疼痛的藥物治療麻醉性鎮(zhèn)痛藥

關(guān)于疼痛的藥物治療麻醉性鎮(zhèn)痛藥疼痛治療藥物麻醉性鎮(zhèn)痛藥非麻醉性鎮(zhèn)痛藥抗抑郁、抗驚厥與神經(jīng)安定藥糖皮質(zhì)激素類藥物局部麻醉藥其它第2頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第一節(jié)麻醉性鎮(zhèn)痛藥

又稱阿片類鎮(zhèn)痛藥，屬于中樞鎮(zhèn)痛藥解除或減輕疼痛并改變病人對(duì)疼痛的情緒反應(yīng)劑量增大會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或嗜睡分類：阿片受體激動(dòng)劑、阿片受體激動(dòng)劑-拮抗藥、阿片受體拮抗藥共同特點(diǎn)：1、具有鎮(zhèn)痛效率，2、具有耐受、成癮、依賴和呼吸抑制等副作用主要用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手術(shù)后疼痛和癌性疼痛。第3頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、嗎啡通過(guò)激動(dòng)體內(nèi)阿片受體而產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用提高痛閾，使病人對(duì)傷害性刺激不在感到疼痛對(duì)軀體和內(nèi)臟疼痛均有效，對(duì)持續(xù)性的鈍痛效果優(yōu)于間斷性的銳痛疼痛出現(xiàn)前應(yīng)用的效果較疼痛出現(xiàn)后應(yīng)用更佳鎮(zhèn)痛同時(shí)作用于邊緣系統(tǒng)的阿片受體，消除疼痛所引起的焦慮、緊張等情緒反應(yīng)，甚至產(chǎn)生欣快感第4頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿片受體的分布第5頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、嗎啡化學(xué)結(jié)構(gòu)體內(nèi)過(guò)程藥理作用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用平滑肌心血管系統(tǒng)作用臨床應(yīng)用

癌性疼痛非癌性疼痛

不良反應(yīng)禁忌癥

第6頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、化學(xué)結(jié)構(gòu)是阿片中的主要生物堿，基本骨架：氫化菲核含5個(gè)手性中心（5R，6S，9R，13S和14R）B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式第7頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、體內(nèi)過(guò)程口服首過(guò)消除明顯；皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。脂溶性低，少量通過(guò)血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用。血漿蛋白結(jié)合率低（約35%）主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5-3.5h可通過(guò)胎盤(pán)，也可經(jīng)乳汁分泌第8頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)

平滑肌心血管系統(tǒng)

第9頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天中樞系統(tǒng)作用鎮(zhèn)痛----激動(dòng)丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及脊髓膠質(zhì)區(qū)的阿片受體有關(guān)。鎮(zhèn)靜、欣快感呼吸抑制----激動(dòng)延腦呼吸中樞的μ2阿片受體所致

鎮(zhèn)咳-----激動(dòng)延腦孤束核阿片受體有關(guān)縮瞳----激動(dòng)中腦蓋前核阿片受體催吐-----興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)抑制下丘腦釋GnRH,CRF,降低血漿ACTH,LH,FSH等的濃度促進(jìn)垂體后葉釋放抗利尿激素抑制脊髓多突觸傳導(dǎo)，但興奮單突觸傳導(dǎo)，因而脊髓反射，肌張力可增強(qiáng)GnRH促性腺激素釋放激素,CRF促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子

ACTH促腎上腺皮質(zhì)激素,LH黃體生成素,FSH卵泡刺激素第10頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天平滑肌止瀉致便秘

明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進(jìn)性蠕動(dòng)回盲瓣及肛門(mén)括約肌張力提高；消化液分泌減少；中樞抑制，便意遲鈍。使奧狄氏括約肌收縮，膽囊內(nèi)壓力升高，引起膽絞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難。增加支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘。對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程。

