膜兩側(cè)的藥物濃度梯度藥物的理化性質(zhì)：溶解性和解離性；分子量的大小

分子小、脂溶性大、非解離型的藥物易通過(guò)生物膜被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響因素：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響因素：12解離性和離子障(iontrapping)解離性是指水溶性藥物在溶液中溶解后可生成離子型或非離子型。非離子型藥物可以自由跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，容易吸收離子型藥物帶有正電荷或負(fù)電荷不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，被限制在膜的一側(cè)，形成離子障(iontrapping)現(xiàn)象。解離性和離子障(iontrapping)解離性是指水溶性藥13酸性藥

(Acidicdrug): HA

H++A

堿性藥

(Alkalinedrug): BH+

H++B(分子型)

非解離型：極性小，疏水，脂溶性大，溶于脂而容易跨膜擴(kuò)散

解離型：極性大，親水，脂溶性小，難以擴(kuò)散

非解離型越多，通過(guò)膜的藥物越多

非解離型越多分子越少，通過(guò)膜的藥物越少，酸性藥(Acidicdrug):非解離型：極性小，疏14非解離型藥物的多少，取決于藥物的解離度（pKa）和體液的pH。非解離型藥物的多少，取決于藥物的解離度（pKa）和體液的pH15

pH–pKa=log[A-]/[HA]

弱酸(

weakacid)Handerson-Hasselbalch公式10pH-pKa=[A-]/[HA]HA

H++A-Ka=[H+][A-]/[HA]（解離常數(shù)）pKa：Ka

的負(fù)對(duì)數(shù)；pH：[H+]濃度負(fù)對(duì)數(shù)當(dāng)[HA]=[A-]時(shí),pKa=pHpH–pKa=log[A-]/[16

BH+

H++BKa=[H+][B]/[BH+]弱堿(weakbase)-pKa-pH=log[BH]/[B]10pKa-pH=[BH+]/[B]當(dāng)[B]=[BH+]時(shí),pKa=pHBH+H++B弱堿(weakbase17

Ka:酸性電離常數(shù)藥物的pKa值是該藥物50%解離時(shí)所在溶液的pH值藥物的理化性質(zhì)決定其固定的pKa值。Ka:酸性電離常數(shù)藥物的pKa值是該藥物5018因此,改變?nèi)芤旱膒H可以明顯影響弱酸性或弱堿性藥物的解離度,從而影響其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn).因此,改變?nèi)芤旱膒H可以明顯影響弱酸性或弱堿性藥物的解離度19圖:溶液pH對(duì)弱電解質(zhì)電離度的影響

實(shí)線代表弱酸性藥物，虛線代表弱堿性藥物。當(dāng)pH和藥物的pKa接近時(shí)，pH的輕微改變可明顯影響藥物的解離度，從而影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。非離子型藥物百分?jǐn)?shù)圖:溶液pH對(duì)弱電解質(zhì)電離度的影響非離子型藥物百分?jǐn)?shù)20胃液（pH=2.4)血液（pH=7.4)尿液（pH=8.4)10pH-pKa10-2103104[離子型][A-]0.01100010000[非離子型][HA]111總量1.01100110001臨床意義弱酸性藥物在酸性條件下解離少，吸收多；在堿性條件下解離多，重吸收少，排出多一個(gè)弱酸性藥物（pKa=4.4)胃液血液尿液10pH-pKa10-2103104[離子型][21胃液（pH=2.4)血液（pH=7.4)尿液（pH=8.4)10pKa-pH106101[離子型][BH+]1000000101[非離子型][B]111總量1000001112臨床意義弱堿性藥物在酸性條件下解離多，吸收少；在堿性條件下解離少，重吸收多，排出少一個(gè)弱堿性藥物（pKa=8.4)胃液血液尿液10pKa-pH106101[離子型][BH+]22藥物解離度臨床意義：提高藥物的吸收，或促進(jìn)中毒物質(zhì)的排泄；措施：如應(yīng)用碳酸氫鈉可堿化，而用氯化銨可酸化體液和尿液藥物解離度臨床意義：提高藥物的吸收，或促進(jìn)中毒物質(zhì)的排泄；23NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成24NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成25NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成26NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成27口訣酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄口訣酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄28某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速藥物從體內(nèi)排出？應(yīng)用碳酸氫鈉堿化尿液？某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速藥物從體內(nèi)排292.

