急性髓系白血病AML治療進(jìn)展

急性髓系白血病治療進(jìn)展4/6/2024AML預(yù)后分層AML誘導(dǎo)治療AML緩解后治療4/6/2024根據(jù)AML患者預(yù)后進(jìn)行分層治療成為共識BECDA聯(lián)合化療方案的優(yōu)化促分化，過繼免疫等治療表觀調(diào)控治療造血干細(xì)胞移植治療的進(jìn)展分子靶向治療4/6/2024AML預(yù)后分層一類為年齡，器官功能狀況，體能狀況評分和腫瘤負(fù)荷等，影響化療的耐受性，可導(dǎo)致治療相關(guān)死亡。AML預(yù)后因素一類為細(xì)胞和分子遺傳特征，既往血液病史及放化療史等，與化療耐藥相關(guān)。4/6/2024需要指出的是，伴隨支持治療的改善和加強(qiáng)，TRM率逐年下降，AML治療失敗的主要原因?yàn)榛熌退?。AML預(yù)后分層4/6/2024AML預(yù)后分層PatelJPetal.NEnglJMed2012;366:1079-10894/6/2024AML預(yù)后分層4/6/2024AML預(yù)后分層AML誘導(dǎo)治療AML緩解后治療4/6/2024AML誘導(dǎo)治療AML的治療推薦將年齡60歲作為治療的分界點(diǎn)。這是因?yàn)榇笥?0歲的病人，其預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)和既往MDS發(fā)生率更高，以及更多的多藥耐藥，且具有影響耐受強(qiáng)烈治療的合并癥更多。AML治療非常重視誘導(dǎo)緩解治療，要求在1療程，至多2療程達(dá)到CR，否則CR率明顯降低，持續(xù)時(shí)間短，易于復(fù)發(fā)。4/6/2024AML誘導(dǎo)治療標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療適用于小于60歲的病人。這些方案以阿糖胞苷和一種蒽環(huán)類藥物為基本框架，最近25年里基本沒有改變。蒽環(huán)類藥物以柔紅霉素45-60mg/m2×3d和去甲氧柔紅霉素12mg/m2×3d最常用。ECOG報(bào)道，對于低中危核型和年齡小于50歲的原發(fā)AML患者，大劑量柔紅霉素90mg/m2×3d能顯著提高CR率和總生存時(shí)間。245例IA不同劑量方案誘導(dǎo)治療初診AML病例資料匯總--多中心中期總結(jié)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)間2013-07月至2014-03月IDA10mgvs12mg研究方案27家單位的開放性、非隨機(jī)、前瞻性對照研究2013.1~2015.07入選標(biāo)準(zhǔn)初治AML(非APL)，ECOG評分0-2，年齡18-65歲，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月主要排除標(biāo)準(zhǔn)既往5年內(nèi)有腫瘤或化療/放療史肝腎功能障礙初治AML善唯達(dá)10mg/m2×3d+AraC100mg/m2×7d

善維達(dá)12mg/m2+AraC100mg/m2×7d注：研究共計(jì)劃入組600例患者，目前為中期階段性回顧總數(shù)(n=245)10mg/m2組

(n=151)性別男女年齡18-39y40-65y白血病初治12mg/m2組

(n=94)80繼發(fā)1510716784940553949452250135 110116129初治白細(xì)胞數(shù)/ul<50000≥5000082695440136109危險(xiǎn)度分層低危組中危組高危組1798101353133015123未分類412615P<0.052013.07~2014.03誘導(dǎo)治療完全緩解率比較IDA12mg組CR率超過80%，和國外臨床數(shù)據(jù)相近IDA12mg組募集了更高比例的高危組患者（14%vs6.6%)組別例數(shù)CRPRNRIDA10mg/m2151119(79.0%)12（7.1%)20(13.2%)IDA12mg/m29477（81.9%)6（6.3%)11（11.7%)p>0.05細(xì)胞遺傳學(xué)因素與CR率階段性細(xì)胞遺傳學(xué)分析提示：IDA12mg組在各危險(xiǎn)組療效數(shù)值上略高于10mg組，高危組IDA12mgCR>60%目前患者例數(shù)尚少，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量后結(jié)論將更清晰分子遺傳學(xué)與CR

