細(xì)菌耐藥進(jìn)展

關(guān)于細(xì)菌耐藥進(jìn)展一前言據(jù)美國(guó)調(diào)查醫(yī)院感染的結(jié)果表明：每年約有5％－10％的病人獲得醫(yī)院感染，為此需多花費(fèi)100億美元。醫(yī)院感染發(fā)生的主要原因之一，抗菌藥物使用的頻率增高，使耐藥菌株產(chǎn)生。60年前從病人分離出的細(xì)菌并無(wú)耐藥基因，而目前，有時(shí)針對(duì)同一類(lèi)抗菌藥物的基因可達(dá)100余種。耐藥細(xì)菌可以主要在醫(yī)院內(nèi)流行，造成醫(yī)院內(nèi)感染，如MRSA、MRSCN、多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌、腸球菌等，亦可以主要在院外，在社區(qū)內(nèi)發(fā)生，如肺炎球菌、淋球菌、傷寒桿菌等。第2頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天主要耐藥菌株近年來(lái)臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的變遷有以下6個(gè)主要表現(xiàn)：耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）引起感染增多；出現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）感染；耐青霉素肺炎球菌（PRP）產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥菌株。產(chǎn)生AmpC酶的耐藥株菌多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌（綠膿、不動(dòng)桿菌）

第3頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天二耐甲氧西林的葡萄球菌：

1961年英國(guó)首次報(bào)道MRSA后，世界各國(guó)大多數(shù)地區(qū)均有許多報(bào)道，90年代后，全世界各地MRSA、MRSCN的檢出率超過(guò)50％。耐藥機(jī)制：細(xì)菌染色體存在MecA基因，由它編碼PBP2’（PBP2a），PBP2’可以替代四種PBPS的功能，而PBP2’對(duì)所有重要的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌素的親和力均下降。同時(shí)，甲氧西林耐藥性的表達(dá)調(diào)控基因（mecRI、mecI）及其輔助基因（femA、femB、femC、femD），這些基因與Meca基因協(xié)同就使得MRSA對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)具有更高度耐藥性。MRSA對(duì)氨基糖甙類(lèi)抗生素耐藥的主要機(jī)制被認(rèn)為是該菌同時(shí)產(chǎn)生氨基糖甙鈍化酶。

第4頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床意義對(duì)所有青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)和含酶抑制劑的復(fù)合劑報(bào)告為耐藥。治療輕度感染：根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇，常用藥物如利福平、復(fù)方新若明、喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)抗生素嚴(yán)重感染：糖肽類(lèi)抗生素，如萬(wàn)古霉素。第5頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天三腸球菌據(jù)統(tǒng)計(jì)資料表明，腸球菌引起的院內(nèi)感染占10％，泌尿系感染占16％，手術(shù)傷口占感染占12％，血液感染占9％，并且還在不斷增長(zhǎng)。目前，腸球菌耐藥譜愈來(lái)愈廣泛，表現(xiàn)為高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙類(lèi)及耐萬(wàn)古霉素，屎腸球菌比糞腸球菌要嚴(yán)重得多。第6頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天青霉素耐藥機(jī)制1.PBPs與青霉素的親和力下降，使青霉素不能與靶位PBP結(jié)合。2.產(chǎn)生過(guò)量的PBP5和合成大量β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)生獲得性耐藥。第7頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天氨基糖苷類(lèi)抗生素耐藥耐藥機(jī)制：1.由于腸球菌產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶APH(2″)-AAC(6‘)，對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素修飾滅活的緣故。2.對(duì)高劑量慶大霉素耐藥，提示氨基糖苷類(lèi)抗生素與青霉素類(lèi)抗生素協(xié)同無(wú)效。第8頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天萬(wàn)古霉素耐藥的機(jī)制基因型：VanA、VanB、VanC、VanD，近來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道還存在VanE。

VRE的細(xì)胞壁肽糖前體末端由D－丙氨酸－D－丙氨酸改變?yōu)镈－丙氨酸－D－乳酸鹽，萬(wàn)古霉素不能與之相結(jié)合，因此，其不能抑制VRE的細(xì)胞壁合成而表現(xiàn)為耐藥。第9頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床意義與治療