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（Activetransport)部位:腎小管,膽道,血腦屏障和胃腸道特點(diǎn)：需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)選擇性逆濃度梯度，耗能飽和性競(jìng)爭(zhēng)性抑制2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（Activetransport)部位:腎30易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion)需特異性載體順濃度梯度，不耗能如：Glucose進(jìn)入紅細(xì)胞;甲氨喋呤進(jìn)入白細(xì)胞易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion)需特31被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物依賴膜兩側(cè)濃度差梯度轉(zhuǎn)運(yùn)（高→低）不依賴膜兩側(cè)濃度差逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)（低→高）特點(diǎn)：不需要載體；不消耗能量（ATP）無(wú)飽和現(xiàn)象；不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象；當(dāng)可跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物分子在膜兩側(cè)的濃度相等時(shí)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。需載體，特異性，選擇性消耗能量（ATP）飽和現(xiàn)象同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)不同藥物時(shí)存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象；當(dāng)膜一側(cè)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)完畢時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即停止。應(yīng)用：大多數(shù)脂溶性藥物少數(shù)藥物和生命活動(dòng)的關(guān)鍵離子（如Na+、Ca２+、K+）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物依賴膜兩側(cè)濃度差梯度轉(zhuǎn)運(yùn)（高→低）不依賴32二.藥物的體內(nèi)過(guò)程

二.藥物的體內(nèi)過(guò)程33drug

cellularmembranebarriercirculation（一）吸收(Absorption)：從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)drugcellularmembranebarrier34消化道給藥有：口服、舌下及直腸給藥消化道外給藥：有靜脈、皮下、肌肉注射，吸入、皮膚給藥等常見(jiàn)的給藥途徑:消化道給藥有：口服、舌下及直腸給藥常見(jiàn)的給藥途徑:35吸收部位:主要在小腸停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小腸粘膜血管--門(mén)靜脈--血液1.

口服給藥(peros,po)吸收部位:主要在小腸1.口服給藥(peros,po)36NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成37Fick擴(kuò)散律（Fick’sLawofDiffusion）

流量(單位時(shí)間分子數(shù))=面積

通透系數(shù)厚度胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴(kuò)散律（Fick’sLawofDiffusi38

(1)藥品的理化性質(zhì)水和脂肪都不溶的藥難吸收硫酸鋇不吸收，氯化鋇易吸收(2)藥物劑型影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要39GItractfactorsaffectingabsorption

(3)吸收環(huán)境胃腸道pH、胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢、胃內(nèi)容物的多少等GItractfactorsaffectingabs40口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈到肝，再進(jìn)人體循環(huán)。有些藥物在通過(guò)腸粘膜及肝時(shí)極易代謝，進(jìn)人體循環(huán)量減少如硝酸甘油、嗎啡

首過(guò)消除大(4)首過(guò)消除(firstpasselimination)即首過(guò)效應(yīng)（first-passeffect）

或首過(guò)代謝（first-passmetabolism）口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈到肝，再進(jìn)人體循環(huán)。41NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成42(2.靜脈注射

(intravenousinjection,iv)

直接將藥物注入血管;無(wú)吸收過(guò)程3.肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)

被動(dòng)擴(kuò)散＋過(guò)濾，吸收快而全毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過(guò)(2.靜脈注射43NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成44

4.吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）

血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2

)5.經(jīng)皮給藥(Transdermal)脂溶性藥物可通過(guò)皮膚進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油貼皮劑。4.吸入給藥(Inhalation)45(二）分布(Distribution)藥物

器官血液循環(huán)(二）分布(Distribution)46藥物的理化特性：局部器官的血流量與血漿蛋白結(jié)合的程度藥物與組織的親和力體液pH與藥物解離度特殊屏障：①血腦屏障；②胎盤(pán)屏障影響藥物在體內(nèi)分布的因素藥物的理化特性：影響藥物在體內(nèi)分布的因素47血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)

