消化性潰瘍的藥物治療課件1

消化性潰瘍的藥物治療

田甜消化性潰瘍的藥物治療1病例病例摘要：患者，男性，43歲，因“上腹痛伴黑便3天”入院，既往有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史5年，長(zhǎng)期服用雙氯芬酸治療，體格檢查劍突下壓痛，入院后胃鏡檢查提示：胃潰瘍，幽門螺桿菌檢測(cè)（+），其余檢查無(wú)異常。吸煙10年，每天1包。臨床問(wèn)題：1、患者的胃潰瘍主要是什么導(dǎo)致的？2、現(xiàn)在如何治療潰瘍？3、是否換用其他藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎？4、哪些接受NSAID藥物治療的患者容易出現(xiàn)消化性潰瘍？5、如果治療后發(fā)現(xiàn)HP沒(méi)有根除怎么辦？消化性潰瘍的藥物治療1概述消化性潰瘍主要是指發(fā)生在胃和十二指腸的慢性潰瘍。類型：胃潰瘍（gastriculcer，GU）十二指腸潰瘍（duodenalulcer，DU)

糜爛、潰瘍？病變超過(guò)黏膜肌層

消化性潰瘍的藥物治療1消化性潰瘍的藥物治療1胃竇黏膜廣泛、糜爛出血消化性潰瘍的藥物治療1胃體潰瘍消化性潰瘍的藥物治療1流行病學(xué)常見(jiàn)病，多見(jiàn)于青壯年人，男性多于女性，男女之比大約為3.9～8.5:1。一般認(rèn)為人群中發(fā)病率為10%左右。臨床上DU多于GU，兩者比例為3:1DU好發(fā)于青壯年，GU平均晚十年我國(guó)南方＞北方，城市>農(nóng)村季節(jié)性:秋冬和冬春之交＞夏季消化性潰瘍的藥物治療1病因

侵襲力防衛(wèi)力消化性潰瘍的藥物治療1保護(hù)因素粘液/碳酸氫鹽屏障黏膜屏障黏膜血流量細(xì)胞更新前列腺素表皮生長(zhǎng)因子損害因素胃酸胃蛋白酶HPNSAIDs酒精、吸煙、應(yīng)激炎癥、自由基病因消化性潰瘍的藥物治療1GU：自身防御修復(fù)因素減弱DU：侵襲因素增強(qiáng)發(fā)病機(jī)制消化性潰瘍的藥物治療1一、幽門螺桿菌感染近十多年來(lái)大量研究充分證明，HP感染是消化性潰瘍的最主要病因。DU患者HP的感染率為90％～100%，GU為80％～90%。根除HP可促進(jìn)潰瘍愈合和顯著降低潰瘍復(fù)發(fā)率：常規(guī)用抑酸藥后愈合潰瘍的年復(fù)發(fā)率為50％～70%，根除HP后復(fù)發(fā)率為5%。消化性潰瘍的藥物治療1HP導(dǎo)致PU的發(fā)病機(jī)制

幽門螺桿菌具有鞭毛，能在胃內(nèi)穿過(guò)粘液層移向胃粘膜，所分泌的粘附素能使其緊貼上皮細(xì)胞，釋放尿素酶分解尿素產(chǎn)生NH3從而保持細(xì)胞周圍中性環(huán)境，有利于其在胃粘膜表面定植。通過(guò)上述產(chǎn)氨作用、分泌毒素而引起胃上皮細(xì)胞損害；其細(xì)胞毒素相關(guān)基因蛋白能引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)；菌體胞壁還可以作為抗原誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。消化性潰瘍的藥物治療1二、非甾體抗炎藥臨床研究報(bào)道服用NSAID患者中過(guò)半數(shù)內(nèi)鏡下見(jiàn)胃粘膜糜爛／出血，約10％－25％可發(fā)現(xiàn)胃或十二指腸潰瘍（GU多見(jiàn)），約1％－2％患者發(fā)生出血、穿孔等潰瘍并發(fā)癥。危險(xiǎn)因素：年齡>60歲；有消化性潰瘍病史；有其他基礎(chǔ)疾病；伴隨使用糖皮質(zhì)激素類藥物；同時(shí)使用抗血小板藥物或氨基水楊酸；高劑量或多種NSAIDs同時(shí)使用；NSIADs的類型；長(zhǎng)時(shí)間使用NSAIDs。奈普生>雙氯芬酸>吡羅昔康>美洛昔康>布洛芬消化性潰瘍的藥物治療1NSAID導(dǎo)致PU的發(fā)病機(jī)制阿司匹林腸溶片？局部作用：在胃酸性環(huán)境下NSAID呈非離子狀態(tài)，透過(guò)細(xì)胞膜彌散入上皮細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)積聚，細(xì)胞內(nèi)高濃度NSAID產(chǎn)生細(xì)胞毒損害胃粘膜屏障；系統(tǒng)作用：NSAID抑制環(huán)氧合酶，導(dǎo)致胃腸粘膜生理性前列腺素E合成不足。消化性潰瘍的藥物治療1三、胃酸和胃蛋白酶消化性潰瘍的最終形成是由于胃酸/胃蛋白酶自身消化所致，這一概念在“Hp”時(shí)代并未改變，蛋白酶的活性是pH依賴性的，pH＞4時(shí)失去活性消化性潰瘍的最主要治療措施：抑酸消化性潰瘍的藥物治療1胃酸分泌機(jī)制消化性潰瘍的藥物治療1四、其他致病因素遺傳吸煙胃十二指腸運(yùn)動(dòng)異常應(yīng)激和心理因素飲食病毒感染與消化性潰瘍相關(guān)的疾?。合詽兊乃幬镏委?臨床癥狀：

