成人隱匿性自身免疫糖尿病LADA診療共識(shí)糖

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)關(guān)于成人隱匿性自身免疫糖尿?。↙ADA）診療的共識(shí)1精品ppt·實(shí)用可編輯第一頁，共二十八頁。前沿隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活改善，糖尿病患病率在我國迅速增加。1999年，WHO根據(jù)病因發(fā)病學(xué)將糖尿病主要分為1型和2型兩大類型。成人隱匿性自身免疫糖尿病(latentautoimmunediabetesinadults,LADA)由Tuomi等提出，被歸屬于免疫介導(dǎo)性1型糖尿病的亞型。LADA的早期臨床表現(xiàn)貌似2型糖尿病,而以胰島β細(xì)胞遭受緩慢的自身免疫損害為特征,胰島功能衰退速度三倍于2型糖尿病。2精品ppt·實(shí)用可編輯第二頁，共二十八頁。前沿早期診斷和干預(yù)LADA，對(duì)于保留殘存的胰島β細(xì)胞功能、延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展具有實(shí)際意義。鑒于LADA的診斷與治療目前仍存在困難和爭(zhēng)議，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)組織專家于2011年9月在長沙、11月在北京就LADA如下8個(gè)方面（命名、流行病學(xué)、遺傳學(xué)特征、免疫反應(yīng)、與其他自身免疫病的關(guān)系、代謝特征及慢性并發(fā)癥、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療策略）進(jìn)行討論、征求意見并形成共識(shí)，以期提高認(rèn)識(shí)和推動(dòng)我國對(duì)LADA的轉(zhuǎn)化研究與臨床實(shí)踐水平。3精品ppt·實(shí)用可編輯第三頁，共二十八頁。一、命名目前對(duì)這種特殊類型糖尿病的異質(zhì)性仍存在較大爭(zhēng)議，爭(zhēng)議的焦點(diǎn)是：LADA是否只是1型糖尿病的一種亞型，而胰島功能衰退緩慢？或者是具有胰島免疫特征的2型糖尿??？還是獨(dú)立于1型和2型糖尿病的新類型？因此，很多術(shù)語被用來描述和稱呼這種特殊類型糖尿病，其中主要包括：成人隱匿性自身免疫糖尿?。↙ADA）；成人遲發(fā)自身免疫糖尿病、緩慢起病1型糖尿??；隱匿性1型糖尿?。?.5型糖尿??；緩慢進(jìn)展的胰島素依賴型糖尿??；非胰島素依賴性自身免疫糖尿病NIRAD）；成人自身免疫糖尿?。ˋDA）等。上述命名中最為常用的是成人隱匿性自身免疫糖尿?。↙ADA），在此我們?nèi)匝赜么嗣?精品ppt·實(shí)用可編輯第四頁，共二十八頁。二、流行病學(xué)根據(jù)芬蘭、英國、意大利、美國、日本、中國、和韓國等國家報(bào)道，LADA約占糖尿病患者的2%~12%。我國在25個(gè)城市共46個(gè)中心聯(lián)合進(jìn)行了LADAChina多中心協(xié)作研究，調(diào)查了5128例15歲以上中國初診2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)其中LADA陽性率為6.2%；若以18歲為成人年齡截點(diǎn)則LADA患病率為6.1%，以30歲為截點(diǎn)則為5.9%。在不同性別及民族亞組中，LADA患病率無顯著性差異。若以秦嶺-淮河為界，北方地區(qū)LADA患病率高于南方，并呈由東北向西南遞減的趨勢(shì)，這與WHO開展的Diamond項(xiàng)目調(diào)查發(fā)現(xiàn)的中國兒童1型糖尿病發(fā)病率的地理分布趨勢(shì)相似。根據(jù)上述結(jié)果推算，我國LADA患病率高于經(jīng)典1型糖尿病。與全球數(shù)據(jù)比較，LADA在中國的患病率較高。5精品ppt·實(shí)用可編輯第五頁，共二十八頁。三、遺傳學(xué)特征1型糖尿病易感基因人白細(xì)胞抗原（HLA）的易感及保護(hù)基因型在LADA中均有研究。在高加索人群中，HLAⅡ類等位基因DR3、DR4、DQ2和DQ8頻率由高到低的順序?yàn)榻?jīng)典1型糖尿病、LADA、健康對(duì)照。而英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示,HLA-DR3、DR4及DR3/4頻率在LADA與經(jīng)典1型糖尿病相似,且隨LADA診斷年齡增加而降低;HLA基因型與診斷后6年應(yīng)用胰島素治療的幾率無關(guān)。