Ｄ＋Ｐ

ＤＰ血漿蛋白藥物：游離型＜＝＝＝＞結(jié)合型（活性）（貯存）藥效有無(wú)１０％９０％８０％２０％暫失活性暫時(shí)貯存難以跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有竟?fàn)幹脫Q作用可飽和性血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)48血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)

特點(diǎn)：可逆性（Reversibleequilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)可飽和性（Saturable）DP不能通過(guò)細(xì)胞膜非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性(Nonspecific&competitive）血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)49臨床意義:血漿蛋白含量低下和/或藥物結(jié)合能力下降藥物間和血漿蛋白的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合:游離血藥濃度增加,藥物作用和毒性增強(qiáng)。臨床意義:血漿蛋白含量低下和/或藥物結(jié)合能力下降50

藥物在體內(nèi)的分布的不均勻性還表現(xiàn)在某些器官組織特殊解剖結(jié)構(gòu)限制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)而形成特殊的屏障。如

血腦屏障(blood-brainbarrier)；血眼屏障(blood-ocularbarrier)；胎盤(pán)屏障(placentalbarrier)。藥物分布的屏障藥物分布的屏障51NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成52血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)大分子、脂溶度低、DP不能通過(guò)有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過(guò)可變：炎癥時(shí)，通透性↑，大劑量青霉素對(duì)細(xì)菌性腦膜炎有效對(duì)新生兒的影響血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)53NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成54胎盤(pán)屏障（Placentalbarrier）

與一般毛細(xì)血管無(wú)顯著差別;所有藥物均能進(jìn)入胎兒胎兒藥物需較長(zhǎng)時(shí)間才能與母體平衡.孕期避免使用對(duì)胎兒有影響的藥物

胎盤(pán)屏障（Placentalbarrier）551.體液PH值和藥物理化性質(zhì)：PH7.0PH7.4細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度高弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度高HAcHAcH++Ac-H++Ac影響藥物分布的其他因素1.體液PH值和藥物理化性質(zhì)：PH7.0PH7.4細(xì)562.藥物與組織的親和力：如碘在甲狀腺中濃度比血漿高1萬(wàn)倍。3.局部器官的血流量：重分布：藥物首先分布到血流豐富的組織器官,然后再向分布容積大的組織轉(zhuǎn)移,稱為重分布。肝、腎、腦、心血流量順次減小。2.藥物與組織的親和力：如碘在甲狀腺中濃度比血漿高1萬(wàn)倍。57(三）生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation；代謝,Metabolism）：定義：指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化。部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎(三）生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation；代謝,58I相反應(yīng)（PhaseI）：

氧化、還原、水解，產(chǎn)生-OH、-CH3、-NH2、-SH，極性、水溶性增加II相反應(yīng)（PhaseII）：結(jié)合反應(yīng)

與葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物，有利排泄

步驟：I相反應(yīng)（PhaseI）：步驟：59NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成60

前體藥（prodrug)→活性藥物避免首過(guò)消除，促進(jìn)藥物吸收。生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性的改變

1.滅活(inactivation)：藥理活性減弱或無(wú)

2.活化(activation)：出現(xiàn)藥理活性；

3.產(chǎn)生毒性代謝物(toxicitymetabolite)。生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性的改變61主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochromeP450enzymaticsystem,CYP）藥物轉(zhuǎn)化的酶肝藥酶主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)藥物轉(zhuǎn)化的酶肝藥酶62Fig.3-5CytochromeP450cycleindrugoxidations.

