玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

病機(jī)制目前尚未完全明了，本文綜述近5年相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展。干燥或眼部不適等癥狀[1]。有研究表明，玫瑰痤瘡患者抑郁、焦慮的患病率高于非玫瑰痤瘡患者，存在社交焦慮，影響患者的正常生活[2]。近年流行病學(xué)研究顯示，玫瑰痤瘡的全球患病率約5.46%[3],其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，等因素共同參與了該病的發(fā)生[4]。本文綜述近5年內(nèi)玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制的研l(wèi)eukocyteantigen,HLA)等位基因與玫瑰痤瘡之01與玫瑰痤瘡的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞和高密度脂蛋白而非低密度脂蛋白參與介導(dǎo)了HLA-DQB1*03:03與玫瑰痤瘡風(fēng)險或嚴(yán)重程度之間的關(guān)(一)天然免疫植或感染等可促進(jìn)抗菌肽的表達(dá)，還可通過Toll樣受體2(Toll-likereceptor2,TLR2)、維生素D依賴與非依賴、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等途徑誘導(dǎo)絲氨酸蛋白酶激肽釋放酶5(kallikrein-relatedpeptidase5,KLK5)活性增強(qiáng)，促進(jìn)抗菌肽轉(zhuǎn)化為有活性的LL-37,后者可以加重炎癥反應(yīng)和誘導(dǎo)血管生成。既往研究證實(shí)，LL-37是導(dǎo)致玫瑰痤瘡炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展的重要介質(zhì)[7]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，皮內(nèi)注射LL-37連續(xù)20d、每12h重復(fù)1次可誘導(dǎo)BALB/c小鼠皮膚玫瑰痤瘡樣炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為真皮內(nèi)大量炎癥細(xì)胞浸潤，表皮和真皮增厚，膠原大量沉積，且停止LL-37給藥后表型可持續(xù)存在[8]。Yoon等 [9]研究發(fā)現(xiàn)，LL-37通過P2X7受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用內(nèi)化到巨噬細(xì)胞的胞質(zhì) (NOD-likereceptorthermalproteindomainassociatedprotein3,NLRP3)介導(dǎo)的炎癥小體的組裝和激活，炎癥小體活化后，可激活半胱天冬酶1,進(jìn)而促進(jìn)無活性前體白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)分解成有活性的IL-1β,后者是具有血此外，Deng等[10]研究顯示，上皮中雷帕霉素敏感復(fù)合物(rapamycinsensitivemTORcomplex1,mTORC1)的缺失及使用其特異性抑制劑均可號傳導(dǎo)，并且促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞中LL-37表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)核因子kB活化和Shih等[11]通過全轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，在丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者中，Jan依據(jù)[12]。2.肥大細(xì)胞：肥大細(xì)胞激活的經(jīng)典途徑是免疫球蛋白E(immunoglobulinIgE)介導(dǎo)的脫顆粒。肥大細(xì)胞表達(dá)高親和力IgE受體(FcepsilonRI,FceRToll樣受體、內(nèi)體Toll樣受體、凝集素樣受體和NLRP3炎癥小體[13]。7可促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放基質(zhì)金屬蛋白酶9和IL-6,進(jìn)而引發(fā)皮膚玫瑰痤瘡樣炎癥[14]。Mascarenhas等[15]通過小鼠模型證實(shí)，LL-37經(jīng)肥大細(xì)胞表面瞬時受體電位香草素4(transientreceptorpotentialvanilloid4,誘導(dǎo)的TRPV4上調(diào)依賴于小鼠G蛋白偶聯(lián)受體MRGX2蛋白(mouseMas-rela為后續(xù)相應(yīng)受體藥物的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)[17]。潤，可能與鳥苷酸結(jié)合蛋白5共定位有關(guān)，通過核因子kB、細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子3等信號通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化[18-19]。除巨噬細(xì)胞外，還發(fā)現(xiàn)中的增殖來發(fā)揮抗炎作用[20]。但其具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。(二)適應(yīng)性免疫CD8比例為2.80,且以Th1/Th17免疫細(xì)胞主導(dǎo)[21]。