對(duì)某些抗生素固有耐藥，如頭孢菌素、復(fù)方新若明、氯潔霉素等。中輕度感染，對(duì)青霉素或氨芐青霉素有一定敏感度，可用大劑量青霉素或氨芐青霉素聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)抗生素治療。重癥感染，選用萬(wàn)古霉素或替考拉寧，或二者之一聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)抗生素。第10頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天四耐青霉素的肺炎鏈球菌主要為社區(qū)感染獲得者，是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌之一。1963年巴西首次報(bào)道耐青霉素的肺炎鏈球菌。PRP目前增加也十分迅速，各國(guó)報(bào)告，分別已占肺炎球菌的20%～50%。我國(guó)北京、上海地區(qū)報(bào)道:北京22％～37％

上海：30.2％第11頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天耐藥機(jī)制PRP株耐藥機(jī)制：4～6種PBP發(fā)生拼圖樣改變，PBP/1a/1b和PBP/2a/2x/2b是β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的致命靶位點(diǎn)，使其與青霉素的親合力減低。第12頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床意義PRP不僅對(duì)青霉素G耐藥，而且常常對(duì)四環(huán)素、紅霉素、氯霉素、克林霉素、鏈霉素等藥物耐藥。青霉素耐藥的肺炎鏈球菌可用頭孢菌素來(lái)代替，特別是腦部感染時(shí)可用頭孢噻肟和頭孢曲松。若為多重耐藥株，可選用萬(wàn)古霉素。第13頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天五產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥菌株主要由大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生。主要由廣譜β-內(nèi)酰胺酶某些氨基酸位點(diǎn)發(fā)生突變而來(lái)。（TEM-1,-2或SHV突變）能水解三代頭孢菌素及單酰胺類(lèi)抗生素。ESBLs現(xiàn)有TEM、SHV、CTX酶。根據(jù)Bush分類(lèi)法屬2be。第14頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天ESBL菌株流行趨勢(shì)產(chǎn)ESBLs菌株在全球傳播。不同國(guó)家、地區(qū)有不同報(bào)道。產(chǎn)ESBLs的肺克在美國(guó)3％～25％，比利時(shí)31％，韓國(guó)23％，我國(guó)16％～57％，大腸檢出率為17％～35.0％。我院1999年開(kāi)始ESBLs檢測(cè)工作。1999年大腸21.5％、肺克20.2％,2000年:25.2%、26.7%,2001年：28.8%、31.7%（中國(guó)抗生素雜志2003，28（12）:724-726)。呈逐年上升。第15頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天產(chǎn)ESBLs菌株流行的原因ESBLs是由質(zhì)粒介導(dǎo)，在一定條件、范圍內(nèi)細(xì)菌可將耐藥質(zhì)粒傳遞其它細(xì)菌。藥物的選擇性壓力導(dǎo)致ESBLs菌株不斷增加。醫(yī)護(hù)人員通過(guò)手或使用器械傳播。患者之間傳播。正常人攜帶也是造成ESBLs傳播和感染的重要因素。第16頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療原則ESBLs質(zhì)粒常常攜帶對(duì)其它抗生素如慶大、磺胺等多種耐藥基因，表現(xiàn)為多重耐藥。首選碳青霉烯類(lèi)抗生素。含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合抗生素。其它藥敏試驗(yàn)敏感的抗生素。頭霉素類(lèi)抗生素。第17頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天六產(chǎn)AmpC酶的耐藥株菌AmpCβ-內(nèi)酰胺酶是頭孢菌素酶，為Bush分類(lèi)的C組Ⅰ型酶。主要菌株：陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、鮑曼氏不動(dòng)桿菌、沙雷氏菌、綠膿桿菌等。AmpC酶由ampC、ampR、ampD、ampG四個(gè)基因控制第18頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天AmpC酶學(xué)特點(diǎn)AmpC酶可由染色體和/或質(zhì)粒編碼。正常情況下，陰溝腸桿菌等細(xì)菌低水平或不表達(dá)AmpC酶。與三代頭孢菌素接觸，開(kāi)始大量表達(dá)AmpC酶。產(chǎn)酶株對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素廣泛耐藥及含酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類(lèi)復(fù)合劑、頭霉素、單酰胺類(lèi)抗生素。第19頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床治療第四代頭孢菌素對(duì)AmpC酶是低誘導(dǎo)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶低親和力，對(duì)產(chǎn)AmpC酶株有較強(qiáng)的抗菌作用。碳青霉烯類(lèi)抗生素。雖然碳青霉烯類(lèi)抗生素具有誘導(dǎo)產(chǎn)生AmpC酶的作用，但其本身耐酶，且耐藥率低。選擇非β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素如喹諾酮類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)敏感抗生素。避免使用三代頭孢菌素及含酶抑制劑抗生素。第20頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天七多重耐藥的綠膿、不動(dòng)桿菌綠膿桿菌耐藥機(jī)制：細(xì)菌外膜的通透性減少和排出增加外膜的疏水屏障孔蛋白（porins)是藥物的特殊蛋白水道*P.A:OprD的減少而耐亞胺培南生物膜的形成外排機(jī)制第21頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天多重耐藥的綠膿、不動(dòng)桿菌不動(dòng)桿菌