Inthefigure,O2:oxygenRH2:parentdrug;RHOH:product.Fig.3-5CytochromeP450cycle63

細(xì)胞色素P-450的命名原則為：

以英文字根CYP開(kāi)頭，后面的阿拉伯字母表示基因家族，其后的大寫(xiě)英文字母表示亞家族，最后的阿拉伯字母表示某個(gè)CYP的基因號(hào)碼

CYP2D6

基因家族亞家族基因號(hào)碼細(xì)胞色素P-450的命名原則為：64NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成65專(zhuān)一性低：對(duì)許多藥物發(fā)揮酶促作用變異性較大，常因遺傳、年齡、營(yíng)養(yǎng)和疾病等機(jī)體狀態(tài)的影響而存在明顯的個(gè)體差異；肝藥酶易受藥物的誘導(dǎo)或抑制有時(shí)出現(xiàn)酶代謝飽和現(xiàn)象肝藥酶的特點(diǎn)專(zhuān)一性低：對(duì)許多藥物發(fā)揮酶促作用肝藥酶的特點(diǎn)66肝藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等光面肌漿網(wǎng)增生導(dǎo)致自身耐受性或交叉耐受性肝藥酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等臨床意義：藥物的相互作用肝藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污67藥酶誘導(dǎo)：增加藥酶合成或增強(qiáng)其活性。肝藥酶活性↗（非專(zhuān)一酶）反應(yīng)Ｖ↗代謝↗藥量↘藥效↘影響不大可不處理或加量或換藥――巴比妥類(lèi)、甲丙氨酯、水合氯醛、利福平、苯妥英等藥酶誘導(dǎo)：增加藥酶合成或增強(qiáng)其活性。68藥酶抑制：抑制藥酶合成或降低其活性。肝藥酶活性↘反應(yīng)Ｖ↘代謝↘藥量↗藥效↗毒性↗影響不大可不處理或減量或換藥――氯霉素、異煙肼、奎尼丁、保泰松、西米替丁等藥酶抑制：抑制藥酶合成或降低其活性。69

苯巴比妥加速雙香豆素代謝苯巴比妥苯巴比妥加速雙香豆素代謝苯巴比妥70途徑

腎臟（主要的排泄器官）消化道:膽汁和糞便排泄肺:揮發(fā)性氣體皮膚:唾液乳汁:pH<血漿,堿性藥物濃度略高（四）排泄(Excretion)：是藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。途徑（四）排泄(Excretion)：是藥物的原形或其71NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成72NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成73腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，74NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成75藥物從腎小管中重吸收量與尿液pH有關(guān)

弱酸性藥

在酸性尿中非解離型多，易重吸收，排泄慢；

在堿性尿中，解離型多，重吸收少，排泄快，

例如巴比妥類(lèi)中毒時(shí)，用碳酸氫鈉以堿化尿液，促進(jìn)排泄。

同類(lèi)藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性抑制排泄現(xiàn)象

例如丙磺舒抑制青霉素自腎小管分泌。

藥物從腎小管中重吸收量與尿液pH有關(guān)

弱酸性藥

76清除率(ml/min)5040302010002468020400120153001234567苯巴比妥[弱酸性藥](狗)苯丙胺[弱堿性藥](人)精神反應(yīng)血漿藥物濃度尿排泄量酸性尿（pH~5）堿性尿（pH~7）堿性尿pH7.8-8.0酸性尿pH<7排尿（ml/min）mmol/hmM計(jì)分值尿pH值對(duì)藥物排泄的影響清504030201000246802040012077NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成78

肝臟膽管腸腔體外意義：利于膽道系統(tǒng)感染的治療膽汁排泄過(guò)程：膽汁排泄過(guò)程：79由肝細(xì)胞分泌到膽汁中的某些藥物與葡萄糖醛酸結(jié)合后的代謝產(chǎn)物，排泄入小腸后被酶水解又成為原型藥物并被腸粘膜上皮細(xì)胞重吸收由肝門(mén)靜脈進(jìn)入全身循環(huán)，這種現(xiàn)象為肝腸循環(huán)。

意義:1)延長(zhǎng)藥物療效;

2)人為干預(yù)中止肝腸循環(huán)可促使藥物排泄，可用于地高辛等強(qiáng)心藥中毒的搶救。肝腸循環(huán)(hepato-enteralcirculation)