Zhao等[20]研究表明，在玫瑰痤瘡樣小鼠模型中，中性粒細(xì)胞部分轉(zhuǎn)換為N2表型，與對照組傳突變(Genista小鼠)和Gr-1抗體誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥小鼠玫瑰痤瘡樣表型和炎癥均顯著加重；此外，補(bǔ)充野生型和Genista小鼠皮損中N2中性粒細(xì)胞可顯著改善玫瑰痤瘡樣炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)B細(xì)胞對自身抗原的高反應(yīng)性和自身抗體的產(chǎn)生[22],但在玫瑰痤瘡中尚無明由神經(jīng)血管失調(diào)引起[1,7]。高[23]。有研究采用18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)正電子發(fā)射斷層掃描(positronemissiontomography,PET)核的代謝減低，右側(cè)中央前回、左側(cè)額下回和小腦扁桃體的代謝增高[24],提明，但這些數(shù)據(jù)為玫瑰痤瘡與神經(jīng)系統(tǒng)之間的聯(lián)系提供了證據(jù)[25]。經(jīng)病是一種小髓鞘Aδ纖維和無髓鞘C纖維的周圍神經(jīng)病變，最常見的臨床表現(xiàn)8]證實(shí)，TRPV1、TRPV4、LL-37和腫瘤壞死因子a在玫瑰痤瘡皮損中表達(dá)明顯進(jìn)一步參與玫瑰痤瘡相關(guān)的神經(jīng)源性炎癥和不適感覺[29]。TRPV1通道的激活一回路，進(jìn)一步加重神經(jīng)源性炎癥[29]。另有研究通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外臨床研究證實(shí)了TRPV1拮抗劑能夠改善玫瑰痤瘡患者的主觀和客觀癥狀[30]。感顯著相關(guān)[31]。小鼠皮內(nèi)注射LL-37不僅導(dǎo)致玫瑰痤瘡樣皮膚炎癥反應(yīng)，標(biāo)本中均發(fā)現(xiàn)溫度敏感受體TRPV4和瞬時受體電位8(transientreceptorpot隨瘙癢的其他復(fù)雜感覺[32]。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，予小鼠谷氨酸和天冬氨酸連續(xù)5d灌胃可以促進(jìn)小鼠耳部皮的發(fā)展[33]。這些研究結(jié)果表明，異常的氨基酸代謝促進(jìn)了玫瑰痤瘡的神經(jīng)血一項(xiàng)回顧性研究表明，在189例玫瑰痤瘡觸性超敏反應(yīng)組，與后者相比，前者面部皮膚中蠕形螨定植密度更高[34]。該有重要作用[34-35]。Zaidi等[36]利用雙胞胎研究遺傳和環(huán)境控制，經(jīng)16SrRNA基因進(jìn)行二代測序，發(fā)現(xiàn)戈登氏菌(Gordonia)和地芽孢桿菌(Geobacillus)分別與玫瑰痤著差異，但出現(xiàn)許多菌群顯著富集或減少的現(xiàn)象。黏液玫瑰單胞菌(Roseomonasmucosa)在紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫狀桿菌(C.kroppenstedti)在紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型和丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者成和L-色氨酸降解等細(xì)菌代謝途徑，有利于抑制皮膚炎癥和促 [38]。但用藥6周后，共生的葡萄球菌及桿菌減少，抗生素耐藥菌群數(shù)量不斷增加[38]。潛在依據(jù)[39-40]。但仍需要深入研究來探討其機(jī)制以及評價微生物組變化對玫瑰痤瘡患者存在皮膚屏障功能損傷，表現(xiàn)為皮膚干燥、pH值升高、經(jīng)表皮失水增多和角質(zhì)層含水量下降[41]。Medgyesi等[42]從分子水平上證明，Passeron等[43]研究證明了各種急性應(yīng)激源包括日曬、大氣污染、紫外線聯(lián)合污染、氣象突變(濕度和溫度)、心理社會壓力、睡眠剝奪、營養(yǎng)/酒精攝入、激素變化(產(chǎn)后催產(chǎn)素水平、月經(jīng)期黃體酮水平)、藥物注射和新冠肺炎Deng等[44]研究發(fā)現(xiàn)，玫瑰痤瘡患者皮膚中跨膜蛋白(claudins,CLDN)最近一項(xiàng)研究表明，信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3,STAT3)在皮膚屏障功能障礙誘導(dǎo)的玫瑰痤瘡-37誘導(dǎo)的小鼠玫瑰痤瘡樣皮膚損傷中，膠帶剝離誘導(dǎo)的皮膚屏障功能障礙可長期紫外線暴露可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生LL-37,進(jìn)而皮膚可大量產(chǎn)生和釋放IL-33,IL-33通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子釋生成和血管擴(kuò)張過程[46]。Kulkarni等[47]研究發(fā)現(xiàn)，玫瑰痤瘡患者皮損中血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子NA和LL-37,從而引起內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)黏附分子表達(dá)增高，提示玫瑰痤瘡患者對還有一些研究認(rèn)為，玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制可能與芳烴受體(abonreceptor,AhR)有關(guān)。AhR在皮膚免疫和皮膚完整性中起著至關(guān)重要的作炎癥反應(yīng)，改善LL-37誘導(dǎo)的小鼠玫瑰痤瘡樣皮疹[48]。但目前尚缺乏基礎(chǔ)21,22(4):457-465.doi:10.1007/s40257-021-00595-7.[2]ChangHC,HuangYC,LienYJ,etal.AssociationofrosacJAffectDisord,2022,299:239-245.doi:10.1016/j.jad.2021.12.008. 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