1.外膜通透性下降

2.青霉素結(jié)合蛋白改變

3.產(chǎn)生各種β-內(nèi)酰胺酶

A：TEM1、TEM2B：AmpC酶

C：OXA-23酶第22頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天八我院臨床常見(jiàn)分離病原菌的耐藥現(xiàn)狀綠膿桿菌：監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，治療綠膿桿菌的最佳抗生素為碳青霉烯類(lèi)、頭孢他啶、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、左旋氧氟沙星、頭孢派酮/舒巴坦。大腸桿菌：ESBLs陰性的敏感率超過(guò)90％的抗生素有碳青霉烯類(lèi)、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢他啶、頭孢派酮/舒巴坦。超過(guò)80％的有頭孢噻肟、頭孢曲松、氨曲南。ESBLs陽(yáng)性株敏感率超過(guò)80％只有碳青霉烯類(lèi)抗生素。第23頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天我院臨床常見(jiàn)分離病原菌的耐藥現(xiàn)狀肺炎克雷伯氏菌：ESBLs陰性株敏感性較高的抗生素有：碳青霉烯類(lèi)、頭孢他啶、左氧氟沙星、阿米卡星等。陰溝腸桿菌：敏感性高的抗生素為碳青霉烯類(lèi)抗生素、頭孢吡肟、阿米卡星、左氧氟沙星。嗜麥芽假單胞菌：對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素天然耐藥，對(duì)其敏感性較高的抗生素有左氧氟沙星、復(fù)方新若明、多西環(huán)素、環(huán)丙沙星等。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合用藥成功率較高，如三代頭孢菌素聯(lián)合喹諾酮類(lèi)抗生素。第24頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天我院臨床常見(jiàn)分離病原菌的耐藥現(xiàn)狀耐甲氧西林的金葡（MRSA）或凝固酶陰性的葡萄球菌（MRSCoN)：未檢出耐萬(wàn)古霉素的葡萄球菌，對(duì)多西環(huán)素、利福平的敏感率在80％左右。對(duì)紅霉素、環(huán)丙沙星、慶大霉素的耐藥率超過(guò)60％。腸球菌的耐藥現(xiàn)狀：耐萬(wàn)古霉素的腸球菌在1％～2％之間，但對(duì)氨基糖苷類(lèi)高水平耐藥超過(guò)50％，青霉素耐藥在40％左右，屎腸球菌耐藥率要高于糞腸球菌。鮑曼氏不動(dòng)桿菌：其檢出率、耐藥率逐年上升，尤以燒傷病房、老年呼吸道感染患者明顯。敏感率高的抗生素有碳青霉烯類(lèi)、含舒巴坦的抗生素（頭孢派酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦）。第25頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天九NCCLs臨床用藥指南從腦膜炎患者分離的菌株，若對(duì)頭孢噻肟和頭孢曲松為中介，治療時(shí)需要使用最大劑量。對(duì)于苯唑西林耐藥的葡萄球菌，青霉素、頭孢菌素和其它β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素、含酶抑制劑抗生素建議不使用，而不考慮這些藥物的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果。第26頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天NCCLs臨床用藥指南腸球菌屬細(xì)菌，頭孢菌素、氨基糖苷類(lèi)（篩選高水平耐藥除外）、克林霉素、磺胺在體外實(shí)驗(yàn)有活性，但臨床無(wú)效。對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌，要測(cè)氯霉素、紅霉素、四環(huán)素（多西環(huán)素或米諾環(huán)素）和利福平的敏感性。當(dāng)腸球菌心內(nèi)膜炎時(shí)，要求用大劑量青霉素或氨芐西林或萬(wàn)古霉素或替考拉林聯(lián)合慶大霉素或氯霉素，以增加殺菌作用。對(duì)沙門(mén)氏菌和志賀氏菌屬，氨基糖苷類(lèi)體外實(shí)驗(yàn)可能敏感，但臨床無(wú)效，不應(yīng)報(bào)告敏感。第27頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天產(chǎn)ESBL的大腸、肺克對(duì)青霉素、頭孢菌素、單酰胺類(lèi)抗生素臨床治療顯示耐藥性，但體外實(shí)驗(yàn)對(duì)某些抗生素顯示敏感。對(duì)所有產(chǎn)ESBL株，青霉素、頭孢類(lèi)、單酰胺類(lèi)抗生素均應(yīng)視為耐藥。用任何抗生素長(zhǎng)期治療，綠膿桿菌可以發(fā)展耐藥性，最初治療為敏感株在治療3－4天內(nèi)可變?yōu)槟退幹辍Ｖ貜?fù)監(jiān)測(cè)其敏感性十分必要。粒細(xì)胞減少的白血病人或嚴(yán)重感染病人，在感染綠膿桿菌時(shí)應(yīng)聯(lián)合治療，可選用大劑量抗假單胞菌的青霉素、頭孢他啶聯(lián)合一種氨基糖苷類(lèi)藥物。第28頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天十新型抗生素藥藥類(lèi)使用途徑FDA通過(guò)