由肝細(xì)胞分泌到膽汁中的某些藥物與葡萄糖醛酸結(jié)合后的代謝產(chǎn)物，80

1.大多數(shù)藥物和代謝物的排泄屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；

2.在排泄或分泌器官中藥物或代謝物濃度較高時(shí)既具有治療價(jià)值，同時(shí)又會(huì)造成某種程度的不良反應(yīng)；

3.各藥物的主要排泄器官功能障礙時(shí)均減慢排泄，藥物蓄積、血濃度增加而致中毒，此時(shí)應(yīng)調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。排泄的特點(diǎn)：1.大多數(shù)藥物和代謝物的排泄屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；81藥物的體內(nèi)過(guò)程(小結(jié))1.吸收概念影響因素給藥途徑其它

2.分布概念影響分布的因素體液的pH值機(jī)體的各種屏障藥物與血漿蛋白的結(jié)合3.藥物的轉(zhuǎn)化或代謝概念藥物的轉(zhuǎn)化步驟藥物的轉(zhuǎn)化結(jié)果與藥物轉(zhuǎn)化有關(guān)的酶4.藥物的排泄概念排泄的特點(diǎn)藥物自腎臟排泄的特點(diǎn)藥物自膽汁排泄的特點(diǎn)藥物自其它排泄途徑排泄的特點(diǎn)藥物的體內(nèi)過(guò)程(小結(jié))1.吸收3.藥物的轉(zhuǎn)化或代謝82第二節(jié)速率過(guò)程

(rateprocess)第二節(jié)83一、血藥濃度-時(shí)間曲線

(Concentration-timeCurve,C-t)

藥物濃度-時(shí)間曲線圖以時(shí)間為橫座標(biāo)，藥物濃度為縱座標(biāo)，可繪制出一條曲線，稱藥物濃度-時(shí)間曲線圖。時(shí)量曲線的意義：時(shí)量曲線的型態(tài)/時(shí)量曲線的時(shí)間段/AUC一、血藥濃度-時(shí)間曲線

(Concentra84NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成85onsetofeffectdurationofeffectdrugconcentrationtime峰濃度Peakoncentrationintensity最小有效濃度最小中毒反應(yīng)濃度治療窗達(dá)峰時(shí)間（Tmax)AUCareaunderthecurve反映藥物體內(nèi)總量藥物濃度-時(shí)間曲線圖（Concentration-timecurve,c-t)吸收分布相代謝排泄相onsetofeffectdurationofeff86血藥濃度最小中毒濃度最小有效濃度高峰濃度高峰時(shí)間潛伏期待潛伏期持續(xù)期殘留期治療窗血藥濃度最小中毒87NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成88二.藥動(dòng)學(xué)模型—房室模型視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)(藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率)分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開(kāi)放性房室系統(tǒng)開(kāi)放性一室模型和開(kāi)放性二室模型為常見(jiàn)二.藥動(dòng)學(xué)模型—房室模型89一室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，從一個(gè)出口以同一速率消除.一室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，從一個(gè)出口以同一速率90二室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過(guò)程有較明顯快慢之分二室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，91NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成92NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成93TimelogCTimelogC94三.消除速率的類(lèi)型三.消除速率的類(lèi)型951.一級(jí)速率（一級(jí)動(dòng)力學(xué)，first-orderkinetics

)單位時(shí)間內(nèi)藥物按恒定比例消除，簡(jiǎn)稱恒比消除

公式：dc／dt=-keC1=-keC2.零級(jí)速率（零級(jí)動(dòng)力學(xué)，zero-orderkinetics）單位時(shí)間內(nèi)消除恒定的藥量，簡(jiǎn)稱恒量消除公式：dc／dt=-kCo=-k

1.一級(jí)速率（一級(jí)動(dòng)力學(xué)，first-orderkinet96一級(jí)速率:線性動(dòng)力學(xué)零級(jí)速率:非線性動(dòng)力學(xué)一級(jí)速率:線性動(dòng)力學(xué)97

消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除半衰期為定值如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線

按一級(jí)速率消除藥物的特點(diǎn):

按一級(jí)速率消除藥物的特點(diǎn):98按零級(jí)速率消除藥物的特點(diǎn):

藥物恒速定量消除T1/2=0.5

C0/k,隨劑量增加而延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)程更依賴劑量隨藥物在體內(nèi)消除，零級(jí)消除可轉(zhuǎn)化為一級(jí)消除按零級(jí)速率消除藥物的特點(diǎn):藥物恒速定量消除993.米—曼氏速率

