腫瘤分子靶向藥物

關(guān)于腫瘤分子靶向藥物

隨著腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)的提高和從細(xì)胞受體和增殖調(diào)控的分子水平對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，開(kāi)展了針對(duì)細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療(阻斷其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路某一個(gè)分子靶點(diǎn))抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)稱為腫瘤分子靶向治療。第2頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天

腫瘤分子靶向治療的其特點(diǎn)(1)屬于病理生理治療，封閉腫瘤發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵受體和糾正其病理過(guò)程；(2)這類藥物具有非細(xì)胞毒性和靶向性的特點(diǎn)，主要對(duì)腫瘤細(xì)胞起調(diào)節(jié)作用和穩(wěn)定作用；(3)應(yīng)用分子靶向藥物具有特定的患者，腫瘤的分子標(biāo)記(Marker)尤為關(guān)鍵，也體現(xiàn)“異病同治”。第3頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天

目前臨床分子靶向藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為單克隆抗體和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制劑)兩大類第4頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天按作用的靶點(diǎn)可分為1)以EGFR為靶點(diǎn)藥物有：Erbitux、Gefitinib、Erlotinib；2)VEGF抑制劑：Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、Bevicizumab；3)蛋白酶抑制劑Bortezomib；4)Src抑制劑：Dasatinib；5)PDGF抑制劑：Imatinib；6)mTor抑制劑：RAD001；7）抗HER-2單抗；8）抗CD-20;第5頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天

單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑的特點(diǎn)比較

單克隆抗體 酪氨酸激酶抑制劑 高選擇性、特異性強(qiáng)低選擇性(一般可拮抗多種抗

(與受體結(jié)合)體）靜脈注射 口服 半衰期長(zhǎng) 半衰期短(每天應(yīng)用) 腫瘤穿透力差 腫瘤穿透力強(qiáng) 下調(diào)受體水平 不下調(diào)受體水平 介導(dǎo)免疫反應(yīng) 不介導(dǎo)免疫反應(yīng) 副反應(yīng)：過(guò)敏 副反應(yīng)：腹瀉/皮疹 第6頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)表達(dá)于正常細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞發(fā)育及生長(zhǎng)起著關(guān)鍵的作用。研究表明多種實(shí)體瘤EGFR高表達(dá)或功能失調(diào)，導(dǎo)致腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

EGFR是c-(erbB)-1原癌基因編碼的170-kd跨膜糖蛋白。它是人類表皮因子家族(HER)之一。第7頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB-2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他們的結(jié)構(gòu)和功能有一定的相似性。EGFR結(jié)構(gòu)包含三部分：細(xì)胞外配體結(jié)合部分(與配體結(jié)合)；跨膜部分(使受體鑲嵌在細(xì)胞膜)；細(xì)胞基質(zhì)酪氨酸激酶部分(引起磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng))。目前已知的EGFR配體包括EGF、TGF-α、Amphiregulin、Heparin-bindingEGF(HB-EGF)、Betacellulin、NRG2-α，而腫瘤EGFR的配體主要是EGF和TGF-α。第8頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天當(dāng)配體與EGFR相結(jié)合時(shí)，配體受體復(fù)合物發(fā)生二聚化(dimerization)，同種受體之間聚合，稱為同二聚體化(homodimerization)，不同種受體之間聚合稱為異二聚體化(heterodimerization)。受體與配體聚合后，EGFR酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，并啟動(dòng)一系列細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))，最后激活特定基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化及轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)效應(yīng)。第9頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤細(xì)胞EGFR異常激活或失調(diào)方式包括受體過(guò)度表達(dá)、生長(zhǎng)因子過(guò)度產(chǎn)生、配體非依賴性激活。臨床前實(shí)驗(yàn)研究顯示，腫瘤EGFR過(guò)度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，EGFR過(guò)度表達(dá)可見(jiàn)于多種腫瘤細(xì)胞，一般每個(gè)腫瘤細(xì)胞表達(dá)EGFR受體超過(guò)40,000~100,000個(gè)。不同腫瘤表達(dá)EGFR的比例也不同，如鱗狀細(xì)胞的頭頸部腫瘤(SCCHN)大多數(shù)過(guò)表達(dá)；非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌及星形細(xì)胞瘤，常由于基因突變或mRNA選擇性剪切使EGFR發(fā)生變異(EGFRv-III)，變異的EGFR可不經(jīng)過(guò)與配體結(jié)合發(fā)生二聚化，激活酪氨酸激酶(配體非依賴性激活)，使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動(dòng)并加強(qiáng)。第10頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤EGFR過(guò)度表達(dá)或功能失調(diào) HER1/EGFRHER1/EGFR表達(dá)率突變率