6精品ppt·實(shí)用可編輯第六頁，共二十八頁。PPT內(nèi)容概述中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)。精品ppt·實(shí)用可編輯。DQB1*0303及DQA1*03-DQB1*0401，這與高加索人群不同。通過對(duì)中國人群的大樣本研究，在30歲以上、起病半年不依賴胰島素治療的糖尿病患者中GADA陽性率為5.9%。成人起病的1型糖尿病及LADA是自身免疫甲狀腺疾病的高危因素。雖然作為大血管病變獨(dú)立危險(xiǎn)因素的高血壓、高血脂和肥胖等在LADA均低于2型糖尿病,而大血管病變卻相似，考慮與二者的發(fā)病機(jī)制或治療不同有關(guān)。目前，國際上較為公認(rèn)的LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)為國際糖尿病免疫學(xué)會(huì)(IDS)標(biāo)準(zhǔn)。然IAA、IA2A及ZnT8A在中國人群中陽性率低于高加索人群，但結(jié)合GADA檢測(cè)仍可提高LADA診斷的敏感性。最近一項(xiàng)薈萃分析系統(tǒng)回顧了目前LADA的臨床治療方法，共有10項(xiàng)研究、1019例受試者納入分析。3.維生素D的早期使用呈現(xiàn)出胰島β細(xì)胞功能的保護(hù)作用第七頁，共二十八頁。三、遺傳學(xué)特征而HLA-DQ易感基因型與<55歲組LADA胰島自身抗體相關(guān)。新近研究表明，35歲以后LADA的HLA易感基因型與1型糖尿病存在差異。在中國人群中，HLA-DQ易感基因型在糖尿病疾病譜中亦呈現(xiàn)由經(jīng)典1型糖尿病、LADA至2型糖尿病的遞減趨勢(shì)其中最為常見的易感基因單體型為DQA1*03-DQB1*0303及DQA1*03-DQB1*0401，這與高加索人群不同。8精品ppt·實(shí)用可編輯第八頁，共二十八頁。三、遺傳學(xué)特征抗體陽性的數(shù)目聯(lián)合HLA高?；蛐蛯?duì)于LADA胰島功能的預(yù)測(cè)優(yōu)于抗體滴度。2型糖尿病易感基因TCF7L2在LADA中亦有研究。另有研究顯示TCF7L2基因型可以幫助區(qū)分年齡較小的自身免疫糖尿病（15～34歲）；且其在LADA患者中與空腹C肽水平相關(guān)，可能與該基因可調(diào)控胰島素分泌有關(guān)。LADA的易感基因仍有待在中國人群中開展大樣本研究。9精品ppt·實(shí)用可編輯第九頁，共二十八頁。四、免疫反應(yīng)LADA的病理研究資料有限。目前僅有日本曾對(duì)LADA患者胰腺活檢發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞浸潤殘留胰島團(tuán)塊，證實(shí)LADA存在T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。LADA的體液免疫反應(yīng)主要表現(xiàn)為循環(huán)血液中存在胰島自身抗體，包括谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體（IA-2A）、胰島素自身抗體（IAA）及鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8抗體（ZnT8A）等,其中GADA陽性率最高。胰島自身抗體受LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)、篩查人群、抗體檢測(cè)方法及陽性閾值不同等因素的影響。在不同種族中，這些抗體的陽性率亦有所不同，如IA-2A、ZnT8A在中國人群中的陽性率低于高加索人群。UKPDS研究顯示在不需要胰島素治療的糖尿病患者中約10%GADA陽性，6%患者ICA陽性。25～34歲的患者GADA陽性率高達(dá)34%，ICA達(dá)21%。通過對(duì)中國人群的大樣本研究，在30歲以上、起病半年不依賴胰島素治療的糖尿病患者中GADA陽性率為5.9%。而在中國人初診臨床2型糖尿病患者中，IAA陽性率為3.39%。10精品ppt·實(shí)用可編輯第十頁，共二十八頁。四、免疫反應(yīng)LADA患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）可抑制大鼠胰島細(xì)胞分泌胰島素，提示其體內(nèi)存在細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)；但其對(duì)胰島自身抗原的免疫反應(yīng)較經(jīng)典1型糖尿病患者弱，而且LADA患者的PBMC對(duì)多種胰島蛋白的反應(yīng)較1型糖尿病異質(zhì)性更大。