如何評(píng)估和管理糖尿病慢性腎臟病及其風(fēng)險(xiǎn)

如何評(píng)估和管理糖尿病慢性腎臟病及其風(fēng)險(xiǎn)糖尿病腎臟病的診斷糖尿病腎病通常是根據(jù)白蛋白尿和/或eGFR降低的存在，在沒(méi)有其他主要腎臟損害原因的體征或癥狀的情況下做出的臨床診斷。糖尿病腎病的典型表現(xiàn)被認(rèn)為包括長(zhǎng)期糖尿病、視網(wǎng)膜病變、無(wú)肉眼血尿的白蛋白尿，以及漸進(jìn)性eGFR下降。然而，2型糖尿病患者在診斷時(shí)可能存在糖尿病腎病征象，或沒(méi)有視網(wǎng)膜病降低但無(wú)白蛋白尿在1型和2型糖尿病中經(jīng)常被報(bào)道，而且隨著美國(guó)糖尿病患病率的增加，eGFR降低也越來(lái)越普遍?；顒?dòng)性尿沉渣(含紅細(xì)胞或白細(xì)胞或細(xì)胞管型)、蛋白尿快速增加快速降低或無(wú)視網(wǎng)膜病變(1型糖尿病),對(duì)于具有這些特征的患者，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)診至腎病?？漆t(yī)生進(jìn)行進(jìn)一步診斷，包括腎活檢的可能性。1型糖尿病患者很少發(fā)生無(wú)視網(wǎng)膜病變的腎臟疾病。在2型糖尿病，如腎活檢所證實(shí)，視網(wǎng)膜病變對(duì)糖尿病引起的CKD僅具有中度敏感性和特異性(20)。慢性腎臟病的分期1-2期CKD定義為eGFR≥60mL/min/1.73m2的高蛋白尿證據(jù)，而3-5期CKD定義為eGFR范圍逐漸降低(21)(圖11.1)。在任何eGFR水平下，蛋白尿程度與心血管疾病(CVD)、CKD進(jìn)展和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(7)。因此，KDIGO(腎病：改善全球結(jié)局)建議采用更全面的CKD分期，納入eGFR所有階段的蛋白尿；該系統(tǒng)與風(fēng)險(xiǎn)更密切相關(guān)，但是也更復(fù)雜并且不直接轉(zhuǎn)化為治療決定(2)。因此，根據(jù)當(dāng)前的分類系統(tǒng)，必須對(duì)eGFR和蛋白尿進(jìn)行量化，以指導(dǎo)治療決策。這一點(diǎn)也很重要，因?yàn)閑GFR水平對(duì)于調(diào)整藥物劑量或限制使用是必不可少的。白蛋白尿的程度應(yīng)影響降壓藥物選擇或降糖藥物的選擇。觀察到的eGFR損失病史(這也與CKD進(jìn)展和其他不良健康結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)有關(guān))和腎臟損害的原因(包括糖尿病以外的可能原因)也可能影響這些決定。急性腎臟損傷急性腎損傷(Acutekidneyinjury,AKI)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是血清肌酐在短時(shí)間內(nèi)持續(xù)增加50%或更多，這也反映為eGFR的快速下降(25,26)。糖尿病患者患AKI風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病患者高(27)。AKI的其他風(fēng)險(xiǎn)因素包括已有CKD、使用導(dǎo)致腎損傷的藥物(如非甾體抗炎藥)以及使用改變腎血流量和腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的藥物。特別是，許多抗高血壓藥物(如利尿劑、ACE抑制劑和ARB[ARB])可降低血管內(nèi)容積、腎血流量和/或腎小球?yàn)V過(guò)率。有人擔(dān)心鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)抑制劑可能通過(guò)容量耗竭促進(jìn)AKI,尤其是與利尿劑或其他降低腎小球?yàn)V過(guò)的藥物聯(lián)用時(shí)；然而，在晚期腎病或腎功能正常的高心血管風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)臨床結(jié)果試驗(yàn)中，并未發(fā)現(xiàn)這種情況。同樣值得注意的是，非甾體類礦物皮質(zhì)激素受體拮抗劑 (MRAs)用于減緩腎臟疾病的進(jìn)展時(shí)，并不增加AKI的風(fēng)險(xiǎn)(32)。及時(shí)識(shí)別和治療AKI很重要，因?yàn)锳KI與進(jìn)展性CKD和其他不良健康結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑(如ACE抑制劑和ARB)治療時(shí)，血清肌酐小幅升高(自基線升高30%)不應(yīng)與AKI相混淆。