血管黏附蛋白1與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的研究進(jìn)展

血管黏附蛋白-1與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的研究進(jìn)展【摘要】血管黏附蛋白-1(VAP-1)是一種多功能黏附分子，它硬化性心血管疾病(ASCVD)的發(fā)病及預(yù)后密切相關(guān)，干預(yù)VAP-1可以調(diào)控動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)是一類嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病，對(duì)我國公共衛(wèi)生造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。ASCVD包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、缺血性卒中(ischemicstroke,IS)和外周血管粥樣硬化斑塊進(jìn)展導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄或因斑塊不穩(wěn)定引發(fā)血栓形成時(shí)易導(dǎo)致上述心腦血管疾病急慢性缺血事件的發(fā)生。血管黏附蛋白-1(vascularadhesionprotein-1,VAP-1)是一種多功能黏附分子，它可以通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、評(píng)估與管理多集中在血脂水平[2-3],而ASCVD的發(fā)病過程與炎癥因子密切相VAP-1于1992年被首次報(bào)道，為一種可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與淋巴細(xì)胞結(jié)合的新型黏附分子，它與含銅胺氧化酶3(amineoxidasecopper-containing3,AOC3)基因編碼的氨基脲敏感性胺氧化酶xidase,SSAO)具有相同的結(jié)構(gòu)及功能，故又稱細(xì)胞、濾泡樹突狀細(xì)胞等多種類型細(xì)胞的表面；而可溶性VAP-1(solublevascularadhesionprotein-1,sVAP-1)主要由脂肪細(xì)胞病理?xiàng)l件下由膜結(jié)合型脫落產(chǎn)生并釋放進(jìn)入血液循環(huán)[1,6]。不同細(xì)胞中的VAP-1有不同的結(jié)構(gòu)與功能，例如，結(jié)構(gòu)上，平滑肌細(xì)胞中的VAP-1主要以相對(duì)分子質(zhì)量為165000的同源二聚體糖蛋白存在，也存在三聚體(相對(duì)分子質(zhì)量為250000)結(jié)構(gòu)，此種類型的VAP-1含有N-連接的寡糖側(cè)鏈和豐富的唾液酸化修飾；而內(nèi)皮細(xì)胞中的VAP-1二聚體分子質(zhì)量較大，不存在三聚體形式，并且不含N-聚糖酶敏感型寡糖。從功能角度看，表達(dá)于平滑肌細(xì)胞的VAP-1具能力，而位于血管內(nèi)皮的VAP-1則正好相反[7]。VAP-1具有多樣的生物學(xué)功能，它在白細(xì)胞滲出、黏附級(jí)聯(lián)反應(yīng)、糖代謝調(diào)節(jié)、血管損傷等方面發(fā)揮了重要的作用[8],研究提示VAP-1可能參與介導(dǎo)和預(yù)后的潛在標(biāo)志物，在上述疾病的風(fēng)險(xiǎn)管理中具有潛在的臨床價(jià)值[9]。hen等[10]發(fā)現(xiàn)sVAP-1濃度在高血糖受試者中是頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、頸動(dòng)脈評(píng)分(R2=0.257,P<0.01)呈正相關(guān)[11],提示VAP-1的SSAO活性可能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展。此外，在鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄患者中，血漿VAP-1達(dá)高于穩(wěn)定斑塊，其可能通過與Th17細(xì)胞相協(xié)同，通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)降低動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性[14]。載脂蛋白缺陷的小鼠模型中，使用VAP-1抑制劑PXS4728A治療12周和15周可顯著延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、縮小斑塊面積[15-16]。然而，目前相關(guān)或9周后的雌性低密度脂蛋白受體(low-densitylipoproteinreceptor,LDLr)基因敲除小鼠口服氨基脲抑制VAP-1活性，3周后實(shí)驗(yàn)組與安慰劑組動(dòng)物模型的斑塊大小無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17],這與另一項(xiàng)使用小分子VAP-1抑制劑LJP1586治療4周的LDLr敲除小鼠結(jié)果相同[18]。此外，Zhang等[19]給予雌性LDLr基因敲除小鼠高脂肪/高膽固醇飲食6周和9周誘導(dǎo)早期和晚期動(dòng)脈粥樣于以下原因。首先，不同研究使用的VAP-1抑制劑存在差異，氨基脲除作用于VAP-1外還可抑制賴氨酰氧化酶，后者既可減少Ⅲ型膠原蛋白使斑塊縮小，又抑制具有高選擇性[20-22]。其次，治療時(shí)間不同，使用抑制劑時(shí)間過短可能化的影響受到多種因素的影響，提示我們可以通過干預(yù)VAP-1活性延緩動(dòng)脈粥相關(guān)，并且VAP-1可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化形成和進(jìn)展的各個(gè)階段，干預(yù)VAP-1可能起到延緩動(dòng)脈粥樣硬化的作用，然而其作用機(jī)制尚未厘清，未來還需要更多臨床研究進(jìn)一步確認(rèn)VAP-1與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性以及更多的基礎(chǔ)研究為VAP-1未來成為動(dòng)脈粥樣硬化治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)，為優(yōu)化該疾病的健康1.VAP-1參與炎癥反應(yīng)：動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應(yīng)性疾病，炎癥成不穩(wěn)定斑塊的基礎(chǔ)[23]。