重視兒童侵襲性肺部真菌感染

【摘要】近年來(lái)兒童侵襲性肺部真菌感染(invasivepulmonaryfungalinfections,IPFIs)在易感人群中發(fā)病率逐年上升，病情危重且病死是指真菌侵入氣管、支氣管和(或)肺組織引起的感染，不包括真菌寄生和過敏所引起的肺部病變[1]。IPFIs在易感人群中發(fā)病率逐年上升，且具有高病死1流行病學(xué)統(tǒng)[2]。90%的致命真菌病可以歸為4個(gè)屬：曲霉菌屬、念珠菌屬、隱球菌屬、肺孢子菌屬[3]。曲霉菌、隱球菌、肺孢子蟲和地方性真菌是主要的肺部真菌病原體，可引起危及生命的肺部侵襲性感染[4]。所不同[5]。曲霉菌屬是兒童侵襲性霉菌病(invasivemycosisdiseases,IMDs)最常見的病原，占IMDs的40%,其次是毛霉屬和鐮刀菌屬[6];且在兒科病例中，約79.9%的侵襲性曲霉菌病(invasiveaspergillosis,IA)病例為侵襲性肺曲霉菌病(invasivepu最為常見[7]。目前研究發(fā)現(xiàn)IA兒童患者的平均年齡為9.9歲[8]。另一項(xiàng)以白血病患兒為對(duì)象的研究表明IA在免疫抑制患兒中的發(fā)生率約0.4%,總體院內(nèi)病死率為18%[9]。流行病學(xué)資料顯示侵襲性隱球菌病在免疫抑制兒童中僅有2%的發(fā)生率[10],平均發(fā)病年齡為8.59歲，約18.94%的兒童呼吸系統(tǒng)受累[11],其中新型隱球菌感染最為常見[12]。肺孢子蟲最常引起肺孢子蟲肺炎(pneumocystiscariniipneumonia,PCP),兒童患者中位發(fā)病年齡為2.2～5.0歲[13]。2020年研究報(bào)告顯示兒科PCP患者的病死率約為20%[14]。侵襲性念珠菌病(invasivecandidiasis,IC)在兒童以血流感染多見[15-16],累及肺部非常少見，一項(xiàng)16年回顧性分析顯示IC出現(xiàn)肺部播散占24%[17];而兒童念珠菌肺炎的發(fā)生率僅為0.23%～0.40%[18],病原主要為白念珠菌和光滑念珠菌[19]。地方性真菌病指各個(gè)菌種具有獨(dú)特的地理分布[20]。組織胞漿菌病在美國(guó)東部和整個(gè)拉丁美洲最為普遍，文獻(xiàn)報(bào)道55.8%患兒累及肺部[21]。芽孢菌病是北美的地方病，在兒童確診病例中，累及肺部占80%～90%[22-23]。馬爾尼播散性感染，累及呼吸系統(tǒng)占到90%以上，目前報(bào)道總體病死率為36%～50%[22易感人群應(yīng)較弱的情況下。在兒童中，IPFIs常常與出生免疫錯(cuò)誤(inbornerrorsommunity,IEIs)相關(guān)，如IPA是慢性肉芽腫病(chronicgranulomatousdise7]。除此以外IPA還可發(fā)生在STAT3相關(guān)高IgE綜合征(hyper-IgEsyndrome,等[27]。與毛霉菌病病例相關(guān)的IEIs包括CGD(尤其是在使用類固醇的情況陷(severecombinedimmunodeficien患兒[28]。地方性真菌和隱球菌在有些IEIs易感性增加，如孟德爾分枝桿菌況下，兒童發(fā)生IPFIs,首先需要懷疑是否存在IEIs,功能的評(píng)估及基因檢測(cè)以早期發(fā)現(xiàn)IEIs。myeloidleukemia,AML)患兒侵襲性真菌感染發(fā)生率為3%～5%[6,29-30]。Kobayashi等[31]報(bào)道造血干細(xì)胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)患兒侵襲性真菌感染的累積發(fā)病率為6.9%,其中高達(dá)71.4%的侵襲性真菌感染表現(xiàn)為IPFIs,病死率為48.2%。除此以外，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療的患兒也是IPFIs的高危人群，有文獻(xiàn)推薦2個(gè)月內(nèi)使用>0.3mg/(kg·d)超過3周的潑尼松(或等效其他種類糖皮質(zhì)激素)為IPFIs高危因素[32]。因了IPFIs新的高風(fēng)險(xiǎn)群體[6,33]。有病例報(bào)道TNF-a抑制劑(英夫利昔單抗)治療的患者中出現(xiàn)了PCP,也有研究證實(shí)使用英夫利昔單抗發(fā)生組織胞漿菌病的風(fēng)險(xiǎn)增高[33]。目前關(guān)于生物制劑引起兒童IPFIs的報(bào)道重癥監(jiān)護(hù)室(intensivecareunit,ICU)的患兒是一個(gè)異質(zhì)性的兒科群體，入患兒，使得患兒發(fā)生IPFIs的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[34]。研究發(fā)現(xiàn)7型腺病毒所致的重癥肺炎患兒易感IPA[35]。2019新報(bào)道近年也逐漸增多，以IPA為主[36-37]。的關(guān)鍵[32]。研究表明早期獲得病原證據(jù)及時(shí)給予抗真菌治療，可明顯降低病死率[38]。如短期無(wú)法獲得真菌直接證據(jù)，可以通過影像學(xué)、血清學(xué)、分子學(xué)學(xué)可表現(xiàn)為暈輪征和空氣新月征[39],而PCP表現(xiàn)為間質(zhì)改變[14],但I(xiàn)PFIs患兒的影像學(xué)改變常常不典型。血清學(xué)方法，對(duì)真菌抗原、代謝產(chǎn)物或宿主veolarlavagefluid,BALF)中檢測(cè)到，如非特異性的1,3-β-D-葡聚糖，念珠菌細(xì)胞壁成分Mannan抗體，曲霉菌細(xì)胞壁成分半乳糖(GM)的測(cè)定[40]。而基于PCR技術(shù)開發(fā)的分子學(xué)方法用于鑒別真菌，如探針qPCR[40]。