對(duì)ACCORDBP(控制糖尿病血壓心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng))試驗(yàn)的分析表明，被隨機(jī)分配接受強(qiáng)化降壓且血清肌酐升高高達(dá)30%的患者，其死亡率或進(jìn)行性腎病沒(méi)有任何增加(35-38)。此外，AKI標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果顯示，肌酐升高時(shí)，任何標(biāo)志物均無(wú)顯著升高。因此，在無(wú)容量耗竭的情況下，不應(yīng)因血清肌酐(<30%)輕微升高而停用ACE抑制劑和ARB。最后，值得注意的是，ACE抑制劑和ARB通常不以最大耐受劑量給藥，因?yàn)閾?dān)心血清肌酐會(huì)升高。如上所述，這是一個(gè)錯(cuò)誤。請(qǐng)注意，在證明ACE抑制劑和ARB在減緩腎臟疾病進(jìn)展方面的療效的所有臨床試驗(yàn)中，都使用了最大耐受劑量，而不是不能帶來(lái)獲益的極低劑量。此外，現(xiàn)在有研進(jìn)展減慢均有療效。此外，當(dāng)血清肌酐升高≤30%且沒(méi)有相關(guān)的高鉀血癥時(shí)，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行RAS阻斷(36,39)。應(yīng)每年監(jiān)測(cè)蛋白尿和eGFR,以便及時(shí)診斷CKD,監(jiān)測(cè)CKD的進(jìn)展，檢測(cè)包括AKI在內(nèi)的重疊腎臟疾病，評(píng)估CKD并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，適當(dāng)給藥，并確定是否需要轉(zhuǎn)診腎病科。如上所述，在現(xiàn)有腎臟疾病的人群中，蛋白尿和eGFR可能會(huì)因CKD的進(jìn)展、腎臟疾病、AKI的單獨(dú)疊加原因的發(fā)展或藥物的其他影響而改變。在接受利尿劑治療的患者中也應(yīng)監(jiān)測(cè)血清鉀，因?yàn)檫@些藥物可導(dǎo)致低鉀血癥，這與心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率有關(guān)者應(yīng)驗(yàn)證適當(dāng)?shù)乃幬锝o藥，應(yīng)盡量減少腎病毒素(如非甾體抗炎藥和碘化造影劑)暴露，并評(píng)估潛在的CKD并發(fā)癥。當(dāng)估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率低于60mL/min/1.73m2(3期CKD或更高)時(shí)，慢性腎臟疾病(CKD)的并發(fā)癥通常會(huì)普遍發(fā)生，并且隨著CKD發(fā)展而變得更加常見(jiàn)和嚴(yán)重。每次可能的臨床接觸都應(yīng)評(píng)估血壓升高和容量超負(fù)荷；通常對(duì)3期CKD每6-12個(gè)月進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，對(duì)4期CKD每3-5個(gè)月進(jìn)行一次評(píng)估，對(duì)5期CKD每1-3個(gè)月進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，或根據(jù)癥狀或治療變化進(jìn)行評(píng)估。PTH,甲狀旁腺激素；25(OH)D,25-羥基維生素D。顯然，有必要每年對(duì)尿白蛋白排泄進(jìn)行定量評(píng)估。尤其是在診斷出白蛋白尿、使用ACE抑制劑或ARB治療到最大耐受劑量以及達(dá)到血壓目標(biāo)后，更是如此。腎功能的早期變化可通過(guò)eGFR變化之前的蛋白尿增加來(lái)檢測(cè)，并且這也顯著影響心血管風(fēng)險(xiǎn)。此外，美國(guó)FDA心臟病和腎臟病部認(rèn)為，初始降低量比最初檢測(cè)值低>30%,隨后保持至少2年以上是腎臟受益的有效替代指標(biāo)。持續(xù)監(jiān)測(cè)可評(píng)估治療反應(yīng)和疾病進(jìn)展，并有助于評(píng)估ACE抑制劑或ARB治療的依從性。此外，在2型糖尿病進(jìn)行的ACE抑制劑或ARB治療臨床試驗(yàn)中，將蛋白尿水平降低至<300mg/gCr或自基線降低>30%與改善腎臟和心血管結(jié)局相關(guān)，因此一些人建議應(yīng)滴定藥物以最大限度地減少UACR。事后分析的數(shù)據(jù)表明，在RAS阻斷的半劑量下對(duì)心腎結(jié)果的獲益較小。在1型糖尿病中，蛋白尿可自然緩解，評(píng)估蛋白尿變化與臨床結(jié)局相關(guān)性的隊(duì)列研究報(bào)告不一致的結(jié)果 (45,46)。