乳腺癌 14%~91% 78% 大腸癌 25%~77% NA 食管癌 35%~88% NA 膠質(zhì)瘤 40%~60% 57% 頭頸部鱗癌 95%% NA 非小細(xì)胞肺癌 40%~80% 16% 卵巢癌 35%~70% 73% 胰腺癌 30%~50% NA 前列腺癌 41%~100% NA 第11頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Herceptin(Trastuzumab)Transtuzumab是一種重組DNA衍生的人源化抗HER2細(xì)胞外部分的單克隆抗體1998-09-25FDA批準(zhǔn)用于曾經(jīng)化療的HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者2000-02-09FDA批準(zhǔn)聯(lián)合紫杉醇治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者首次負(fù)荷劑量4mg/kg，90分鐘靜脈滴注，后每周維持劑量2mg/kg，30分鐘靜脈滴注第12頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Herceptin(trastuzumab)HER2過(guò)表達(dá)的檢測(cè)熒光原位雜交法（FISH）：檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增免疫組化法（IHC）：檢測(cè)HER2蛋白表達(dá)

Herceptin的使用歐盟藥品管理局：IHC（++/+++）FDA：IHC（+++）第13頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Herceptin單藥治療乳腺癌222名化療后復(fù)發(fā)的HER2過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者入組總有效率（ORR）：14%，其中CR8例，PR26例中位緩解時(shí)間：9.1個(gè)月中位生存期：13個(gè)月IHC（+++）者有效率：18%；IHC（++）者有效率：6%（P=0.06）患者生活質(zhì)量（QOL）及社會(huì)功能明顯改善第14頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Herceptin聯(lián)合化療第15頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Iressa單藥治療NSCLCIDEAL1*250mg500mgIDEAL2**250mg500mg病人數(shù)104106102114三線化療44%43%100%100%有效率%18.419.011.88.8中位生存（月）7.68.06.55.9一年生存率

35%30%29%24%

癥狀改善

40%37%43%35%第16頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Iressa療效分析人種(IDEAL1only)日本人ORR27%(CI19-37%)白種人ORR性別(IDEAL1+2)女性O(shè)RR25%(CI19-33%)男性O(shè)RR8%(CI5-12%)11%(CI6-19%)吸煙史(IDEAL1+2)非吸煙者ORR31%(CI23-40%)吸煙者ORR8%(CI5-12%)病理組織學(xué)(IDEAL1&2)腺癌n=275 ORR19% 鱗癌 n=75 ORR7% 未分化 n=35 ORR3%混合型 n=26 ORR4%大細(xì)胞 n=11 ORR9%沒(méi)有紀(jì)錄 n=3 ORR0%第17頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Iressa與EGFR突變突變似乎是一種活化性突變，使TK對(duì)Iressa更為敏感突變的頻率與Iressa相對(duì)敏感的人群相一致:女性>男性腺癌>其他非吸煙者>吸煙者日本人>白種人突變同客觀緩解相關(guān)幫助選擇病人進(jìn)行早期肺癌的Iressa應(yīng)用研究突變狀態(tài)對(duì)其他腫瘤的影響完全不清楚第18頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天