機(jī)體對(duì)藥物消除能力有余時(shí)，藥物消除以一級(jí)速率消除；機(jī)體對(duì)藥物消除能力有限時(shí)，藥物消除以零級(jí)速率消除，速率恒定，與體內(nèi)藥量無(wú)關(guān)，不隨藥量增多而增加。描述這類(lèi)藥物的消除速率需要將兩種速率類(lèi)型結(jié)合起來(lái)，通常以Michaelis-Menten方程式描述。

V=Vmax·S/Km+S→dc/dt=-VmaxC/Km+C3.米—曼氏速率機(jī)體對(duì)藥物消除能力有余時(shí)，藥物消除100兩個(gè)限制速率的情形（tworate-limitingsituations）dc/dt=-VmaxC/Km+C兩個(gè)限制速率的情形（tworate-limitingsi101四.藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（

Parameters）及意義四.藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（Parameters）及意義102藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)半衰期(t1/2)血漿清除率(CL)表觀分布容積(Vd)生物利用度(F)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)半衰期(t1/2)103根據(jù)一級(jí)速率公式，積分得：其中：Ct為時(shí)間為t的瞬時(shí)血藥濃度，C0為初始血藥濃度，e為自然對(duì)數(shù)的底，Ke為消除速率常數(shù)，t為給藥后某個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

設(shè):lgct為Ｙ，lgc0為a，-ke/2.303為b，t為X，符合：Ｙ＝a＋bX直線方程式根據(jù)一級(jí)速率公式，積分得：104NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成105(一)半衰期（Half-life,T1/2）

血漿中藥物濃度下降一半所需時(shí)間

1.按一級(jí)速率

T1/2=0.693/ke

所以T1/2為恒定值，不受血漿藥物濃度影響(一)半衰期（Half-life,T1/2）1062.按零級(jí)速率根據(jù)零級(jí)速率公式dc／dt=-k積分得：Ct=C0-k·t當(dāng)Ct=C0/2時(shí)，t1/2＝0.5·C0／k所以

t1/2不是固定值，可隨藥物濃度的變化而改變。2.按零級(jí)速率根據(jù)零級(jí)速率公式dc／dt=-k107一級(jí)速率消除時(shí)體內(nèi)藥量按一級(jí)速率消除的藥物，體內(nèi)藥量每隔t1/2消除一半。單次給藥后，經(jīng)5個(gè)t1/2體內(nèi)藥量基本消除完畢（剩余量＜5％）。若每間隔1個(gè)t1/2重復(fù)靜脈注射給藥，體內(nèi)藥物剩余量經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)到96.9%，此后無(wú)論重復(fù)給藥多少次，其達(dá)到的最高藥物累積量（accumulationdose）逼近初始給藥量的一倍一級(jí)速率消除時(shí)體內(nèi)藥量按一級(jí)速率消除的藥物，體內(nèi)藥量每隔t1108Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當(dāng)停止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度（或體存量）僅余原來(lái)的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedGive100mgofadrug當(dāng)停止用藥時(shí)間達(dá)109numberoft1/2體內(nèi)剩余量重復(fù)給藥：每隔一個(gè)t1/2給一次給藥前剩余量給藥后累積量iv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝6.25%93.8%193.8%5100%×(1/2)5＝3.12%96.9%196.9%6100%×(1/2)6＝1.56%98.4%198.4%∞100%×(1/2)∞≈0%100%200%number體內(nèi)剩余量重復(fù)給藥：每隔一個(gè)t1/2給一次給藥110假設(shè)t1/2

≤24h246h4次8h3次12h2次24h1次48h二天一次72h三天一次24t1/2根據(jù)t1/2確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2

假設(shè)t1/2≤24h246h4次111

t1/2的意義：

1)t1/2反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；

2)t1/2與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化關(guān)系為，一次用藥后經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物經(jīng)消除僅剩下給藥量的3.12%。同理，每間隔一個(gè)t1/2用藥一次，則給藥5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物累積量可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度水平的98.4%；

t1/2的意義：112t1/2的意義3)按t1/2的長(zhǎng)短常將藥物分為5類(lèi)：超短效為t1/2≤1h，短效為1-4h，中效為4-8h，長(zhǎng)效為8-24h，超長(zhǎng)效為>24h；