二代測(cè)序是一種通過高通量技術(shù)大規(guī)模并行測(cè)序的方法，包括全基因組測(cè)序(whole-genomesequencing,WGS)、靶向二代測(cè)序(targetednext-encing,tNGS)、宏基因組二代測(cè)序(metagenomicn有快速敏感的優(yōu)勢(shì)，因此可用于IPFIs病原的鑒定[42]。然而如何排除污染以其中通過支氣管鏡檢查取得BALF進(jìn)行檢測(cè)在IPFIs的診斷和治療中發(fā)揮了重要的作用[43]。真菌培養(yǎng)作為金標(biāo)準(zhǔn)，可同時(shí)獲得藥敏結(jié)果，但缺點(diǎn)是培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，敏感性低，且易受污染，容易對(duì)患兒的診斷和治療造成延誤[40]。對(duì)無(wú)菌部位組織進(jìn)行病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)真菌對(duì)于真菌培養(yǎng)假陰性或不易培養(yǎng)的真菌非常菌[40],因此需借助真菌鑒定技術(shù)，如念珠菌屬菌種可采用顯色培養(yǎng)基進(jìn)行鑒定[44];酵母樣真菌可采用生化表型識(shí)別系統(tǒng)鑒定[45];還有熒光原位雜交可用于快速鑒定真菌種類[46]。目前確診IPFIs的手段越來(lái)越多，如懷疑有I擇預(yù)防性治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、搶先治療以及靶向治療方案[5]。預(yù)防性治療主要推薦用于早產(chǎn)兒[47]、血液腫瘤患兒[48]、骨髓抑制誘導(dǎo)治療后的粒細(xì)胞減少癥或移植物抗宿主病患兒[49]以及易感真菌的IEIs患兒[27]。而經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療主要針對(duì)血液腫瘤高?；純阂约爸匕Y高危人群出現(xiàn)不明原因發(fā)熱0];出現(xiàn)持續(xù)不明原因發(fā)熱，接受廣譜抗菌藥物治療3～7d無(wú)效者；出現(xiàn)膿毒性休克和(或)多器官功能障礙等危及生命情況者；有1個(gè)以上的消化道以外部位念珠菌定植的證據(jù)(如尿液，上、下呼吸道，皮膚皺褶，引流液和手術(shù)部位)或存在曲霉菌或毛霉菌感染高危因素者[51]。搶先治療是指在免疫抑制患兒中監(jiān)測(cè)到真菌細(xì)胞成分、基因和(或)肺部CT出現(xiàn)可疑真菌感染表現(xiàn)即開始抗真菌治療，往往早于臨床癥狀的出現(xiàn)[52]。在以上治療的基礎(chǔ)上，如獲得證實(shí)的目前用于治療IPFIs兒科患者的全身性抗真菌藥主要為3類藥物：多烯類，性，目前以脂質(zhì)制劑最常用于兒科患者[53]。唑類中的伏立康唑已成為兒童IPA的首選治療藥物，近年來(lái)研究證實(shí)泊沙康唑和艾沙康唑的治療相關(guān)不良事件更少[54-55]。棘白菌素類目前主要作為侵襲性念珠菌感染和念珠菌血癥的一治療藥物[56]。目前正在臨床試驗(yàn)中新型抗真菌藥物，它們?cè)趦和疘PFIs的治療中的作用仍有待確定[57]。5結(jié)語(yǔ)感染臨床實(shí)踐專家共識(shí)(2022版)[J].中華兒科雜志，2022,60(4):274eblInt,2019,116(16):271-278.[6]PanaZD,RoilidesE,Warris[8]GrollAH,KurzM,SchneiderW,etmentandlong-termsurvival[J].MycndcostsofinvasiveaspergillosisinimmunocompromisedchildrenintolombianchildrenandliternJMedMicrobiol,2023,43(5-6):18-29.neoformans/Cryptococcusgattii2020,69(1):72-81.020,38(3):111-118.diasis[J].InfectDisClinNorthAm,2021,35(2):3[16]BaalaajiM.Invasn[J].IndianJCritCareMed,2022,26(6ildren:a16-yearlongitudina[18]MeenaDS,KumarD.Candidapneumasilentkiller?[J].MedPrincPdidaalbicansbloodst6(4):316-326.PediatrInfectDisJ,2019,38(6):52-59.reviewof83cases[J].JFungol,2011,49(6):627-632.alaromycesmarneffeiinfectioninrnChina[J].Mycopathologia,2019,184(6):735-745.of21cases[J].BMCInfectDis,2021,21(1):287.omatousdisease[J].J[27]0lbrichP,VinhDC.Inbornofimmunityleadingtofungalinfections[J].Cl2022,28(11):1435-1440.utepromyelocyticleukemia:fromtheCanadianinfectionsinacutemyeloidleukemiareseaiasandinvasivemycosesinchildrenwiCancer,2010,55(6):1103-1107.oftheconsensusdefinitionsofinvasive2020,71(6):1367-1376.[33]BlanchardE,TruchetetME,017,47(6):375-381.amongcriticallyillchildren:epidemiology,risketro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