第11頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天心血管系統(tǒng)擴(kuò)張阻力血管及容量血管機(jī)制：促進(jìn)組胺釋放；作用于孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低，常用劑量對(duì)心率、心律、心肌收縮力無(wú)影響。大劑量可致心率減慢、體位性低血壓。Morphine能模擬缺血預(yù)適應(yīng)(IPC)保護(hù)缺血心肌，減少梗死病灶，減少死亡心肌數(shù)（K+激活）抑制呼吸，CO2潴留，可產(chǎn)生繼發(fā)性腦血管擴(kuò)張，引起顱內(nèi)壓增高。

第12頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、臨床應(yīng)用急性痛治療手術(shù)后疼痛心絞痛其它診斷明確的劇烈疼痛慢性痛治療癌性疼痛慢性頑固性非癌性疼痛第13頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天肌注后15-30分鐘起效，45-90分鐘產(chǎn)生最大效果，鎮(zhèn)痛作用持續(xù)4-6小時(shí)劑型種類：普通片劑、膠囊、針劑、控釋片、高濃度口服液、栓劑等給藥途徑：皮膚、口腔、鼻、胃腸道、直腸、靜脈、肌肉、椎管內(nèi)(鞘內(nèi)及硬膜外腔給藥)對(duì)應(yīng)措施：藥物聯(lián)用—目的：增強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛作用、減少副作用、較少嗎啡用量及降低嗎啡耐受性第14頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天鞘內(nèi)嗎啡輸注治療慢性疼痛第15頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

鞘內(nèi)藥物輸注治療藥物通過(guò)埋藏體內(nèi)的電腦輸注泵輸注至脊椎管內(nèi),作用于脊髓的作用位點(diǎn)導(dǎo)管位置:放置于蛛網(wǎng)膜下腔(subarachnoidspace),從脊柱經(jīng)皮下隧道連接至藥泵藥泵位置:腹部用量小，相當(dāng)于口服劑量1/300，根據(jù)疼痛模式選擇不同的輸注模式第16頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)的基礎(chǔ):

阿片類藥物,例如嗎啡通過(guò)鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)注入鞘內(nèi)，直接與脊髓后角的阿片類結(jié)合，產(chǎn)生類似內(nèi)源性內(nèi)啡肽和腦啡肽的作用，抑制P物質(zhì)的釋放，阻斷疼痛信號(hào)的傳遞。第17頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天換算公式ORAL:Parenteral:Epidural:Intrathecal

口服:胃腸外:硬膜外:鞘內(nèi)

300

:100:10:

1第18頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天嗎啡緩釋片（美施康定）美施康定：恒定釋放，口服1小時(shí)起效，穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度波動(dòng)較小，無(wú)峰谷現(xiàn)象，作用持續(xù)12小時(shí)左右注意事項(xiàng)：必須完整吞服，切勿嚼碎或掰開(kāi)服用，按時(shí)服藥。使用藥物無(wú)天花板效應(yīng)，以完全止痛24小時(shí)為準(zhǔn)需增加劑量時(shí)，可酌情增加25%-50%，逐步調(diào)整至合適為止第19頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天嗎啡治療癌痛世界衛(wèi)生組織三階梯療法第20頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天全球麻醉藥品使用情況-嗎啡美國(guó)醫(yī)用嗎啡消耗量占全球的的58.7%，而人口只占4.9%，中國(guó)約占世界20%的人口，而2007年醫(yī)用嗎啡消耗量只占1.6%！第21頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

三階梯治療方案

階梯

方案

代表藥物輕度疼痛非阿片類+輔助藥意施?。ㄏ淄纯蒯屍┲卸忍弁慈醢⑵?非阿片類+輔助藥奇曼?。ㄇR多緩釋片）重度疼痛強(qiáng)阿片類+非阿片類+輔助藥美施康定第22頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

三階梯方案的指導(dǎo)原則按階梯給藥口服給藥：在有可能的情況，口服是首選方法，方便，經(jīng)濟(jì)，不易產(chǎn)生藥物依賴。按時(shí)給藥：可保證疼痛的連續(xù)緩解。個(gè)體化給藥：對(duì)麻醉藥品的敏感度個(gè)體差異很大，對(duì)嗎啡無(wú)極量限制。注意具體細(xì)節(jié)：目的是讓患者獲得最佳療效而副作用最小。第23頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天不