最典型臨床表現(xiàn)：節(jié)律性、周期性的慢性輕至中度持續(xù)性的上腹痛。

可鈍痛、灼痛、脹痛、劇痛或饑餓樣不適感；部分病人可僅表現(xiàn)無(wú)規(guī)律性上腹隱痛或不適，或僅有反酸、噯氣、上腹脹。

胃潰瘍?cè)诓秃蠹s1小時(shí)發(fā)生，經(jīng)1—2小時(shí)緩解（進(jìn)食痛）；

十二指腸潰瘍疼痛在兩餐之間發(fā)生，進(jìn)食后緩解（饑餓痛），夜間痛；臨床癥狀和并發(fā)癥

10%消化性潰瘍病人以并發(fā)癥為首發(fā)癥狀：出血；穿孔；幽門梗阻；癌變消化性潰瘍的藥物治療1消化性潰瘍的治療原則治療目的：消除病因、解除癥狀、愈合潰瘍、防止復(fù)發(fā)和避免并發(fā)癥。包括一般治療及藥物治療。一般治療：應(yīng)盡可能地消除可除去的致病因素：勞累、精神緊張、飲食不當(dāng)、Hp感染、服NSAID、吸煙飲酒等藥物治療原則：抑酸、保護(hù)消化道黏膜、根除幽門螺桿菌消化性潰瘍的藥物治療1抗酸藥物制酸藥物1.可吸收的制酸藥碳酸氫鈉（小蘇打）、碳酸鈣等不良反應(yīng)：碳酸氫鈉產(chǎn)CO2可誘發(fā)潰瘍穿孔,長(zhǎng)期服用可致代謝性堿中毒并可致繼發(fā)性的胃酸分泌增加；碳酸鈣與酸反應(yīng)產(chǎn)生可溶性氯化鈣，可引起高鈣血癥。消化性潰瘍的藥物治療1抗酸藥物制酸藥物2.不被吸收的制酸藥氫氧化鋁凝膠、氫氧化鎂、氧化鎂等；

不良反應(yīng)：氫氧化鋁可致便秘并且能與磷酸鹽結(jié)合，阻礙磷吸收，引起缺磷，患者軟弱無(wú)力、食欲不振，老年人骨質(zhì)疏松；鎂制劑可致腹瀉，并且可有小量鎂被吸收，對(duì)腎功不全者要注意。

消化性潰瘍的藥物治療1抗酸藥物制酸藥物鋁碳酸鎂咀嚼片（達(dá)喜）：多層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，制酸、保護(hù)粘膜、吸附膽汁；500-1000mg飯后1-2小時(shí)，睡前或胃部不適時(shí)咀嚼；腎功損害患者忌大劑量、長(zhǎng)期服用。潰瘍性結(jié)腸炎、腸梗阻患者禁用。

消化性潰瘍的藥物治療1抗酸藥物抑酸藥物H2受體阻斷藥：西咪替丁H+-K+-ATP抑制藥：奧美拉唑M1-R阻斷藥：哌侖西平胃泌素受體阻斷藥：丙谷胺消化性潰瘍的藥物治療1抗酸藥物抑酸藥物1.組胺H2受體拮抗劑（H2RA）比較？