LADA患者PBMC細(xì)胞增殖反應(yīng)與胰島功能相關(guān)，如能常規(guī)檢測(cè)患者PBMC增殖反應(yīng)，或許可作為LADA早期診斷指標(biāo)。LADA患者中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞mRNA水平較正常對(duì)照減少。LADA患者CD4+T細(xì)胞Foxp3啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化程度較正常對(duì)照增加。應(yīng)用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)(ELISPOT)技術(shù)觀察到LADA患者Th1/Th2失衡，有更多Th1細(xì)胞產(chǎn)生。國外已嘗試ELISPOT技術(shù)檢測(cè)ZnT8抗原特異性刺激T細(xì)胞反應(yīng)。研究顯示新診斷LADA患者自然殺傷細(xì)胞數(shù)目較2型糖尿病降低且與1型糖尿病相似。目前，通過ELISPOT技術(shù)可以檢測(cè)單個(gè)T細(xì)胞的特異性反應(yīng)。而未來可能應(yīng)用T細(xì)胞檢測(cè)對(duì)LADA進(jìn)行診斷。11精品ppt·實(shí)用可編輯第十一頁，共二十八頁。四、免疫反應(yīng)根據(jù)體液免疫及細(xì)胞免疫兩方面的研究，Palmer等從免疫學(xué)角度提出B-LADA（即為B淋巴細(xì)胞分泌的自身抗體陽性的LADA）和T-LADA（即具有抗原特異性反應(yīng)T淋巴細(xì)胞的LADA）。這有待深入研究。12精品ppt·實(shí)用可編輯第十二頁，共二十八頁。五、與其他自身免疫病的關(guān)系LADA作為一種自身免疫性疾病,較易伴與經(jīng)典1型糖尿病關(guān)聯(lián)的其他自身免疫病,包括自身免疫甲狀腺病、乳糜瀉(celiacdisease)及Addison病等。在中國人LADA中，伴甲狀腺自身抗體陽性[甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO2Ab)16.7%,甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)6.7%,任一抗體陽性占18.9%]和亞臨床甲狀腺功能異常(亞臨床甲減或甲狀腺功能亢進(jìn),27.4%)最常見。成人起病的1型糖尿病及LADA是自身免疫甲狀腺疾病的高危因素。上述組合提示LADA可作為自身免疫多內(nèi)分泌腺病綜合征(APS)的一個(gè)重要組成成分，且常以APSⅢ型存在；這可能與其攜帶HLA-DR3-DQ2或HLA-DR4-DQ8等高危易感基因型有關(guān)。我們推薦在中國人LADA患者中常規(guī)篩查自身免疫甲狀腺疾病。13精品ppt·實(shí)用可編輯第十三頁，共二十八頁。六、代謝特征及慢性并發(fā)癥LADA的代謝特征、胰島功能及胰島素敏感性研究對(duì)于LADA的治療具有指導(dǎo)意義。LADA的胰島素抵抗程度與2型糖尿病相似。UKPDS研究組報(bào)道抗體陽性與陰性患者的胰島功能存在差異。LADA患者的C肽水平、血壓、體重指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）及甘油三酯均較2型糖尿病更低。周智廣研究組首先報(bào)道了代謝綜合征在LADA中的患病率。根據(jù)GADA滴度，可將LADA患者分為LADA-1型：體型消瘦，抗體滴度高，較少合并代謝綜合征；及LADA-2型：體型與2型糖尿病相似，抗體陽性但滴度低，多合并代謝綜合征。歐洲ActionLADA多中心研究發(fā)現(xiàn)，在LADA中，代謝綜合征患病率與1型糖尿病相似，遠(yuǎn)低于2型糖尿病。而中國多中心研究LADAChina調(diào)查發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征在LADA中的患病率較2型糖尿病略低，但高于1型糖尿病與正常對(duì)照。14精品ppt·實(shí)用可編輯第十四頁，共二十八頁。六、代謝特征及慢性并發(fā)癥LADA可發(fā)生與糖尿病相關(guān)的各種急、慢性并發(fā)癥,但目前對(duì)其研究有限。LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于經(jīng)典1型糖尿病，這與LADA的胰島素缺乏程度及自然病程有關(guān)。