良

反

應(yīng)一般不良反應(yīng)：是其主要作用的延伸

惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見(jiàn)煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高；體位性低血壓。

第24頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天耐受性、成癮性

連續(xù)應(yīng)用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等。甚至造成社會(huì)危害。停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴(yán)重，5天大部分癥狀消失。第25頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天耐受性、成癮性耐受性、成癮性與內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)（負(fù)反饋機(jī)制）。戒斷癥狀可能也與藍(lán)斑核NA能神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)?！蓸?lè)定拮抗脫癮治療：脫毒（替代療法）——美沙酮康復(fù)回歸社會(huì)第26頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天急性中毒：用量過(guò)大引起。中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側(cè)對(duì)稱，嚴(yán)重缺氧時(shí)擴(kuò)大）；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡(luò)酮無(wú)效則morphine中毒診斷可疑。對(duì)癥治療：給氧、人工呼吸、補(bǔ)液第27頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天禁忌癥新生兒、嬰兒；禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦。對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程。禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用。(腦血管擴(kuò)張)肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛。膽絞痛者不能單獨(dú)使用。第28頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、其它阿片類藥物羥考酮可待因芬太尼第29頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、羥考酮羥考酮：中效鎮(zhèn)痛止咳藥同時(shí)具有抗焦慮和精神放松作用不良反應(yīng)類似嗎啡禁忌癥：腎功能不全、甲狀腺功能嚴(yán)重減退、前列腺肥大和尿道狹窄者鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定）：鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的2倍，生物利用度是嗎啡的2-3倍重復(fù)給藥未發(fā)現(xiàn)藥物或產(chǎn)物蓄積現(xiàn)象根據(jù)病情調(diào)整劑量，1天或2天調(diào)整1次，按30%-50%劑量遞增第30頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、可待因鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/12,有封對(duì)效應(yīng)鎮(zhèn)咳作用較強(qiáng)，是臨床上常用的中樞性鎮(zhèn)咳藥用于中等程度的疼痛，常與非體甾類抗炎藥聯(lián)合使用加強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用第31頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、美沙酮μ受體激動(dòng)藥，鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相似用于創(chuàng)傷性疼痛、癌性疼痛、外科手后疼痛、慢性疼痛，其對(duì)神經(jīng)病理性疼痛鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡，可用阿片、嗎啡及海洛因成癮者的脫毒治療副作用同嗎啡第32頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天原來(lái)藥物非胃腸給藥口服等效劑量嗎啡10mg30mg非胃腸道：口服＝1：3可待因130mg200mg非胃腸道：口服＝1：3嗎啡（口服）：可待因（口服）＝1：6.5羥考酮10mg嗎啡（口服）：羥考酮（口服）＝1：0.5芬太尼透皮貼劑25ug/h芬太尼透皮貼劑ug/hq72h劑量＝口服嗎啡ug/d劑量×1/2阿片類藥物劑量換算表第33頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、芬太尼及其衍生物芬太尼

fentanyl舒芬太尼

sufentanyl阿芬太尼

alfentanyl瑞芬太尼

remifentanyl——被譽(yù)為21世紀(jì)的阿片類藥第34頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天芬太尼脂溶性高，易通過(guò)血腦屏障，然后進(jìn)行再分布（尤其肌肉、脂肪組織）注藥20～90min后，Ct出現(xiàn)“第二較低峰值”，與藥物從周邊室轉(zhuǎn)移到血漿有關(guān)——由胃壁、肺釋放入循環(huán)中。單次注射作用時(shí)間短暫（再分布），但消除半衰期較長(zhǎng)4.2h。肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為主，代謝產(chǎn)物無(wú)活性。

第35頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天

多瑞吉（芬太尼透皮貼劑）

用于治療非癌痛

第36頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天概況多瑞吉用于治療慢性非癌痛適應(yīng)癥由衛(wèi)生部及國(guó)家藥監(jiān)局于May31st,2002批準(zhǔn).經(jīng)批準(zhǔn)的５個(gè)適應(yīng)癥：骨關(guān)節(jié)痛慢性腰背痛帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛神經(jīng)源性疼痛血管性神經(jīng)痛第37頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天概況