CKD并發(fā)癥的發(fā)生率與eGFR相關(guān)。當(dāng)eGFR<60mL/min/1.73m2,應(yīng)進(jìn)行CKD并發(fā)癥的篩查。有可能進(jìn)展為ESRD者應(yīng)及早接種乙肝病毒疫苗。唯一被證實(shí)的CKD一級(jí)預(yù)防干預(yù)措施是控制血糖和血壓。沒(méi)有證據(jù)表明腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑或任何其他干預(yù)措施可以預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生。因此，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)不建議僅僅為了預(yù)防糖尿病腎臟疾病的發(fā)展而常規(guī)使用這些藥物。慢性腎臟病治療方法推薦11.2優(yōu)化血糖控制，以降低慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)或減緩其進(jìn)A11.3優(yōu)化血壓控制，降低血壓變異性，以減少慢性腎臟病11.4a在患有糖尿病伴高血壓的非妊娠人群中，對(duì)于蛋白尿中度增加(尿白蛋白與肌酐之比30-299mg/g)的人群，推薦使用ACE抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑B;對(duì)于蛋白尿嚴(yán)重增加(尿白蛋白與肌酐之比≥300mg/g肌酐)和/或eGFR<60mL/min/1.73m2的人群，強(qiáng)烈推薦使用ACE抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑。11.4b使用ACE抑制劑、ARB和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑時(shí)，定期監(jiān)測(cè)血清肌酸酐和鉀水平，以確定是否出現(xiàn)肌酐升高和高鉀血癥，或使用利尿劑時(shí)是否出現(xiàn)低鉀血癥。B11.4c對(duì)于血壓正常、尿白蛋白與肌酐比值正常(<30mg/g肌酐)且eGFR正常的糖尿病患者，不推薦將ACE抑制劑或ARB用于慢性腎臟病的一級(jí)預(yù)防。A11.4d在無(wú)容量耗竭的情況下，不要因血清肌酸酐升高(≤30%)而中斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷。A11.5a對(duì)于2型糖尿病伴糖尿病腎病eGFR≥20mL/min/1.73m2且尿白蛋白≥200mg/g肌酐的患者，推薦使用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑，以減少的慢性腎病進(jìn)展和心血管事件。A11.5b對(duì)于2型糖尿病伴糖尿病腎病eGFR≥20mL/min/1.73m2且尿白蛋白范圍為正常至200mg/g肌酐的患者，推薦使用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑，以減少慢性腎病進(jìn)展和心血管事件。11.5c在患有2型糖尿病和糖尿病性腎病的患者中，考慮使用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑(如果估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率≥20mL/min/1.73m2)、胰高血糖素樣肽1激動(dòng)劑或非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(如果估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率≥25mL/min/1.73m2)11.5d對(duì)于心血管事件或慢性腎臟疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加的慢性腎臟疾病伴白蛋白尿患者，推薦使用在臨床試驗(yàn)中顯示有效的非甾體類礦物皮質(zhì)激素受體拮抗劑，以減少慢性腎臟疾病的進(jìn)展A11.6對(duì)于尿白蛋白≥300mg/g的慢性腎臟病患者，推薦將尿白蛋白的mg/g降低30%或更多，以減緩慢性腎臟病的發(fā)展。B11.7對(duì)于非透析依賴的3期或更高階段的慢性腎臟病患者，膳食蛋白質(zhì)的攝入量應(yīng)爭(zhēng)取達(dá)到每天每公斤體重0.8g的目標(biāo)水平。