循環(huán)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附以及跨血管遷移是內(nèi)皮細(xì)胞的黏附[24-25]。VAP-1還可利用其SSAO活性上調(diào)E-選擇素、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，從而增加白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附[26-27]。此外，VAP-1可以通過促進(jìn)黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1的分泌以及在細(xì)胞外形成過氧化氫濃度梯度，使白細(xì)胞向炎癥部位遷移[28-29]。研究證明，抑制VAP-1不僅會(huì)增加粒細(xì)趨化因子CXCL1、黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1水平，減少白細(xì)胞的募集和遷移 [29-31]。以上機(jī)制為VAP-1介導(dǎo)白細(xì)胞浸入斑塊提供了理論基礎(chǔ)。與此相一致的是，多項(xiàng)研究在動(dòng)物和人的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中均發(fā)現(xiàn)VAP-1表達(dá)的增多，其主要定位于斑塊內(nèi)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞[16],并與斑塊內(nèi)簇分化抗原4和8陽性的炎性細(xì)胞數(shù)量成正比[32]。有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，高度特異的VAP-1/SSAO抑制劑PXS-4728A可降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)E-選擇素、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1等黏附分子水平，下調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子-a、環(huán)氧合酶-2、白細(xì)胞介素-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-9等細(xì)胞因子的表達(dá)，減少白細(xì)胞的黏附與遷移，同時(shí)減少凝集素樣氧化型LDLr-1、CD36、Toll樣受體-4和晚期糖基化終產(chǎn)物受體的生成和表達(dá)，進(jìn)而抑制斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞活化，抑制炎癥反應(yīng)、延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[15-16]。2.VAP-1損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞：內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期標(biāo)志。VAP-1可催化內(nèi)源性伯胺氧化脫氨生成相應(yīng)的醛類、過氧化氫和氨，造成視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡[33]。Yu和Zuo[34]發(fā)現(xiàn)VAP-1可誘導(dǎo)甲胺脫氨產(chǎn)生甲醛和過氧化氫，損傷人臍靜脈和小牛肺動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)溴乙胺抑制主動(dòng)脈VAP-1活性可以起到保護(hù)糖尿病大鼠血管內(nèi)皮的作用[35]。3.VAP-1調(diào)節(jié)糖脂代謝：糖脂代謝紊亂也是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)關(guān)[36]。賀秀萍和祝玉榮[37]的研究報(bào)道孕晚期妊娠糖尿病sVAP-1水平升高是產(chǎn)后高血糖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以上研究提示VAP-1與血糖的相關(guān)性，但其用，敲除AOC3基因的小鼠脂肪細(xì)胞的胰島素樣作用消失[38-40],該研究提然而相關(guān)研究的結(jié)論并不一致，例如另一項(xiàng)研究在使用VAP-1抑制劑PXS-4728A治療7周和15周后，均觀察到載脂蛋白E缺乏小鼠的血糖水平較對(duì)照組降低[16]。因此現(xiàn)階段VAP-1對(duì)血糖的影響及具體機(jī)制尚未有明確定論。相關(guān)，動(dòng)物試驗(yàn)也觀察到肥胖小鼠的VAP-1水平較高[38,41],提示肥胖以及相關(guān)遺傳因素可能刺激脂肪組織生成VAP但敲除AOC3基因則會(huì)使小鼠的體重、脂肪含量、總膽固醇含量增加[16,38,40],這提示VAP-1調(diào)節(jié)脂肪代謝的機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，有待進(jìn)一步的研究。此外，VAP-1還被發(fā)現(xiàn)與高密度脂蛋白膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)[41]。綜上，VAP-1在4.VAP-1調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性：研究表明，抑制VAP-1可以減輕炎癥反應(yīng)，增加斑塊穩(wěn)定性[15,19]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)VAP-1基因敲除膠原蛋白的含量，導(dǎo)致纖維帽增厚，使斑塊的穩(wěn)定性增加[42],Zhang等[19]在雌性LDLr基因敲除小鼠中使用氨基脲抑制VAP-1活性6周、9周后也得到了相同的結(jié)果。