藥理學(xué)藥代影響因素

關(guān)于藥理學(xué)藥代影響因素藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)第2頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天3跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物分子通過(guò)生物膜的運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式濾過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，易化擴(kuò)散膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：胞飲，胞吐第3頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天4影響藥物透過(guò)細(xì)胞膜的因素藥物的解離度和體液的酸堿度藥物的濃度差以及細(xì)胞膜的通透性、面積和厚度通透量（單位時(shí)間分子數(shù)）=（C1-C2）×面積×通透系數(shù)/厚度C1、C2分別代表濾膜兩側(cè)液體濃度血流量替代高藥物濃度的血液細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能第4頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天5藥物的解離度和體液的酸堿度弱酸性藥的解離反應(yīng)式HA

H++A-

弱堿性藥的解離反應(yīng)式BH+

H++B影響解離度的因素藥物的解離特性，pKa藥物解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)弱酸性或弱堿性藥物解離50％時(shí)溶液的pH值所在環(huán)境的pH第5頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天6Handerson-Hasselbalch公式第6頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天7

A-

+H+

HAHA

H++A-[A-

][HA]10pH-pKa=血漿，pH=7.4胃液，pH=1.411102

104=107.4-3.4

=104[A-

][HA]10pH-pKa==101.4-3.4

=10-2pKa=3.4的弱酸性藥第7頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天8弱酸性和弱堿性藥物在不同酸堿性環(huán)境中的轉(zhuǎn)運(yùn)情況藥物體液pH解離度脂溶性轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性↑↑↓↓↓↓↑↑弱堿性↑↓↑↑↓↑↓↓第8頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天9藥物的體內(nèi)過(guò)程（ADME系統(tǒng)）吸收

absorption分布

distribution代謝

metabolism排泄

excretion第9頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天10吸收absorption藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程給藥途徑消化道給藥：口服、舌下、直腸（灌腸）胃腸外給藥途徑吸入注射給藥?kù)o脈注射intravenous(IV)肌內(nèi)注射intramuscular(IM)皮下注射subcutaneous(SC)局部用藥：皮膚、眼等第10頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天11口服給藥主要吸收部位：小腸主要轉(zhuǎn)運(yùn)方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（簡(jiǎn)單擴(kuò)散）吸收途徑小腸→門靜脈→肝→全身血液循環(huán)首關(guān)消除(FirstPassEffect,首關(guān)代謝)某些藥物在通過(guò)腸粘膜及肝臟時(shí)，經(jīng)過(guò)滅活代謝，而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少第11頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天12

舌下、直腸給藥一定程度上避免首過(guò)消除吸收部位舌下：頰粘膜→全身循環(huán)直腸直腸中下段：下痔靜脈、中痔靜脈→下腔靜脈直腸上段：上痔靜脈→門靜脈吸收面積小，吸收少而不規(guī)則第12頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天13吸入給藥適用范圍氣態(tài)麻醉劑治療性氣體容易氣化的藥物（沙丁胺醇）難溶于一般溶劑、水溶液又不穩(wěn)定（色甘酸鈉）特點(diǎn)肺泡吸收面積大，肺血流豐富，吸收迅速