A對(duì)于透析患者，應(yīng)考慮更高的膳食蛋白質(zhì)攝入水平，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)能量耗損是一些透析患者的主要問(wèn)題。B11.8如果患者的尿白蛋白水平持續(xù)上升和/或估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率持續(xù)下降，且估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率<30mL/min/1.73m2,則應(yīng)轉(zhuǎn)診給腎病專家進(jìn)行評(píng)估。A11.9對(duì)于不確定的腎臟疾病病因、棘手的管理問(wèn)題以及快速進(jìn)展的腎臟疾病，及時(shí)轉(zhuǎn)診給腎臟病專家。A□預(yù)措施營(yíng)養(yǎng)對(duì)于非透析依賴性CKD患者，膳食蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)為每天～0.8g/kg體重(推薦的每日允許量)。與較高水平的膳食蛋白質(zhì)攝入相比，這一水平減緩GFR的下降，有證據(jù)表明隨著時(shí)間的推移，這種作用會(huì)更大。較高水平的膳食蛋白質(zhì)攝入(>20%的蛋白質(zhì)日熱量或>1.3g/kg/天)與蛋白尿增加、腎功能更快喪失和CVD死亡率有關(guān)，因此應(yīng)避免。不建議將膳食蛋白質(zhì)的量降低至低于0.8g/kg/天的推薦日攝入量，因?yàn)檫@不會(huì)改變血糖檢測(cè)值、心血管風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)值或GFR下降的過(guò)程。限制膳食鈉(至<2,300mg/d)可能有助于控制血壓和降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，膳食鉀個(gè)體化可能是控制血清鉀濃度所必需的。這些干預(yù)措施對(duì)于eGFR減少的患者可能最為重要，因?yàn)檫@些患者的鈉和鉀的尿排泄可能受損。對(duì)于透析患者，應(yīng)考慮較高水平的膳食蛋白質(zhì)攝入，因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)不良是一些透析患者的主要問(wèn)題。對(duì)飲食中鈉和鉀攝入量的建議應(yīng)根據(jù)合并癥、用藥情況、血壓和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行個(gè)體化。大規(guī)模的隨機(jī)研究顯示，以達(dá)到接近正常血糖為目標(biāo)的強(qiáng)化降糖，在1型糖尿病患者和2型糖尿病患者中，可以延緩白蛋白尿的發(fā)生和進(jìn)展，以及eGFR的降低。在DCCT(1型糖尿病的糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn))/EDIC(糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué))研究中，單獨(dú)使用胰島素來(lái)降低血糖，而在2型糖尿病的臨床試驗(yàn)中使用了多種藥劑，這支持血糖控制本身有助于預(yù)防CKD及其進(jìn)展的結(jié)論。降糖治療對(duì)CKD的影響有助于確定A1C目標(biāo)。CKD的存在會(huì)影響強(qiáng)化血糖控制和一些特定降糖藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。在ACCORD(2型糖尿病的控制糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng))試驗(yàn)中，基線時(shí)腎病患者強(qiáng)化血糖控制的不良作用(低血糖和死亡率)增加。此外，強(qiáng)化葡萄糖控制的效果表現(xiàn)為改善的eGFR結(jié)局，在2型糖尿病至少可滯后2年，而1型糖尿病至少滯后10年。因此，在一些CKD伴實(shí)質(zhì)性合并癥患者中，目標(biāo)A1C水平可抑制RAAS仍然是治療伴有白蛋白尿的糖尿病腎病患者和治療糖尿病患者(無(wú)論是否有糖尿病腎病)高血壓的主要手段。事實(shí)上，所有評(píng)估SGLT2抑制或非甾體類礦物皮質(zhì)激素受體拮抗劑效果的試驗(yàn)都是在正在接受ACE抑制劑或ARB治療的個(gè)體中進(jìn)行的，在一些試驗(yàn)中，其劑量達(dá)到了最大耐受劑量。高血壓是CKD發(fā)生和進(jìn)展的一個(gè)強(qiáng)有力的風(fēng)險(xiǎn)因素。