在慢性并發(fā)癥方面，除腎臟并發(fā)癥低于2型糖尿病，LADA的微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病變)患病率與2型糖尿病相似。亦有報(bào)道LADA的腎臟及視網(wǎng)膜病變高于2型糖尿病。Isomaa等比較長病程LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并發(fā)癥情況，發(fā)現(xiàn)LADA微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜、腎臟和神經(jīng)病變)患病率與經(jīng)典1型糖尿病相似，而視網(wǎng)膜和腎臟病變與2型糖尿病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。15精品ppt·實(shí)用可編輯第十五頁，共二十八頁。六、代謝特征及慢性并發(fā)癥LADA的大血管并發(fā)癥患病率亦與2型糖尿病相似，但高于類似病程的經(jīng)典1型糖尿病，這可能與后者發(fā)病年輕使年齡成為重要的混雜因素。盡管有觀察到LADA的高血壓和血脂紊亂少于2型糖尿病，但在較長病程LADA患者的代謝綜合征和肥胖患病率與2型糖尿病相近,其差異機(jī)制有待探討。雖然作為大血管病變獨(dú)立危險(xiǎn)因素的高血壓、高血脂和肥胖等在LADA均低于2型糖尿病,而大血管病變卻相似，考慮與二者的發(fā)病機(jī)制或治療不同有關(guān)。歐洲ActionLADA研究及中國LADAChina研究均報(bào)道炎癥因子IL-6在LADA與1型糖尿病患者中水平相似，均低于抗體陰性的2型糖尿病患者。而在中國人群中LADA的高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平與2型糖尿病患者相似而高于正常對(duì)照和1型糖尿病患者。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生不僅與高血糖、低度炎癥等代謝因素有關(guān)，還隨著病程延長而增加。16精品ppt·實(shí)用可編輯第十六頁，共二十八頁。七、診斷標(biāo)準(zhǔn)國外Tuomi等最早提出LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)潘孝仁、周智廣、池蓮祥等曾提出LADA的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前，國際上較為公認(rèn)的LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)為國際糖尿病免疫學(xué)會(huì)(IDS)標(biāo)準(zhǔn)。胰島自身抗體作為胰島β細(xì)胞自身免疫的標(biāo)志物，可區(qū)分LADA與2型糖尿病;而診斷糖尿病后一段時(shí)間內(nèi)不依賴胰島素治療則可與經(jīng)典1型糖尿病區(qū)別。但如下幾個(gè)問題需要進(jìn)一步討論：17精品ppt·實(shí)用可編輯第十七頁，共二十八頁。1.關(guān)于LADA診斷的最小年齡界限由15歲至45歲不等，目前多數(shù)采用30歲。年輕者LADA患病比例較高;而且在7～8歲的兒童亦存在緩慢進(jìn)展的自身免疫性糖尿病,被稱為青年人隱匿性自身免疫糖尿病(latentautoimmunediabetesintheyoung,LADY)。依據(jù)目前國際通用的年齡劃分點(diǎn)，LADAChina多中心研究發(fā)現(xiàn)在中國人群中，小于30歲的臨床初診2型糖尿病患者GADA陽性率高達(dá)11.4%；而大于30歲患者GADA陽性率為5.9%，大于30歲患者以10歲為年齡段劃分的各年齡亞組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。考慮中國對(duì)于成人的定義為18周歲以上，并且我們已有相應(yīng)年齡的患病數(shù)據(jù)，因此將年齡截點(diǎn)定為18歲。中國18歲以上初診2型糖尿病中LADA的患病率為6.1%。18精品ppt·實(shí)用可編輯第十八頁，共二十八頁。2.關(guān)于LADA患者是否為酮癥起病由于糖尿病存在隱匿性，很多患者發(fā)展至酮癥才來就診，這其中既包括了經(jīng)典1型糖尿病也包含了一部分2型糖尿病患者。因此，酮癥起病不能作為LADA診斷的標(biāo)準(zhǔn)。酮癥起病的2型糖尿病，經(jīng)胰島素治療而解除糖毒性后，可迅速不依賴胰島素治療，這個(gè)過程通常小于半年。