-慢性非癌痛的治療非藥物治療理療；心理治療，神經(jīng)阻滯，神經(jīng)外科治療藥物治療非阿片鎮(zhèn)痛藥非甾類，阿司匹林及撲熱息痛Cox1或CoxII鎮(zhèn)痛藥輔助用藥抗抑郁劑，膜穩(wěn)定劑第38頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性非癌痛處理的目的

慢性非癌痛治療的主要目的是：緩解疼痛和改善功能狀態(tài)功能狀態(tài)包括身體狀態(tài)、精神狀態(tài)和家庭社會(huì)關(guān)系等。有效的疼痛治療包含多種形式的綜合治療，其中藥物治療是重要的組成部分。

第39頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療慢性疼痛基本原則

明確診斷、疼痛原因、性質(zhì)、部位、影響因素。

評(píng)估疼痛強(qiáng)度，讓病人和家屬有權(quán)參與評(píng)估

盡可能長(zhǎng)時(shí)間的采用無(wú)創(chuàng)（非介入）治療。常規(guī)按時(shí)給藥，PRN給藥僅為常規(guī)給藥的補(bǔ)充個(gè)體化用藥原則。考慮藥物對(duì)疼痛、軀體癥狀、心理、社會(huì)、精神、文化因素的影響,配合使用輔助用藥。

隨時(shí)要注意疼痛發(fā)生的機(jī)制和再評(píng)估。第40頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療

世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization）用于癌痛治療的三階梯鎮(zhèn)痛方法同樣適用于慢性非癌痛鎮(zhèn)痛治療。WHO強(qiáng)調(diào)：慢性非癌痛治療應(yīng)采取藥物和非藥物結(jié)合的綜合治療方法。第41頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天多瑞吉治療慢性疼痛不論慢性非癌痛的病因如何，中、重度疼痛都可以使用而且只可以使用多瑞吉。多瑞吉治療傷害性疼痛療效確切，相當(dāng)一部分神經(jīng)源疼痛病人使用多瑞吉癥狀也可得到明顯緩解。因此，在其他非阿片類藥物治療方法無(wú)效時(shí)，則應(yīng)首先考慮使用多瑞吉慢性非癌性疼痛的病人使用多瑞吉可以明顯改善功能并減輕疼痛，同時(shí)極少出現(xiàn)成癮現(xiàn)象，是國(guó)內(nèi)最早批準(zhǔn)使用嗎啡鎮(zhèn)痛用慢性非癌痛。第42頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天舒芬太尼與芬太尼相比,鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)；脂溶性是fentanyl的2倍，易透過(guò)血腦屏障，蛋白結(jié)合率高，但分布容積小。T1/2β短，但鎮(zhèn)痛強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)；

原因：*與阿片受體親和力強(qiáng)；*代謝產(chǎn)物去甲舒芬太尼也有藥理活性

(相當(dāng)與芬太尼)。第43頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿芬太尼“超短效鎮(zhèn)痛藥”

與芬太尼相比：脂溶性低，蛋白結(jié)合率高，分布容積1/4，T1/2β=1/3～1/2。脂溶性低，但起效快原因：pKa6.8低于生理PH，在PH＝7.4時(shí)，85％呈非解離狀態(tài)，易與透過(guò)血腦屏障，故起效迅速。第44頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天瑞芬太尼可被組織或血漿中非特異性酯酶迅速水解。清除率不依賴肝腎功能。靜脈輸注即時(shí)半衰期——始終在4min以內(nèi)。

第45頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥

理

作

用鎮(zhèn)痛作用：（以芬太尼為1）衍生物

鎮(zhèn)痛強(qiáng)度

效價(jià)比值

持續(xù)時(shí)間芬

太

尼

111（30min）阿芬太尼

1/41/15-301/3(超短效)舒芬太尼

5～1012瑞芬太尼

～

1第46頁(yè),共52頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥理作用呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸頻率減慢；但持續(xù)時(shí)間各不相同。心血管抑制輕：——突出