抗高血壓治療可降低白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)(64-67),在1型或2型糖尿病患者中，在已確診CKD(eGFR<60mL/min/1.73m2,為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)(68-70,74-80)。此外，降壓治療可降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。建議所有糖尿病患者的血壓水平<130/80mmHg,以減少心血管疾病的死亡率和減緩CKD的進(jìn)展。應(yīng)根據(jù)個(gè)體預(yù)期獲益和風(fēng)險(xiǎn)為患者考慮更低的血壓目標(biāo)(如<130/80mmHg)。進(jìn)展(尤其是有白蛋白尿的患者)風(fēng)險(xiǎn)和CVD風(fēng)險(xiǎn)增加；因此，在某些情況下，較低的血壓目標(biāo)可能是合適的，尤其是對(duì)于白蛋白尿嚴(yán)重升高的人而言(≥300mg/g肌酐)。UACR≥300mg/g肌酐患者控制血壓的首選一線藥物，因?yàn)樗鼈儽蛔C明在這些患者中對(duì)預(yù)防CKD進(jìn)展有好處。ACE抑制劑和ARBs被認(rèn)為具有類似的獲益)和風(fēng)險(xiǎn)。在白蛋白尿水平較低(30-299mg/g肌酐)的情況下，試驗(yàn)中最大耐受劑量的ACE抑制劑或ARB治療減少了向更分期白蛋白尿(≥300mg/g肌酐)的進(jìn)展，減緩CKD進(jìn)展，并減少了心血管事件，但沒(méi)有減少向ESRD的進(jìn)展。雖然ACE抑制劑或ARB經(jīng)常被處方給沒(méi)有高血壓的中度白蛋白尿患者，但在這種情況下還沒(méi)有進(jìn)行結(jié)局試驗(yàn)來(lái)確定其是否能改善腎臟結(jié)局。此外，兩項(xiàng)長(zhǎng)期的雙盲研究表明，在正常血壓1型和2型糖尿病患者中，無(wú)論是否有伴有高白蛋白尿(以前是微量白蛋白都沒(méi)有腎保護(hù)作用(78,79)。在沒(méi)有腎臟疾病的情況下，ACE抑制劑或ARB對(duì)控制血壓很有幫助，但并沒(méi)有被證明優(yōu)于其他類型的降壓治療，包括噻嗪類利尿劑和二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。在一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病伴尿白蛋白排泄正?；颊叩脑囼?yàn)中，ARB減少或抑制白蛋白尿發(fā)生，但增加了心血管事件的發(fā)生率。在一項(xiàng)針對(duì)既無(wú)白蛋白尿也無(wú)高血壓的1型糖尿病患者的試驗(yàn)中，通過(guò)腎臟活檢評(píng)估，ACE抑制劑或ARB并不能防止糖尿病腎小球病變的發(fā)生。在2型糖尿病患者中進(jìn)行的類似試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究ACE抑制劑和聯(lián)合ARB的作用，發(fā)現(xiàn)對(duì)CVD或CKD沒(méi)有好處，而且藥物組合的不良事件發(fā)生率更高(高鉀血癥和/或AKI)。因此，應(yīng)避免聯(lián)合使用ACE降糖藥物的直接腎臟效應(yīng)一些降糖藥物對(duì)腎臟也有直接作用，即不是通過(guò)血糖介導(dǎo)的作用。例如，SGLT2抑制劑通過(guò)似乎與血糖無(wú)關(guān)的機(jī)制降低腎小管葡萄糖重吸收、體重、體循環(huán)血壓、腎小球內(nèi)壓力和蛋白尿，并減緩GFR損失。此外，最近的數(shù)據(jù)支持以下觀點(diǎn)，即SGLT2抑制劑可使腎臟中的氧化應(yīng)激減少>50%,使血管緊張素原增加鈍化，并降低NLRP3炎性小體活性胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(GLP-1RAs)也對(duì)腎臟有直接影響，據(jù)報(bào)告與安慰劑相比，可改善腎臟結(jié)局。在選擇降糖藥物時(shí)應(yīng)考慮對(duì)腎臟的影響。慢性腎臟病患者降糖藥物的選擇對(duì)于2型糖尿病伴已確診CKD患者，選擇降糖藥物時(shí)的特殊考慮因素包括eGFR降低時(shí)對(duì)可用藥物的限制以及希望降低CKD藥物劑量可能需要調(diào)整。FDA在2016年修訂了二甲雙胍在CKD中的使用指南(98),建議使用eGFR而不是血清肌酐來(lái)指導(dǎo)治療，并擴(kuò)大應(yīng)考慮二甲雙胍治療的腎病患者群體。