245例患者其中174例患者完成AML突變篩查

突變FLT3-ITDC-KIT單獨(dú)NPM1/CEBPAFLT-3(+)NPM1(+)10mg/m20/34/58/101/112mg/m22/32/34/72/3融合基因AML1-ETOCBFβ/MYH11MLL10mg/m234/373/32/212mg/m214/145/50/0FLT3-ITD陽性患者或許能從12mgIDA組獲益，擴(kuò)大樣本量！CR/nCR/nSD-IDA（12mg/m2)與HD-DNR(90mg/m2)比較組別例數(shù)CRCR率(%)PRNRIDA組（12mg/m2）443579.5%54DNR組（90mg/m2）241041.5%113P<0.0054/6/2024AML誘導(dǎo)治療來自波蘭的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案中加入克拉屈濱5mg/m2×5d可顯著提高年齡50歲到60歲，初診WBC計(jì)數(shù)50×109/L或以上，以及高危核型AML患者的CR率和OS。NCCN將該方案作為1級治療選擇。而標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案中加入氟達(dá)拉濱并未能改善療效。4/6/2024雖然高劑量阿糖胞苷和標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷的緩解率相似，但是有兩項(xiàng)研究顯示，年齡≤50歲、接受高劑量阿糖胞苷治療的病人，一療程高劑量治療后骨髓原始細(xì)胞的清除更快，DFS更高123。NCCN指南將高劑量阿糖胞苷加一種蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)治療作為小于60歲病人的2B級推薦。對于心功能受損的病人，已有其它聯(lián)合非蒽環(huán)類藥物（如氟達(dá)拉濱或托泊替康）及阿糖胞苷的文獻(xiàn)發(fā)表。AML誘導(dǎo)治療4/6/2024AML誘導(dǎo)治療標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C誘導(dǎo)后治療原始細(xì)胞明顯殘留明顯細(xì)胞減少伴低%原始細(xì)

胞殘留增生低下誘導(dǎo)結(jié)束7-10天復(fù)查骨髓單用HiDAC（HiDAC2g/m2q12h×6d）或標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C加Ida或DNR或見誘導(dǎo)失敗的治療標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C加Ida或DNR等待恢復(fù)血液學(xué)恢復(fù)時(shí)骨穿檢查骨髓緩解狀況，包括合適的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)檢查完全緩解誘導(dǎo)失敗見緩解后治療臨床試驗(yàn)或相合同胞或其他供者HSCT或HiDAC（如果未在第15天用于治療持存的疾?。垒飙h(huán)類（Ida或DNR）（供者等待中且不能行臨床試驗(yàn)）或見AML-F其它挽救方案或最好的支持治療4/6/2024AML誘導(dǎo)治療高劑量Ara-C誘導(dǎo)后治療誘導(dǎo)結(jié)束7-14天復(fù)查骨髓原始細(xì)胞明顯殘留明顯細(xì)胞減少伴低%原始細(xì)