Daptomycin脂肽IV是（Cubicin）GemifloxacinFQ口服是（Factive）Oritancin糖肽IV尚未Telithromycin酮脂類(lèi)口服尚未（Ketek）第29頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天Daptomycin

(脂肽)體外試驗(yàn)證明對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及MRSA和VRE有效作用機(jī)制殺菌型需要鈣離子第30頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天Gemifloxacin(格米沙星)對(duì)呼吸道病菌有效

肺雙,流感嗜血,卡他莫拉,肺炎支原體,肺炎衣原體,肺炎軍團(tuán)病菌

通過(guò)抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓樸酶IV起作用第31頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天Oritavancin(糖肽類(lèi))體外有殺菌力對(duì)GPB－包括VRE都有效第32頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天Telithromycin(特力霉素)對(duì)呼吸道病菌有效肺雙,流感嗜血,卡他莫拉,肺炎支原體,肺炎衣原體,肺炎軍團(tuán)病菌

對(duì)其它耐藥（如MLSBR）的GPB也有效，不誘導(dǎo)耐藥對(duì)耐紅霉素及克拉霉素耐藥的肺炎鏈球菌也有活性，不管其機(jī)制如何。第33頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天十一對(duì)于耐藥問(wèn)題的臨床對(duì)策1.使用抗生素時(shí)必須遵循：①避免將抗生素用于單純的咳嗽和感冒；②避免用抗生素來(lái)治療病毒感染，如病毒性咽炎；③對(duì)于健康婦女的非復(fù)雜性膀胱炎，抗生素限制使用三天；④限制使用電話開(kāi)抗生素處方，特殊情況例外；⑤窄譜抗生素可奏效的情況下不用廣譜抗生素；⑥抗生素處方應(yīng)盡可能以細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏的結(jié)果為依據(jù)；

第34頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)于耐藥問(wèn)題的臨床對(duì)策⑦在治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)需要修改抗菌治療方案；⑧外科預(yù)防性使用抗生素，要根據(jù)抗生素藥理、藥代的特點(diǎn)以及目標(biāo)病原菌的不同，選用合適的抗生素，確定合理的給藥時(shí)間和給藥期間；⑨使用抗生素治療細(xì)菌感染時(shí)，要防止細(xì)菌尚未完全清除的情況下過(guò)早的停用，亦要避免在沒(méi)有督察的情況下長(zhǎng)時(shí)間濫用；⑩在選用抗生素時(shí)要考慮價(jià)格/效力比。

第35頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)于耐藥問(wèn)題的臨床對(duì)策

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