經(jīng)修訂的FDA指南指出：eGFR<30mL/min/1.73m2的患者禁用二甲雙胍；服用二甲雙胍時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)eGFR當(dāng)eGFR降至<45mL/min/1.73m2時(shí)，應(yīng)重新評(píng)估繼續(xù)治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)eGFR<45mL/min/1.73m2的患者不應(yīng)起始使用二甲雙胍；在eGFR為30-60mL/min/1.73m2的患者中，在進(jìn)行碘化造影劑成像時(shí)或之前應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍。最近的一些研究表明，SGLT2抑制劑和GLP-1RAs對(duì)心血管有保護(hù)作用，SGLT2抑制劑和GLP-1RAs可能對(duì)腎臟有保護(hù)作用。選擇使用哪種降糖藥物，應(yīng)以個(gè)體患者的風(fēng)險(xiǎn)(除血糖控制外，還包括心血管和腎臟)以及便利性和成本等常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)。SGLT2抑制劑被推薦給CKD3期或更高階段伴2型糖尿病患者，因?yàn)榭梢詼p緩CKD進(jìn)展，并降低獨(dú)立于血糖管理的心衰風(fēng)險(xiǎn)。如果心血管風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)主要問(wèn)題，建議使用GLP-1RAs來(lái)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槠淇梢越档托难苁录偷脱堑娘L(fēng)險(xiǎn)，并且似一些針對(duì)心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者或現(xiàn)有心血管疾病患者的大型心血管結(jié)果試驗(yàn)將腎臟效應(yīng)作為次要結(jié)局進(jìn)行研究。這些試驗(yàn)包括：EMPA-REGOUTCOME[BI10773(empaglioflozin/恩格列凈)在2型糖尿病糖尿病患者中的心血管結(jié)局事件試驗(yàn)]、 (Canagliflozin/卡格列凈心血管評(píng)估研究)、LEADER(利拉魯肽在糖尿病中的作用和作用：心血管結(jié)局結(jié)果的評(píng)估)SUSTAIN-6(利拉魯肽在糖尿病中的作用和作用：心血管結(jié)局結(jié)果的評(píng)估)具體而言：與安慰劑相比，empagliflozin將腎病發(fā)生或惡化的風(fēng)險(xiǎn) 亡的綜合風(fēng)險(xiǎn))降低了39%,伴eGFR≤45mL/min/1.73m2的血清肌酐倍增降低了44%;卡格列凈將白蛋白尿進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了27%,將eGFR降低、ESRD或ESRD死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了40%;利拉魯肽降低了22%的新發(fā)或惡化腎病(持續(xù)性大蛋白尿、血司美格魯肽(semaglutide)將新的或惡化的腎病(持續(xù)的UACR>300mg/g肌酐、血清肌酐倍增或ESRD的綜合)的風(fēng)險(xiǎn)降低36%(每個(gè)P<0.01).這些分析受到并未主要選擇用于CKD的研究人群的評(píng)估和作為次要結(jié)果的腎臟影響檢查的限制。SGLT2抑制劑的一些大型臨床試驗(yàn)集中在晚期CKD患者身上，對(duì)主要腎臟結(jié)果的評(píng)估已經(jīng)完成或正在進(jìn)行?？ǜ窳袃襞c糖尿病合并腎病臨床評(píng)估(CREDENCE)是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，卡格列凈應(yīng)用于4401例患有2型糖尿病、UACR范圍為30-90mL/min/1.73m2(平均eGFR56mL/min/1.73m2,平均白蛋白尿水平>900mg/天)患者，其主要復(fù)合終點(diǎn)為ESRD、血清肌酐倍增或腎臟或心血管死亡。由于療效良好，該項(xiàng)目被提前終止，與對(duì)照組相比，的風(fēng)險(xiǎn)降低了32%(28)。此外，主要終點(diǎn)事件(包括持續(xù)≥30天的慢性透析、腎移植或通過(guò)中心實(shí)驗(yàn)室評(píng)估eGFR<15mL/min/1.73m2持續(xù)≥30天，或腎死亡或心血管死亡，通過(guò)中心實(shí)驗(yàn)室評(píng)估平均血清肌酐自基線增加一倍持續(xù)≥30天)的發(fā)生率降低了30%。這種獲益是在>99%的患者中使用背景ACE抑制劑或ARB治療之下完成的。