胞殘留增生低下臨床試驗(yàn)或相合同胞或其他供者HSCT或見AML-F挽救方案或最好的支持治療等待恢復(fù)等待恢復(fù)血液學(xué)恢復(fù)時(shí)骨穿檢查骨髓緩解狀況，包括合適的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)檢查完全緩解見緩解后治療誘導(dǎo)失敗臨床試驗(yàn)或相合同胞或其他供者HSCT或見AML-F其它挽救方案或最好的支持治療4/6/2024序貫治療（timed-sequentialchemotherapy）或雙誘導(dǎo)（Doubleinduction）治療是強(qiáng)化誘導(dǎo)治療的另一種方法，是指首輪誘導(dǎo)方案治療結(jié)束后，不論患者是否CR，均于開始化療后的第2周或第3周再接受次輪方案的誘導(dǎo)治療。美國兒童腫瘤研究組（CCG）的研究顯示，對21歲以下的AML患者，雙誘導(dǎo)治療的3年EFS和3年DFS更具優(yōu)勢。德國AML協(xié)作組（AMLCG）報(bào)道，強(qiáng)烈雙誘導(dǎo)治療可顯著提高年輕成人AML不良預(yù)后組的療效，且不增加治療毒性。AML誘導(dǎo)治療4/6/2024老年（≥60歲）AML療效遠(yuǎn)低于年輕患者，CR率僅50%～60%，而復(fù)發(fā)率高達(dá)85%，5年OS率低于20%。老年AML的治療選擇包括最佳支持治療、低劑量化療、標(biāo)準(zhǔn)劑量化療和強(qiáng)烈化療、臨床試驗(yàn)甚至造血干細(xì)胞移植等。AML誘導(dǎo)治療4/6/2024PS0-2無預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)和/或分子學(xué)異常且無MDS史/治療相關(guān)AMLMDS史/治療相關(guān)AML或伴預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)和/或分子學(xué)異常臨床試驗(yàn)或標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C（100-200mg/m2持續(xù)輸注×7d）加Ida12mg/m2（首選）或DNR45-90mg/m2或Mit12mg/m2×3d或低強(qiáng)度治療（皮下注射Ara-C、阿扎胞苷、地西他濱）（可能更適宜于年齡大或有合并癥的患者）臨床試驗(yàn)或低強(qiáng)度治療（阿扎胞苷、地西他濱）或標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C（100-200mg/m2持續(xù)輸注×7d）加Ida12mg/m2（首選）或DNR45-60mg/m2或Mit12mg/m2×3d（可能更適宜于擬行HSCT的患者）見誘導(dǎo)后治療AML-12見緩解后治療AML-13見緩解后治療AML-13見誘導(dǎo)后治療AML-12PS>2或PS0-3伴明顯合并癥臨床試驗(yàn)或低強(qiáng)度治療（皮下注射Ara-C、阿扎胞苷、地西他濱）或最好的支持治療（羥基脲，輸血支持）見緩解后治療AML-13老年AML誘導(dǎo)治療4/6/2024阿扎胞苷和地西他濱為去甲基化藥物。阿扎胞苷治療幼稚細(xì)胞比例較低（20%～30%）的老年AML與常規(guī)治療相比患者的中位OS和2年OS顯著改善。地西他濱治療老年AML的CR率高于常規(guī)治療，且中位OS也有提高。氯法拉濱是一種嘌呤類似物，MDAnderson腫瘤中心應(yīng)用氯法拉濱治療老年AML，有效率（CR+CRp）為46%，中位DFS和OS分別為37周和41周；CR患者的中位OS可達(dá)72周。但是，其他幾個(gè)隨機(jī)臨床研究并沒有發(fā)現(xiàn)氯法拉濱治療的優(yōu)越性，因此2014年NCCN指南刪除了對它在老年患者誘導(dǎo)治療中的2B級推薦。AML誘導(dǎo)治療4/6/2024AML預(yù)后分層AML誘導(dǎo)治療AML緩解后治療4/6/2024緩解后鞏固強(qiáng)化聯(lián)合

大劑量早期造血干細(xì)胞移植強(qiáng)烈誘導(dǎo)延長AML患者生存的根本策略AML緩解后治療4/6/2024CALBG隨機(jī)比較了4療程SDAC（100mg/m2.d×5d）,IDAC（400mg/m2.d×5d）和HDAC（3g/m2q12h×3d）作為緩解后鞏固治療方案的療效，發(fā)現(xiàn)4療程HDAC可顯著提高60歲以下AML的DFS和OS。其中CBF-AML從中獲益最大，其次是CN-AML，而不良預(yù)后組療效未改善。而多藥聯(lián)合強(qiáng)化治療方案也可達(dá)到與4療程HDAC鞏固治療類似的療效。AML緩解后治療4/6/2024預(yù)后良好細(xì)胞遺傳學(xué)和/或分子學(xué)異常預(yù)后中等細(xì)胞遺傳學(xué)和/或分子學(xué)異常治療相關(guān)性疾病或預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)和/或分子學(xué)異常臨床試驗(yàn)或HiDAC3g/m2＞3h,q12h,d1,3,5×3-4療程（1級）或1-2療程HiDAC為基礎(chǔ)的鞏固治療后自體HSCT（2B級）臨床試驗(yàn)或相合同胞或無關(guān)供者HSCT或HiDAC1-3g/m2＞3h,q12h,d1,3,5×3-4療程臨床試驗(yàn)或相合同胞或其他供者HSCT見AML監(jiān)測見AML監(jiān)測見AML監(jiān)測AML緩解后治療4/6/2024GO（Gemtuzumab