對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的患者，吉非替尼治療的有效率為71.2%，對(duì)EGFR野生型的患者，吉非替尼治療的有效率為1.1%

對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的患者，化療的有效率為47.3%，對(duì)EGFR野生型的患者，化療的有效率為23.5%

中國(guó)研究表明：EGFR-TKI治療未經(jīng)選擇的患者有效率30%左右，若選擇優(yōu)勢(shì)人群有效率約為50%。EGFR突變?yōu)?9、20、21外顯子突變，突變多采取直接測(cè)序法，其敏感度及特異性較高。EGFR外顯子19、21突變與療效相關(guān)，且突變占所有突變率90%。如果根據(jù)EGFR敏感基因突變選擇患者，有效率可達(dá)70-80%，再此基礎(chǔ)上再加上耐藥基因突變（如KRAS，T790M）選擇患者，有效率可達(dá)80-95%第19頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天西方研究數(shù)據(jù)表明，KRAS突變的NSCLC患者生存預(yù)后差，NP輔助化療無(wú)獲益，對(duì)吉非替尼或厄洛替尼治療不敏感。一項(xiàng)薈萃分析表明：EGFR-TKI對(duì)KRAS突變型患者的有效率為3%，對(duì)野生型患者可達(dá)26%第20頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Tarceva(erlotinib)erlotinib是一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑2004-11-18FDA批準(zhǔn)用于局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療推薦劑量150mg，每日1次，于餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)口服2005-11-02FDA批準(zhǔn)聯(lián)合健擇用于局部進(jìn)展期不可切除的或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療推薦劑量100mg，每日1次，于餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)口服，聯(lián)合健擇第21頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Tarceva單藥治療非小細(xì)胞肺癌731名既往曾行化療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者入組第22頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Tarceva單藥治療非小細(xì)胞肺癌第23頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天009年ASCO公布SLCG研究：厄洛替尼治療217例EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC一線治療，獲得12.2%CR，中位PFS為14m，中位OS達(dá)27m，有三分之一患者生存期長(zhǎng)達(dá)三年以上。第24頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天吉非替尼和厄洛替尼一線治療晚期EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC的RR相近，但吉非替尼治療患者的PFS僅為9—10m，而厄洛替尼治療的PFS為13—14m。但尚無(wú)頭對(duì)頭試驗(yàn)。第25頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Tarceva聯(lián)合健擇治療胰腺癌569名局部進(jìn)展無(wú)法手術(shù)的或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者入組第26頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Erbitux(cetuximab)cetuximab