而Wang等[15]發(fā)現(xiàn)使用PXS-4728A抑制SSAO活性12周可減弱良心血管事件(包括冠心病、不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、冠脈血運(yùn)重建、腦卒中)的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[43]。Wang等[16]則發(fā)現(xiàn)冠心病患者1.29~3.38;P=0.003),提示VAP-1是冠心病發(fā)病及此外，研究證據(jù)表明，在載脂蛋白E缺乏的小鼠模型中，抑制VAP低預(yù)防組(PXS-4728A+高膽固醇飲食15周)與治療組(先給予高膽固醇飲食8周，再給予高膽固醇飲食+PXS-4728A治療7周)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積占主他汀(2.5mg·kg1·d',共15周)相似，提示抑制VAP-1有望成為防治冠心病的新靶點(diǎn)。同樣，Yang等[44]觀察到大鼠經(jīng)歷了心肌缺血再灌注損傷后，心縮小心肌梗死范圍。楊偉[45]發(fā)現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷導(dǎo)致血漿SSAO活性升有重要的臨床意義，以上研究結(jié)果提示VAP-1有望成為冠心病治療的一個(gè)新靶2.VAP-1與IS:VAP-1在IS發(fā)生發(fā)展中的作用及相關(guān)性經(jīng)歷了較長的探 [46]發(fā)現(xiàn)sVAP-1在發(fā)病<6h的急性IS患者中升高，同時(shí)觀察到梗死側(cè)大腦對(duì)照組相當(dāng)，這可能與缺氧和復(fù)氧可在金屬蛋白酶-2的介導(dǎo)下，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的膜結(jié)合型VAP-1脫落釋放為sVAP-1有關(guān)[47]。研究證實(shí)，發(fā)病6h及48h內(nèi)的IS患者的sVAP-1水平高于健康對(duì)照組，且sVAP-1水平與卒中癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而恢復(fù)期血清sVAP-1水平與健康組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[48-49]。的出血轉(zhuǎn)化有關(guān)[50],并且血漿VAP-1/SSAO活性的增高與靜脈溶栓患者的預(yù)后不良相關(guān)。以上結(jié)果提示sVAP-1水平在IS發(fā)病不同時(shí)期存在動(dòng)態(tài)變化，且此外，多項(xiàng)基礎(chǔ)研究探索了VAP-1參與IS發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制以及干預(yù)VAP-1的治療作用。研究發(fā)現(xiàn)在短暫(1h)大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠模型中，再灌注6~12h后使用高選擇性VAP-1抑制劑LJP-1586可阻止發(fā)生在再灌注后6~8h內(nèi)的中性粒細(xì)胞外滲，緩解缺血再灌注損傷[51]。另有研究證實(shí)氧糖剝奪可誘導(dǎo)sVAP-1的釋放及SSAO/VAP-1表達(dá)的上調(diào)，而后者會(huì)加劇內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)氧糖剝奪損傷的敏感性，加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)誘導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合[47],內(nèi)皮細(xì)胞及復(fù)氧誘導(dǎo)的損傷，還能下調(diào)SSAO依賴的白細(xì)胞黏附[52]。在腦缺血大鼠模型中，辛伐他汀可通過抑制VAP-1的釋放及脫落，同時(shí)抑制E-選擇素和血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，保護(hù)血管內(nèi)皮[53]。通過以上研究我們推測(cè)，腦缺血時(shí)血管內(nèi)皮會(huì)釋放VAP-1,進(jìn)而引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，加重內(nèi)傷，而抑制VAP-1可保護(hù)血管內(nèi)皮、減輕炎癥反應(yīng)，從而縮小梗死體積、減少示了VAP-1作為干預(yù)靶點(diǎn)的可能性，未來仍需要大樣本的臨床研究以及更深入研究證據(jù)表明VAP-1主要通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)糖脂代參與到ASCVD的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中。重要的是，研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)VAP-1可以預(yù)防和[1]LiH,DuS,NiuP,etal.Vascularemicarbazide-SensitiveAmineOxidase(SSAO):ATargetforAtheroscleroticCardiovascularDiseases[J].FrontPharmacol,2021,12:679707.DOI:10.3389/fphar.2021.679707.中華健康管理學(xué)雜志，2018,12(4):289-291.DO健康管理學(xué)雜志，2022,16(8):505-519.DOI:10.3760/cma.115624-ediatinglymphocytebindinginhumans[J].Science,1992,257(5075)407-1409.DOI:10.1126/science.1529341.[5]SmithDJ,SalmiM,BonoP,etal.Cloningofed,1998,188(1):17-27.DOI:10.1084/jem.188.1.17.[6]SalmiM,Jalkanen314-332.DOI:10.1089/tein-1insmoothmusclecells[J].AmJPathol,1999,155(6):1953-1965.DOI:10.1016/S0002-9440(10)65514-9.