ozogamicin，商品名Mylotarg）是結(jié)合蒽環(huán)類藥物卡奇霉素（calicheamicin）的人緣化CD33單抗，2000年美國FDA批準(zhǔn)GO用于CD33陽性的難治、復(fù)發(fā)老年AML的治療。2009年，美國和加拿大的一項(xiàng)國際多中心臨床試驗(yàn)（SWOG–SO106）結(jié)果報(bào)道，誘導(dǎo)或緩解后治療添加GO對于60歲以下成人AML患者的CR率，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間及OS無影響，反而增加了30天內(nèi)的治療相關(guān)死亡率。這一結(jié)果直接導(dǎo)致了GO從美國撤市。AML緩解后治療4/6/2024但是，隨后的三個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果使這個(gè)決定引發(fā)爭議。MRC/NCRIAML15和MRC/NCRIAML16試驗(yàn)分別研究了年輕和老年AML使用GO的效果，結(jié)果顯示，GO可顯著改善預(yù)后良好AML患者的療效，預(yù)后中等患者也能獲益，但對預(yù)后不良患者療效無影響，GO改善療效不受誘導(dǎo)治療方案的影響。AML緩解后治療4/6/2024AML緩解后治療4/6/2024第三個(gè)試驗(yàn)研究了GO對50-70歲AML患者的療效的影響，結(jié)果與前兩者相似，這三個(gè)臨床試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)GO增加30天治療相關(guān)死亡率。比較這些臨床試驗(yàn)，似乎小劑量GO治療能使相關(guān)患者獲益。因此，目前已有多篇文獻(xiàn)在建議AML治療中再次引進(jìn)該藥。AML緩解后治療4/6/2024Quizartinib（AC220）是目前最強(qiáng)的高選擇性FLT3ITD抑制劑，盡管其對CKIT也有抑制作用。CortesJE,etal.和LevisMJ,etal.分別報(bào)道應(yīng)用Quizartinib挽救性治療92例FLT3ITD陽性的復(fù)發(fā)/難治老年AML患者和99例FLT3ITD陽性的18歲以上的復(fù)發(fā)/難治患者，總的CR率（包括CR,CRp和CRi）分別為54%和44%，但絕大部分為CRi。AML緩解后治療4/6/2024以上兩個(gè)研究的另一個(gè)主要目的還想了解Quizartinib治療反應(yīng)后的患者進(jìn)行HSCT是否會延長總生存，第二個(gè)試驗(yàn)的生存分析結(jié)果如圖AML緩解后治療4/6/2024標(biāo)準(zhǔn)化療中加入Quizartinib以及HSCT后使用Quizartinib預(yù)防復(fù)發(fā)的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。造血干細(xì)胞移植是改善患者生存的重要選擇。大系列III期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單純化療相比，CR1期ASCT可顯著改善遺傳學(xué)良好和中等預(yù)后AML的DFS，但不提高不良預(yù)后組的療效。AML緩解后治療4/6/2024EBMT回顧性分析顯示，移植前接受鞏固治療＞2療程可使ASCT復(fù)發(fā)率由65%降至42%。但ASCT前的最佳鞏固治療療程數(shù)和最佳治療方案仍不清楚。對前瞻性臨床試驗(yàn)的meta分析表明，CR1期進(jìn)行Allo-SCT可顯著改善不良預(yù)后和中等預(yù)后AML的RFS和OS，但不提高預(yù)后良好患者的療效。AML緩解后治療4/6/2024化療、ASCT和Allo-SCT治療的CR1期AML的預(yù)計(jì)DFS預(yù)后分組化療（%）ASCT（%）Allo-BMT（%）良好40-5070-8060-75中等25-3540-5050-60不良<101025-35AML緩解后治療4/6/2024AML緩解后治療移植后復(fù)發(fā)仍然是移植失敗的重要原因，預(yù)防復(fù)發(fā)除了進(jìn)一步改善移植前處理外，目前更重視移植后的處理包括細(xì)胞治療，quizartinib在FLT3ITD+AML患者的使用，阿扎胞苷的使用以及供體淋巴細(xì)胞輸注等。4/6/2024如前所述，誘導(dǎo)治療中加入小劑量GO可顯著改善老年AML的長期療效。GO可顯著降低老年AML的復(fù)發(fā)率，改善OS。也有報(bào)道老年AML應(yīng)用GO聯(lián)合AraC、阿扎胞苷等進(jìn)行鞏固、維持治療亦可提高療效。目前正研究FLT3抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（Tipifarnib）、抗血管新生藥物（沙利度胺、來那度胺）、蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）等治療老年AML的療效。AML緩解后治療4/6/2024鞏固治療完成后AML監(jiān)測CBC，PLT每1-3月一次共2年，然后每3-6月一次達(dá)5年僅當(dāng)外周血涂片異常或血細(xì)胞減少時(shí)才行骨髓穿刺檢查第一次復(fù)發(fā)時(shí)，如果無同胞供者，應(yīng)在進(jìn)行其它治療的同時(shí)尋找其他來源供者（包括臍血）復(fù)發(fā)年齡<60歲年齡≥60歲

早期（<12月）晚期（>12月）

早期（<12月）晚期（>12月）臨床試驗(yàn)（強(qiáng)烈首選）或挽救化療繼之相合同胞或其他供者HSCT臨床試驗(yàn)（強(qiáng)