第13頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天14注射給藥?kù)o脈注射無(wú)吸收過(guò)程肌內(nèi)注射、皮下注射以簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過(guò)方式吸收第14頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天15局部用藥目的：產(chǎn)生局部作用應(yīng)用皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道等部位氣霧劑解除支氣管痙攣直腸給藥：局部抗炎第15頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天16影響吸收的主要因素吸收快則顯效快，吸收多則作用強(qiáng)藥物因素給藥途徑：iv>im>sc>po理化性質(zhì)：脂溶性↑→易化擴(kuò)散↑，分子小→膜孔擴(kuò)散↑藥物制劑：溶解度大，崩解度大→易吸收首關(guān)消除：口服，吸入吸收環(huán)境：胃排空、腸蠕動(dòng)速度，胃腸pH，胃腸內(nèi)容物第16頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天17分布distribution藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過(guò)程影響分布的主要因素血漿蛋白結(jié)合率器官血流量組織細(xì)胞結(jié)合體液的pH和藥物的解離度體內(nèi)屏障第17頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天18血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合白蛋白，脂蛋白，α1-酸性糖蛋白特點(diǎn)可逆性：D+PDP游離型藥物可轉(zhuǎn)運(yùn)，有活性結(jié)合型藥物不可轉(zhuǎn)運(yùn)，暫時(shí)失活飽和性：藥物劑量↑/血漿白蛋白↓→游離藥物↑競(jìng)爭(zhēng)置換第18頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天血漿蛋白結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)置換第19頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天20器官血流量血流豐富的器官（肝、腎、腦、肺）分布快再分布硫噴妥鈉，腦→脂肪組織第20頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天21組織細(xì)胞結(jié)合藥物與某些組織細(xì)胞成分具有親和力藥物分布具有選擇性碘→甲狀腺慶大霉素（角質(zhì)蛋白）→皮膚、毛發(fā)、指甲四環(huán)素與鈣絡(luò)合→骨骼、牙齒→生長(zhǎng)抑制、牙齒變黃藥物在體內(nèi)的貯存方式脂溶性藥物（硫噴妥鈉）→脂肪組織第21頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天22體液的pH和藥物的解離度細(xì)胞內(nèi)液pH約7.0，細(xì)胞外液pH約7.4弱酸性藥物：細(xì)胞外>細(xì)胞內(nèi)弱堿性藥物：細(xì)胞內(nèi)>細(xì)胞外臨床搶救巴比妥類藥物中毒的措施靜脈滴注碳酸氫鈉，堿化血液、尿液堿化血液：腦細(xì)胞→血漿堿化尿液：減少腎小管重吸收，促進(jìn)排泄第22頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天23體內(nèi)屏障血腦屏障(BloodBrainBarrier)血液與腦細(xì)胞、血液與腦脊液、腦細(xì)胞與腦脊液之間三種隔膜的總稱毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)結(jié)緊密，管壁外被星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍脂溶性大、分子小者易通過(guò)炎癥可增加通透性，青霉素→腦膜炎第23頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天24體內(nèi)屏障胎盤屏障(Placentalbarriers)胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)屏障作用血眼屏障血液與視網(wǎng)膜、血液與房水、血液與玻璃體屏障的總稱局部滴眼或眼周邊給藥（結(jié)膜下注射、球后注射、結(jié)膜囊給藥）第24頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天25代謝(Metabolism)藥物在機(jī)體的影響下，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變代謝部位肝，肝外部位（胃腸道、腎、肺、皮膚等）藥物代謝的時(shí)相Ⅰ相：氧化、還原、水解反應(yīng)Ⅱ相：結(jié)合反應(yīng)藥物代謝后的意義①滅活②活性代謝產(chǎn)物③活化④毒性代謝產(chǎn)物第25頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天26參與藥物代謝的酶專一性酶：如AChE,MAO等非專一性酶：肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)（肝藥酶）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6細(xì)胞色素P450氧化酶系第26頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天27藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制酶誘導(dǎo)劑：凡能夠使肝藥酶活性增強(qiáng)或合成加速的藥物酶抑制劑：凡能夠使肝藥酶活性降低或合成減慢的藥物臨床意義：影響自身代謝（自身誘導(dǎo)：苯巴比妥，保泰松）藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)影響其他藥物代謝當(dāng)藥物或毒物中毒時(shí)，有時(shí)臨床用酶誘導(dǎo)劑治療第27頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天28酶誘導(dǎo)劑和抑制劑第28頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天29排泄(excretion)藥物的原形或代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程藥物排泄的主要器官腎臟、肺、膽、腸道、腺體第29頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天30腎臟排泄腎小球?yàn)V過(guò)：游離型藥物及其代謝產(chǎn)物腎小管分泌主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制：丙磺舒-青霉素，呋塞米-尿酸腎小管重吸收被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響第30頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天31消化道排泄肝腸循環(huán)enterohepaticcirculation指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過(guò)程藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)利福平，四環(huán)素，紅霉素LiverGutFecesexcretionPortalveinBileduct第31頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天32其它途徑的排泄腺體汗腺，唾液腺，淚腺乳汁pH低，弱堿性藥物（嗎啡、阿托品）易自乳汁排泄影響乳兒：丙硫氧嘧啶肺揮發(fā)性藥物第32頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天33藥物消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除first-ordereliminationkinetics體內(nèi)藥物按恒定比例消除，在單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物百分比不變，即恒比消除零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除zero-ordereliminationkinetics藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量不變，即恒量消除第33頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天34兩種動(dòng)力學(xué)過(guò)程的特點(diǎn)比較一級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)定義定比消除定量消除基本公式dC/dt=-kCdC/dt=-k轉(zhuǎn)運(yùn)速率與血藥濃度的關(guān)系成正比無(wú)關(guān)t1/2與血藥濃度關(guān)系恒定，不受血藥濃度影響受血藥濃度影響t1/2=0.693/kt1/2=0.5C0/k出現(xiàn)情況大多數(shù)藥物的消除方式在藥量較小，血藥濃度較低時(shí)少數(shù)藥物的消除方式在藥量較大，血藥濃度較高時(shí)第34頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天35體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系藥物濃度-時(shí)間曲線（藥時(shí)曲線，時(shí)量曲線）Drugconcentration-timecurve用藥后，由于藥物的體內(nèi)過(guò)程，可使藥物在血漿的濃度（量）隨著時(shí)間（時(shí)）的推移而發(fā)生變化，這種變化可以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)、以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，即為藥時(shí)曲線一次給藥的藥時(shí)曲線多次給藥的藥時(shí)曲線第35頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天36一次給藥的藥時(shí)曲線0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)Cmax單次靜脈注射單次口服Cmax此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡TmaxAUCareaunderthecurve反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的相對(duì)量Tmax第36頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天37多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血濃度(steadystateconcentration,Css)藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，經(jīng)恒速恒量給藥后，經(jīng)4~6個(gè)半衰期，由于給藥速度與消除速度達(dá)到平衡，血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)