[8]PannecoeckR,SerruysD,BenmeridjaL,etal.Vascularrotein-1:Roleinhuma[9]DanielliM,ThomasRC,Q-1(VAP-1)invascularinflammato341-350.DOI:10.1024/0301-1526/a001031.[10]ChenDW,JinY,Zhaontcorrelationofplasmasolublevascularadrationwithcardiovascularriskfactorsandsubclinical[11]KarádiI,MészárosZ,Csáitiveamineoxidase(SSidatherosclerosis[J].ClinChimActa,2002,323(1-2):[12]AltugCakmakH,AslanS,ErturkM,etal.A4(6):699-706.[13]MercierN,PawelzikSC,PiraultJ,etal.SemributestoValvularInterstitialCellCalcification[J].OxidMedCellLongev,2020,2020:5197376.DOI:10.1155/2020/5197376.[14]孫鵬.VAP-1和Th17細(xì)胞與人頸動(dòng)脈易損斑塊相關(guān)性的研究[D].呼和浩ZealandWhiteRabbits[J].SciRep,2018,8(1):9249.DOI:10.1038/s4[16]WangSH,YuTY,TsaiFC,etal.Inhibitionicientmice[J].TranslRes,2018,197:12-31.DOI:10.1016/j.trsl.[17]PengY,WangJ,ZhangM,ionsviaInducingthePhenotypicSwitoSOne,2016,11(4):e0152758.DOI:10.1371/journal.pone.0152758.yactiveinatheroscleroticplaques[J].Sci[19]ZhangM,LiuL,ZhiF,etal.Inactivatioherosclerosis,2016,249:76-82.DOI:10.1016/j.atherosclerosis.201[20]KrishnanP,MorenoP,Purushothamanerapeuticintervention[J].JAmCfteningonVaicol,2020,20(6):548-556.DOI:10.1007/s12012-0[22]BurkeAA,SeversonES,MoolS,e[J].JEnzymeInhibMedChem,2017,32(1):496-503.DOI:10.1080/脈不穩(wěn)定斑塊的關(guān)系[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2017,43(3):129-134.DOI:9,114(26):5385-5392.DOI:10.1182/blood-2009-04-219253.[25]JodalL,RoivainenA,OikonenV,etal.KineticModellingof[(6ections[J].Molecules,2019,24(22):4094.DOI:10.3390ressestumorgrowthandmetastasisviaNF-kB/IL-8signalingandreducesneutrophilinfiltration[J].JOralPatholMed,2022,51(4):332-341.DOI:10.1111/jop.13285.[27]SoléM,Esteban-LopezM,TaltavullB,etal.Blood-brainbVAP-1-dependentcerebrovasculartion[J].BiochimBiophysActaMolBasi-1enhancesneutrophilinfiltrationbygenera[29]MatsudaT,NodaK,MurataBlockadeSuppressesOcularInflammationAfterRetinalLaserPhotocgulationinMice[J].InvestOphthalmolVis61.DOI:10.1167/iovs.17-21555.ngandmediatesrecruitmentinvivo[J].FASEBJ,2001,1[31]JarnickiAG,SchilterHazide-sensitiveamineoxidase,PXS-4728A,ofchronicobstructivepulmonarydiseaseinamousemodel[J].Brarmacol,2016,173(22):3161-3175.DOI:10.1111/bph.13573.[32]陳大偉，王濤，郭廣進(jìn)，等.人頸動(dòng)脈斑塊血管炎癥的關(guān)系[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2014,16(3):187-189.DOI:10.3969/.rotein-1MediatesSpermineOxidneOxidase:PossibleRolurrEyeRes,2017,42(12):1674-1683.DOI:10.1080/02713683.2017.1359[34]YuPH,ZuoDM.Oxidativedeaminatidiabetesnegatively[J].IntJObes(Lo[38]PapukashviliD,RcheulishviliN,DengY.AttenuationofWeightainandPreventionofAssociatedPathologiesutrients,2020,12(1):184.DOI:10.3390/nu12[J].WorldJHepatol,2020,12(11):931-948.DOI:10.4254/wjh.v12.il1/SSAObyAoc3genedeledvascularadhesionprotein-1(VAP-1)devoidofamineoxidasevity[J].JPhysiolBiochem,2021,77(1):141-154.DOIriptionalregulatorofadipogenesis[J].JDiabetesInvestig,2018,9[43]AaltoK,Havulinnaionprotein-1predictsincidentmajoradversecardiovascularevents[J].CircCardiovascGeneNETICS.113.000543.[44]YangW,LiH,LuoH,etal.Inhibitionveamineoxidase