此外，在該晚期CKD組中，心血管結(jié)局明顯獲益，證明心血管死亡或心力衰竭住院減少31%,心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中減少20%。第二項(xiàng)針對(duì)晚期糖尿病腎病的試驗(yàn)是達(dá)帕格列凈和預(yù)防慢性腎臟病不良后果(DAPA-CKD)研究。此試驗(yàn)檢驗(yàn)了一個(gè)與CREDENCE相似的隊(duì)列；然而，終點(diǎn)有點(diǎn)不同。主要結(jié)局指標(biāo)是復(fù)合終點(diǎn)任何組分首次出現(xiàn)的時(shí)間，包括eGFR持續(xù)下降≥50%或達(dá)到ESRD值，或心血管死亡或腎臟死亡。次要結(jié)局指標(biāo)包括首次出現(xiàn)復(fù)合腎臟結(jié)局任何組成部分的時(shí)間(eGFR持續(xù)下降≥50%或達(dá)到ESRD或腎臟死亡)、首次出現(xiàn)心血管復(fù)合組成部分任何組成部分的時(shí)間(心血管死亡或因心力衰竭住院),以及最終因任何原因死亡的時(shí)間。該試驗(yàn)有4,304名受試者，基線時(shí)平均eGFR為43.1±12.4mL/min/1.73m2,中位UACR為949mg/g,67.5%的受試者有2型糖尿病。達(dá)格列凈對(duì)主要終點(diǎn)有顯著獲益(危險(xiǎn)比0.61[95%CI0.51-0.72];P<0.001)。eGFR持續(xù)下降≥50%,ESRD或腎臟原因?qū)е滤劳龅哪I臟復(fù)合物的危險(xiǎn)比為0.56(95%CI0.45-0.68;P<0.001)。因心血管原因?qū)е碌乃劳龌蛞蛐牧λソ咦≡旱木C合風(fēng)險(xiǎn)比為0.71(95%CI0.55-0.92;P=0.009)。最后，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組的全因死亡率降低(P<0.004)。除腎臟效應(yīng)外，雖然SGLT2抑制劑顯示心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)降低，但有些也顯示了心血管風(fēng)險(xiǎn)的降低。GLP-1RAs明確顯示心血管獲益。也就是說(shuō)，在EMPA-REG結(jié)局、CANVAS、DECLARE-TIMI58、LEADER和SUSTAIN-6中，與安慰劑相比，分別使用empagliflozin/恩格列凈、canagliflozin/卡格列凈、dapagliflozin/達(dá)格列凈、利拉魯肽和semaglutide/司美格魯肽，每種藥物都減可少心血管事件(作為主要結(jié)局指標(biāo))(參見(jiàn)第10章“心血管疾病和風(fēng)險(xiǎn)管理”)。弱，但仍觀察到腎臟和心血管獲益降至25mL/min/1.73m2的eGFR水平，且葡萄糖無(wú)顯著變化(28,30,51,62,71,94,106,107)。這些試驗(yàn)中大多數(shù)CKD受試者在基線時(shí)也診斷為ASCVD,但有28%受試者未診斷為ASCVD(31)。根據(jù)DAPA-CKD試驗(yàn)的證據(jù)，以及SGLT2抑制劑的心血管結(jié)局試驗(yàn)的抑制劑可減少心血管和腎臟事件，這與降糖效果無(wú)關(guān)(73,105)。雖然2型糖尿病伴CKD患者使用GLP-1RA有明顯的心血管風(fēng)險(xiǎn)降低，但正在進(jìn)行的FLOW/一項(xiàng)觀察司美格魯肽與安慰劑相比在2型糖尿病和慢性腎臟病患者中如何發(fā)揮作用的研究)試驗(yàn)的結(jié)果將證明對(duì)腎臟的獲益。如上所述，已發(fā)表的數(shù)據(jù)涉及有限的慢性腎臟病患者群體，大多是合并有ASCVD的患者。然而，在已發(fā)表的大型試驗(yàn)中，腎臟事件已被作為主要和次要結(jié)局進(jìn)行研究。這些藥物的不良反應(yīng)也必須加以考慮。關(guān)于這些藥物的具體因素，包括不良事件信息。目前正在進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)，重點(diǎn)是CKD和CKD患者心血管結(jié)局，并將在未來(lái)數(shù)年內(nèi)報(bào)告。對(duì)于2型糖尿病伴CKD患者，特定藥物的選擇可能取決于合并癥和CKD分期。SGLT2抑制劑可能對(duì)CKD進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)人群(即有白蛋白尿或有記錄的eGFR下降的歷史)更有用，因?yàn)閷?duì)CKD的發(fā)生率有明顯的益處。然而，mL/min/1.73m2、UACR≥200mg/g肌酐的個(gè)體中使用SGLT2抑制劑，用以減少CKD的進(jìn)展和心血管事件。