達(dá)到Css的時(shí)間僅取決于藥物的消除半衰期第37頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天38藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)消除半衰期清除率表觀分布容積生物利用度第38頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天39消除半衰期(halflife,t1/2)血藥濃度下降一半所需的時(shí)間87.5%94%97%藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時(shí)程第39頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天40消除半衰期意義確定給藥間隔時(shí)間，制定和調(diào)整給藥方案推算一次給藥后藥物在體內(nèi)基本消除所需要的時(shí)間估算按半衰期多次給藥藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度所需要的時(shí)間對(duì)藥物進(jìn)行分類第40頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天41清除率(clearance,CL)機(jī)體消除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時(shí)間內(nèi)多少體積血漿中所含藥物被機(jī)體清除單位：L/h或ml/minCL=CL腎＋CL肝＋CL其它公式：CL=A/AUC意義：反映藥物消除情況第41頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天42表觀分布容積(Vd)apparentvolumeofdistribution當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡時(shí)，體內(nèi)藥物按此時(shí)的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時(shí)所需體液容積。Vd=A/C0DrugVolume(L/70kg)氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6第42頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天43表觀分布容積的意義估計(jì)藥物的分布范圍Vd＝5L左右——大部分分布于血漿；Vd＝10～20L——分布于細(xì)胞外液；Vd＝40L——分布于全身體液中；

Vd＝100L——集中分布于某一器官計(jì)算產(chǎn)生期望血藥濃度所需的給藥劑量Vd=A/C0→A=Vd·C0第43頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天44生物利用度(bioavailability,F)藥物經(jīng)血管外給藥后吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)相對(duì)量，一般用吸收百分率或分?jǐn)?shù)表示絕對(duì)生物利用度評(píng)價(jià)同一種藥的不同給藥途徑的吸收程度相對(duì)生物利用度評(píng)價(jià)不同劑型、不同廠家同一種制劑或同一廠家的不同批號(hào)藥品間的吸收情況第44頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天45同一受試人群口服0.5mg地高辛A制藥公司產(chǎn)品B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品第45頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天46藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化靶濃度使Css達(dá)到一個(gè)有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的治療濃度范圍根據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量，制定給藥方案維持量為維持靶濃度，需調(diào)整給要速度（單位時(shí)間的給藥量）以使進(jìn)入體內(nèi)的藥物速度等于體內(nèi)消除藥物的速度第46頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天47藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化負(fù)荷量首次劑量加大，再給予維持量，使