是一種人源化嵌合的抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的單克隆抗體，可以高效結(jié)合于EGFR的細(xì)胞外段2004-02-12FDA批準(zhǔn)可聯(lián)合伊立替康用于EGFR陽(yáng)性的既往含伊立替康方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，或單藥用于EGFR陽(yáng)性的無(wú)法耐受含伊立替康方案化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者2006-03-01FDA批準(zhǔn)聯(lián)合放療治療局限的進(jìn)展期頭頸部鱗癌，或單藥治療含鉑方案治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌第27頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Erbitux(cetuximab)首次負(fù)荷劑量400mg/m2，120分鐘靜脈滴注，后每周維持劑量250mg/m2，60分鐘靜脈滴注聯(lián)合放療時(shí)，首次給藥在放療開(kāi)始前1周，后每周在放療前1小時(shí)給藥如發(fā)生輸液反應(yīng)，可使用抗組胺藥（如50mg苯海拉明）療效與KRAS突變相關(guān)，無(wú)KRAS突變者有效率高（68.4%vs0%，p=0.0003），總生存期長(zhǎng)（16.3mvs6.9m，p=0.016）對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的療效與EGFR復(fù)制數(shù)量（FISH法）相關(guān)第28頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Erbitux治療結(jié)直腸癌329名EGFR陽(yáng)性的，曾使用含伊立替康方案化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者入組第29頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Erbitux治療頭頸部鱗癌424名未經(jīng)治療的III/IV期的頭頸部鱗形細(xì)胞癌患者入組第30頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Gleevec(imatinib)imatinib是一種人工合成的酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-kit、PDGF、SCF等受體酪氨酸激酶2002-02-01FDA批準(zhǔn)用于CD117陽(yáng)性的、不可切除的或轉(zhuǎn)移性惡性胃腸道間質(zhì)瘤推薦劑量為400-600mg/每日，口服第31頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Gleevec治療惡性胃腸道間質(zhì)瘤147名無(wú)法手術(shù)的或轉(zhuǎn)移性惡性胃腸道間質(zhì)瘤患者入組結(jié)果：CR：1人（0.7%），PR：98人（66.7%）第32頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天伊馬替尼耐藥伊馬替尼治療GIST失敗的原因主要包括耐藥及不能耐受。原發(fā)性耐藥占10—14%，出現(xiàn)在開(kāi)始治療的3—6m，主要原因是KIT外顯子突變和PDGFRa突變。KIT外顯子11突變患者PFS及OS顯著高于外顯子9突變及野生型患者。繼發(fā)性耐藥基本上在治療2年后出現(xiàn)，且大概以每年10%的比例增加，耐藥率約為40—50%，伊馬替尼的繼發(fā)性耐藥主要與KIT外顯子13/14/17基因突變相關(guān)，這部分患者采用舒尼替尼治療能取得一定的療效第33頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Avastin(bevacizumab)bevacizumab是一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單克隆抗體，可抑制VEGFR的生物學(xué)活性2004-02-26FDA批準(zhǔn)聯(lián)合靜脈含5-Fu方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌推薦用法：聯(lián)合IFL方案時(shí)5mg/kg，聯(lián)合FOLFOX4方案時(shí)10mg/kg，靜脈滴注，每14日1次使用后引起消化道穿孔的機(jī)率為2.4%術(shù)后至少28日才可用藥，切口必須完全愈合第34頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Avastin聯(lián)合IFL方案813名既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者入組第35頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Avastin聯(lián)合FOLFOX4方案829名曾接受含伊立替康和氟尿嘧啶方案化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者入組入組患者分別接受Avastin單藥（10mg/kg）、FOLFOX4方案、或者Avastin聯(lián)合FOLFOX4方案治療三組的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為3.5個(gè)月、5.5個(gè)月、7.4個(gè)月，三組的中位生存期分別為10.2個(gè)月、10.7個(gè)月、12.5個(gè)月單獨(dú)應(yīng)用Avastin與單獨(dú)應(yīng)用FOLFOX4方案并無(wú)顯著差異，而聯(lián)合用藥組在中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及中位生存期方面均較單獨(dú)用藥組有顯著優(yōu)勢(shì)第36頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Alimta(pemetrexed)pemetrexed是一種多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，可以抑制葉酸合成通路上的多種關(guān)鍵酶，其主要作用是抑制胸苷酸合成酶（thymidylatesynthase,TS）、苷氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶（GARtransformylase,GARFT）及二氫葉酸還原酶（DHFR）2004-02-04FDA批準(zhǔn)用于治療不能手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤2004-08-19FDA批準(zhǔn)用于局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療推薦劑量500mg/m2，靜脈滴注10分鐘以上，每3周1次第37頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Alimta治療非小細(xì)胞肺癌448名既往曾行化療的III/IV期非小細(xì)胞肺癌患者入組治療同時(shí)給予葉酸及維生素B12第38頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Alimta治療非小細(xì)胞肺癌第39頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Bexxar(tositumomab)Bexxar是一種單抗-放射性同位素偶聯(lián)物，包括一種鼠源性抗CD20的單克隆抗體tositumomab，以及可攜帶Iodine-131的tositumomab2003-06-27FDA批準(zhǔn)用于Rituxan