這與之前建議eGFR水平>25mL/min/1.73m2的建議有所改變。eGFR的下限調(diào)整原因如下。顯示糖尿病腎病患者獲益的(28,105)。CREDENCE的入選標(biāo)準(zhǔn)包括eGFR>30mL/min/1.73招募eGFR>25mL/min/1.73m2,UACR>200mg/g的全有效的。恩格列凈在EMPEROR-Preserved試驗(yàn)(射血分?jǐn)?shù)保留的慢性心力衰竭患者中的結(jié)局試驗(yàn))中招募了5998例受試者，恩格列凈在EMPEROR-Reduced(慢性心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)降低患招募標(biāo)準(zhǔn)包括DECLARE-TIMI58試驗(yàn)表明對(duì)尿白蛋白水平正常的受試者有效?？傊?，對(duì)于2型糖尿病伴糖尿病腎病eGFR≥20mL/min/1.73m2的患者，建議使用SGLT2抑制劑減少CKD進(jìn)展和心血管事件。值得注意的是，GLP-1RAs也可用于低eGFR的心血管保護(hù)，但可能需要調(diào)整劑量。由于高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，MRAs在糖尿病腎病中的研究歷來(lái)不多。然而，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，白蛋白尿的減少有持續(xù)的好處。然而，確實(shí)存在數(shù)據(jù)表明，MRA對(duì)蛋白尿減少是有益的，而且是持續(xù)的。有兩類不同的MRA,甾體和非甾體，其中一組不能外推至另一組。2020年底，兩項(xiàng)試驗(yàn)中的第一項(xiàng)，即 (Finerenone減少糖尿病腎臟病中的腎衰竭和疾病進(jìn)展),考察了非奈利酮/Finerenone的腎臟效應(yīng)，結(jié)果表明，晚期糖尿病腎病患者的糖尿病腎病進(jìn)展和心血管事件明顯減少。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是首次出現(xiàn)復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間，即出現(xiàn)腎衰竭、eGFR從基線持續(xù)下降>40%至少4周或腎臟死亡。預(yù)先指定的次要結(jié)局指標(biāo)是首次出現(xiàn)復(fù)合終點(diǎn)心血管死亡或非致命性心血管事件(心肌梗死、中風(fēng)或因心力衰竭住院)的時(shí)間。其他次要結(jié)局包括全因死亡率、全因住院時(shí)間、從基線到第4個(gè)月的UACR變化，以及首次出現(xiàn)以下綜合終點(diǎn)的時(shí)間：開(kāi)始出現(xiàn)腎衰竭、至少4周內(nèi)eGFR從基線持續(xù)下降≥57%,或腎臟死亡。這項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)將5734名CKD伴2型糖尿病患者隨機(jī)分配接受finerenone(一種新型非甾體類MRA)或安慰劑治療。符合條件的患者UACR為30至<300mg/g,eGFR為25至<60mL/min/1.73m2,有糖尿病視網(wǎng)膜病變，或UACR值為300-5,65.6歲，其中30%為女性。平均eGFR為44.3mL/min/1.73m2。平均蛋白尿(四分位數(shù)間范圍)為852(446-1,634)mg/g。與安非奈利酮降低了主要終點(diǎn)(危險(xiǎn)比0.82,95%CI0.73-0.93;P=0.001),這是心血管結(jié)局的關(guān)鍵次要綜合指標(biāo)(危險(xiǎn)比0.86,95%CI血癥導(dǎo)致研究組2.3%的患者停藥，而安慰劑組為0.9%。然而，研究已經(jīng)完成，沒(méi)有與高鉀血癥相關(guān)的死亡。值得注意的是，治療組中有4.5%正在接受SGLT2抑制劑治療。FIGARO-DKD試驗(yàn)(非奈利酮/Finerenone降低糖尿病腎病患者心血管死亡率和發(fā)病率試驗(yàn))評(píng)估了非耐利酮/Finerenone在降低2型糖尿病和CKD患者的心血管事件方面的安全性和有效性，這些患者的UACR升高(30--<300mg/g肌酐)以及eGFR25-90mL/min/1.73該研究將符合條件的受試者隨機(jī)分配到非奈利酮為25-60mL/min/1.73m2的參與者在基線時(shí)接受10mg每天一次的初始劑量；如果篩查時(shí)eGFR≥60mL/min/1.73m2,初始劑量為20mg,每天一次。如果血清鉀水平≤4.8mmol/L且eGFR穩(wěn)定，則鼓勵(lì)在1個(gè)月后將劑量從10mg增加到20mg,每日一次。參與