而青少年起病的1型糖尿病患者通常終身依賴胰島素治療。雖然開始使用胰島素的時(shí)間能否作為LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存爭(zhēng)議，但目前是否依賴胰島素治療是區(qū)分酮癥起病的經(jīng)典1型糖尿病與LADA的唯一有效的臨床指標(biāo)。19精品ppt·實(shí)用可編輯第十九頁，共二十八頁。3.關(guān)于胰島自身抗體的陽性胰島自身抗體，包括胰島細(xì)胞抗體（ICA）、GADA、IAA、IA-2A及ZnT8A是診斷LADA的重要免疫指標(biāo)。ICA由于檢測(cè)方法難標(biāo)準(zhǔn)化,目前臨床應(yīng)用有限。LADA的篩查主要采用GADA。因GADA出現(xiàn)早且持續(xù)時(shí)間長，臨床預(yù)測(cè)價(jià)值已證實(shí)，加之檢測(cè)業(yè)已標(biāo)準(zhǔn)化，是迄今公認(rèn)的診斷LADA最敏感的免疫指標(biāo)。其余如IAA、IA-2A及新近發(fā)現(xiàn)的ZnT8A等陽性對(duì)LADA的診斷也有參考價(jià)值。雖然IAA、IA2A及ZnT8A在中國人群中陽性率低于高加索人群，但結(jié)合GADA檢測(cè)仍可提高LADA診斷的敏感性。羧基肽酶H自身抗體(CPH)、SOX13抗體等也被報(bào)道與自身免疫糖尿病相關(guān)，但因其與胰島功能無明顯關(guān)聯(lián)，尚未廣泛應(yīng)用于臨床診斷。20精品ppt·實(shí)用可編輯第二十頁，共二十八頁。綜上所述，我們推薦中國LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：糖尿病診斷成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病，并具備下述3項(xiàng)：(1)胰島自身抗體陽性[GADA為首先推薦檢測(cè)的抗體，聯(lián)合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高檢出率]；(2)年齡≥18歲[如年齡＜18歲并具有（1）和（3）者則診斷LADY]；(3)診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。21精品ppt·實(shí)用可編輯第二十一頁，共二十八頁。八、治療策略嚴(yán)格控制血糖、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、減少急慢性并發(fā)癥的發(fā)生是糖尿病治療的共同目標(biāo);而干預(yù)自身免疫以阻止免疫性胰島β細(xì)胞破壞或促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生修復(fù)是LADA的病因性治療。鑒于LADA自身免疫反應(yīng)相對(duì)較弱且其過程較長，其非胰島素依賴階段的“治療窗口”時(shí)間較經(jīng)典1型糖尿病長，這為嘗試免疫干預(yù)措施提供了難得的契機(jī)。22精品ppt·實(shí)用可編輯第二十二頁，共二十八頁。八、治療策略由于LADA是一類自身免疫性疾病，因此通過免疫調(diào)節(jié)措施保護(hù)殘存胰島β細(xì)胞功能或延緩其衰退速度，是臨床可行的特殊治療策略。最近一項(xiàng)薈萃分析系統(tǒng)回顧了目前LADA的臨床治療方法，共有10項(xiàng)研究、1019例受試者納入分析。結(jié)論如下：23精品ppt·實(shí)用可編輯第二十三頁，共二十八頁。八、治療策略1.小劑量胰島素療法的有效性被進(jìn)一步證明,其機(jī)制與誘導(dǎo)免疫耐受、促使β細(xì)胞休息、減少炎癥反應(yīng)等有關(guān)。LADA通常在新診斷時(shí)不需要胰島素，并且甚至早期可以通過改變生活方式而取得代謝控制。一旦通過生活方式和口服降糖藥物不能控制LADA患者的血糖水平，則應(yīng)啟用胰島素治療。已有報(bào)道早期使用胰島素治療LADA較其他藥物獲益更大。胰島素應(yīng)該在LADA起病初期使用，或盡量在其他口服降糖藥前早期使用。相比而言,磺脲類藥物格列本脲可增加胰島自身抗原表達(dá),維持ICA陽性,使LADA患者胰島β細(xì)胞功能減退加快。因此,目前多主張避免使用磺脲類藥物治療LADA。24精品ppt·實(shí)用可編輯第二十四頁，共二十八頁。八、治療策略2.胰島特異性抗原GAD疫苗為LADA的免疫治療帶來希望一項(xiàng)GAD65臨床隨訪5年研究顯示，空腹及餐