4)肝腎功能不良者，如影響到藥物消除速率常數(shù)Ke值變小，藥物的t1/2將相應(yīng)延長(zhǎng)，此時(shí)應(yīng)依據(jù)患者肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。t1/2的意義3)按t1/2的長(zhǎng)短常將藥物分為5類(lèi)：超短效113假設(shè)藥物分布均勻時(shí)，體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比；藥物在理論上應(yīng)占的體液容積

Vd＝D／C

Vd

非藥物在體內(nèi)分布的真實(shí)體液容積（二）表觀分布容積

(Apparentvolumeofdistribution，Vd)假設(shè)藥物分布均勻時(shí)，體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比；藥物在理114NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成1151.代表藥物在體內(nèi)的分布范圍，與藥物pKa,血漿蛋白結(jié)合率，組織結(jié)合率等有關(guān)。Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L

主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

Vd越小，排泄越快2.計(jì)算用藥劑量和體內(nèi)藥物量：Vd=D/CVd的意義：1.代表藥物在體內(nèi)的分布范圍，與藥物pKa,血漿蛋白結(jié)合率116

單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/min 計(jì)算公式：CL=Ke·Vd

CL=D/AUC

CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它（三）血漿清除率(Clearance)（三）血漿清除率(Clearance)117(四)生物利用度(bioavailability)藥物經(jīng)血管外給藥后能被吸收入體循環(huán)的百分?jǐn)?shù)(四)生物利用度(bioavailability)藥物經(jīng)血118Fig.3-10

Fig.3-10Thetheoreticalplasmaconcentrationsresultingoveraperiodoftimeaftertheoraladimistrationofthreedifferentformulationsofthesamedoseofthesamedrug.EachdrughasadifferentspeedofabsorptionbuthasthesameAUC.

Fig.3-10Fig.3-10Thethe119血漿地高辛濃度(nmol/L)12345012四種由不同藥廠生產(chǎn)的相同劑量地高辛片劑的生物利用度時(shí)間（h）血12345012四種由不同藥廠生產(chǎn)的相同劑量地高辛片劑的生120口服藥物生物利用度的意義反映不同劑型的藥物吸收并經(jīng)首關(guān)效應(yīng)后進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)分量；首關(guān)效應(yīng)明顯的藥物，口服生物利用度低；口服藥物生物利用度的意義反映不同劑型的藥物吸收并經(jīng)首關(guān)效應(yīng)后121五、一級(jí)速率消除與多次給藥五、一級(jí)速率消除與多次給藥122給藥方案的制定給藥劑量，途徑，間隔，持續(xù)時(shí)間通常采用等劑量，在相等間隔內(nèi)給藥或恒速靜注目的：維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度在有效血藥濃度范圍內(nèi)，在治療窗內(nèi)波動(dòng)。給藥方案的制定給藥劑量，途徑，間隔，持續(xù)時(shí)間123穩(wěn)態(tài)濃度（Steadystateconcentration,Css）當(dāng)恒速恒量多次給藥，通常經(jīng)5個(gè)半衰期，此時(shí)給藥速率與消除速率達(dá)到平衡，血藥濃度可出現(xiàn)一個(gè)穩(wěn)態(tài)水平，即穩(wěn)態(tài)血藥濃度.穩(wěn)態(tài)濃度（Steadystateconcentratio124NGN和網(wǎng)格媒體通信計(jì)算與通信深度集成125穩(wěn)態(tài)濃度（Steadystateconcentration,Css）①恒量恒速給藥經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2可基本達(dá)到Css;②每次給藥劑量↑，則Css水平增高③當(dāng)給藥間隔（τ）縮短，Css波動(dòng)縮?、苁讋┘恿靠煽s短達(dá)到Css的時(shí)間，“首劑加倍穩(wěn)態(tài)濃度（Steadystateconcentratio126血藥濃度100200300802460002468100200