藥物抑酸相對(duì)強(qiáng)度用法用量

西咪替丁1800mgqN或400mgbid雷尼替丁4-10300mgqN或150mgbid法莫替丁20-5040mgqN或20mgbid消化性潰瘍的藥物治療1抗酸藥物抑酸藥物1.組胺H2受體拮抗劑（H2RA）H2RA抑制基礎(chǔ)胃酸分泌作用最佳，抑制胃酸分泌的作用不如PPI；使用推薦劑量各種H2RA潰瘍愈合率相近；H2RA全日量睡前頓服與1日2次分服療效相仿。價(jià)格較便宜，特別適用根除幽門螺桿菌療程完成后的后續(xù)治療及用半量作長(zhǎng)程維持治療。

H2RA治療DU總療程4—6周，治療GU總療程6—8周。消化性潰瘍的藥物治療1H2受體阻斷藥

西咪替?。╟imetidine，甲氰咪胍）不良反應(yīng)有抗雄性激素、促催乳素分泌的作用，可透過(guò)血腦屏障，偶有精神異常不良反應(yīng)，尚有心動(dòng)過(guò)緩、肝腎功能損傷、白細(xì)胞減少等，抑制肝藥酶。雷尼替?。╮anitidine）肝藥酶抑制小與P450的親和力為西咪替丁的1/10，安全性優(yōu)于西咪替丁，8歲以下兒童禁用。法莫替?。╢amotidine)不抑制肝藥酶，無(wú)抗雄性激素和促催乳素分泌的作用，安全性好。消化性潰瘍的藥物治療1抗酸藥物抑酸藥物2.質(zhì)子泵抑制劑（PPI）

藥物商品名用法

奧美拉唑洛賽克20mgqd泮托拉唑泰美尼克/韋迪40mgqd雷貝拉唑安斯菲10mgqd埃索美拉唑耐信20mgqd

消化性潰瘍的藥物治療1抗酸藥物抑酸藥物2.質(zhì)子泵抑制劑（PPI）作用于壁細(xì)胞胃酸分泌終末步驟中的關(guān)鍵酶—H+K+ATP酶，使其不可逆性的失去活性，導(dǎo)致壁細(xì)胞內(nèi)的H+不能轉(zhuǎn)移至胃腔中而抑制胃酸分泌，待新的H+K+ATP酶生成時(shí)，壁細(xì)胞才恢復(fù)泌酸功能，因此，PPI（80%-100%）抑制胃酸作用比H2RA更強(qiáng)，作用持久，促進(jìn)潰瘍愈合的速度比H2RA（65%-85%）快，潰瘍愈合率高。消化性潰瘍的藥物治療1抗酸藥物抑酸藥物2.質(zhì)子泵抑制劑（PPI）特別適用于治療難治性潰瘍或NSAID潰瘍患者不能停用NSAID時(shí)的治療。PPI與抗生素協(xié)同根除幽門螺桿菌的療效比H2RA好，是根除Hp治療方案中的基礎(chǔ)藥物。

PPI治療DU總療程2—4周，治療GU總療程4—6周。消化性潰瘍的藥物治療1抗酸藥物抑酸藥物2.質(zhì)子泵抑制劑（PPI）1995年上市的泮托拉唑的生物利用度比1987年上市的奧美拉唑提高了7倍,且與P450的親和力較低,并有Ⅱ期代謝的途徑,因而與其他藥物相互總用較奧美拉唑少，且在腎功能不全、肝硬化患者和老年患者身上的藥動(dòng)學(xué)不變。1998年上市的雷貝拉唑?qū)ΠY狀的改善優(yōu)于泮托拉唑及奧美拉唑，且不良反應(yīng)很少。消化性潰瘍的藥物治療1抗酸藥物3、其他抑酸藥物胃泌素受體拮抗劑：丙谷胺，臨床療效不如H2RA，現(xiàn)在臨床很少應(yīng)用。選擇性抗膽堿藥：哌侖西平，對(duì)胃壁細(xì)胞的毒蕈堿受體（M3受體）有高度親和力，而對(duì)平滑肌、心肌和唾液腺等的毒蕈堿受體（M2受體）的親和力較低。廣譜抗膽堿藥：阿托品、山莨菪堿，抑制迷走神經(jīng)，減少胃酸分泌，解除血管痙攣，改善粘膜血運(yùn)，松弛平滑肌，延緩胃排空；泌酸作用為H2RA的一半；有效劑量和中毒劑量很相近，服用后易出現(xiàn)心率快、口干、閉汗、瞳孔散大、排尿無(wú)力等副作用，老年人、青光眼、幽門梗阻、胃潰瘍者慎用；由于臨床療效差，副作用大，目前臨床很少應(yīng)用。