耐藥、化療后復(fù)發(fā)的CD20陽(yáng)性的濾泡狀NHL2004-12-22FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)的或耐藥的未接受過(guò)Rituxan治療的低分化濾泡狀NHL先給予450mgtositumomab，靜脈滴注60分鐘，再給予攜帶5.0mCiI-131的35mgtositumomab，靜脈輸液20分鐘，觀察放射性物質(zhì)的體內(nèi)分布，7-14日后再給予450mgtositumomab，靜脈滴注60分鐘，及攜帶65-75cGyI-131的35mgtositumomab第40頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Bexxar治療NHL試驗(yàn)1：40名至少接受過(guò)4次Rituxan治療后病情進(jìn)展的低分化或?yàn)V泡狀NHL患者入組試驗(yàn)2：60名化療后復(fù)發(fā)的低分化或?yàn)V泡狀NHL患者入組第41頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Nexavar(sorafenib)sorafenib是一種多激酶抑制劑，可靶向raf激酶及多種受體酪氨酸激酶包括VEGFR、PDGFR2005-12-20FDA批準(zhǔn)用于進(jìn)展期腎細(xì)胞癌推薦劑量400mg，每日2次，于餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)口服，如無(wú)法耐受可降低劑量至400mg，每日1次或隔日1次第42頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Nexxar治療腎細(xì)胞癌769名既往曾接受系統(tǒng)治療的低危或中危的進(jìn)展期腎細(xì)胞癌患者入組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間：167dvs84d患者生存期顯著延長(zhǎng)，尚未到觀察終點(diǎn)第43頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Sutent(sunitinib)sunitinib是一種多個(gè)受體酪氨酸激酶（>80個(gè)）的抑制劑，可靶向VEGFR、PDGFR、KIT、CSF-1F2006-01-26FDA批準(zhǔn)用于：1、伊馬替尼治療無(wú)效或無(wú)法耐受伊馬替尼的GIST；2、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌推薦劑量50mg，每日1次口服，服用4周后休息2周第44頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Sutent治療GIST312名既往接受過(guò)imatinib治療后進(jìn)展的或無(wú)法耐受imatinib治療的惡性胃腸道間質(zhì)瘤患者入組第45頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Sutent治療GIST第46頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Sutent治療腎細(xì)胞癌試驗(yàn)1：106名曾接受過(guò)干擾素和/或白細(xì)胞介素2后影像學(xué)檢查證實(shí)復(fù)發(fā)的患者入組試驗(yàn)2：63名曾接受過(guò)細(xì)胞因子治療后復(fù)發(fā)或無(wú)法耐受細(xì)胞因子治療的患者入組第47頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天研究顯示：INF-a治療腎癌的ORR為8—13%，中位PFS2.8-5.6m，中位OS約1年；舒尼替尼治療腎癌的ORR為47%，中位PFS11m，中位OS約26.m；近年來(lái)，舒尼替尼、索拉菲尼、替西羅莫司、Anastin（聯(lián)合INF-a）、衣維莫司、帕唑帕尼相繼被FDA批準(zhǔn)用于晚期RCC一線治療。舒尼替尼適于各種病理類型RCC，其副作用多為心血管毒性、左室射血分?jǐn)?shù)下降、骨髓抑制等，出現(xiàn)上述情況，及時(shí)減量或停藥。第48頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天美國(guó)一項(xiàng)回顧性研究顯示：索拉菲尼序貫舒尼替尼治療教舒尼替尼序貫索拉菲尼延長(zhǎng)晚期腎癌患者的持續(xù)治療時(shí)間（20.5mVS15.8m），TTP(18.0mVS8.5m)。第49頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天Velcade(bortezomib)bortezomib是一種蛋白酶小體抑制劑，阻斷蛋白酶小體的降解作用，使細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)節(jié)蛋白持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)，破壞細(xì)胞周期，最終促使細(xì)胞凋亡2004FDA批準(zhǔn)用于既往治療后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤推薦劑量1.3mg/m2，3-5秒靜脈注射，每周2