消化性潰瘍的藥物治療1胃粘膜保護(hù)藥物目前常用的胃粘膜保護(hù)劑主要有3種：硫糖鋁、枸櫞酸鉍鉀、前列腺素類藥物如米索前列醇；治療DU總療程4—6周，治療GU的總療程6－8周。

消化性潰瘍的藥物治療11硫糖鋁

機(jī)制：粘覆在潰瘍面上，阻止胃酸/胃蛋白酶繼續(xù)侵襲潰瘍面；促進(jìn)內(nèi)源性前列腺素合成，以及刺激表皮生長(zhǎng)因子分泌等；劑量：1gqid，餐前及睡前服用；全身不良反應(yīng)較少，便秘常見(jiàn)，鋁能被少量吸收，故對(duì)有腎功衰竭者不宜長(zhǎng)期服用。消化性潰瘍的藥物治療12枸櫞酸鉍鉀

機(jī)制：除了具有硫糖鋁類似的作用機(jī)制外，尚有較強(qiáng)的抗Hp作用；劑量：1gqid，飯前服；不良反應(yīng)：短期服用膠體次枸櫞酸鉍者除了舌苔及大便黑外，很少出現(xiàn)不良反應(yīng)，但為避免鉍在體內(nèi)過(guò)量積蓄導(dǎo)致鉍性腦病，不宜連續(xù)長(zhǎng)期服用。消化性潰瘍的藥物治療13米索前列醇（喜克潰，Cytotec）

機(jī)制：抑制胃酸分泌、增加胃十二指腸粘膜粘液／碳酸氫鹽分泌和增加粘膜血流；劑量：200ugqid；不良反應(yīng)：腹瀉為其主要的不良反應(yīng)，可引起子宮收縮，孕婦忌服。消化性潰瘍的藥物治療14其他胃粘膜保護(hù)藥

復(fù)方谷氨酰胺顆粒（施林）機(jī)制：奧磺酸鈉及谷氨酰胺組成的復(fù)方制劑，奧磺酸鈉具有抗炎作用，谷氨酰胺對(duì)粘膜有保護(hù)修復(fù)作用；劑量：0.67g，tid，飯前直接服用；不良反應(yīng)：很少，安全性較好消化性潰瘍的藥物治療1根除幽門螺桿菌藥物

理想的根除Hp方案應(yīng)符合Hp根除率高、無(wú)不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、無(wú)耐藥發(fā)生的標(biāo)準(zhǔn)。但迄今為止尚無(wú)一個(gè)方案臻于完全理想。增加藥物劑量、增加抗生素種類和延長(zhǎng)療程，可提高Hp根除率，但不良反應(yīng)和費(fèi)用也隨之增加。

消化性潰瘍的藥物治療1根除幽門螺桿菌的三聯(lián)方案一線方案質(zhì)子泵抑制劑或膠體鉍抗菌藥物PPI常規(guī)劑量的倍量/日克拉霉素500-1000mg/d奧美拉唑40mg/d阿莫西林2000mg/d潘妥拉唑80mg/d（四環(huán)素2000mg/d）雷貝拉唑20mg/d埃索美拉唑40mg/d甲硝唑800mg/d枸櫞酸鉍鉀（替硝唑1000mg/d）（膠體次枸櫞酸鉍480mg/d）（從以上選擇一種）（從以上選擇兩種）上述劑量分2次服，療程7天消化性潰瘍的藥物治療1Hp菌株對(duì)甲硝唑、克拉霉素的耐藥率正在迅速上升。呋喃唑酮（痢特靈）抗Hp作用強(qiáng)，Hp對(duì)之不易產(chǎn)生耐藥性，可用呋喃唑酮替代甲硝唑，劑量為每日200mg，分2次服。也可用H2RA替代PPI，以降低費(fèi)用，但療效亦