傳染病防治：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

傳染病防治：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染內容提要中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是由病毒、細菌、結核桿菌、真菌等病原體侵犯腦脊髓膜和/或腦實質所致的嚴重感染，臨床上多表現(xiàn)為發(fā)熱、顱高壓癥狀以及意識障礙等；腦脊液檢查是確診的重要依據(jù)，積極的抗感染治療以及對癥支持治療?？擅黠@改善病人預后。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可分為腦膜炎和腦實質感染二部分，實際上該二部分的病變往往相互影響，前者雖以腦膜感染為主，但可同時累及腦實質，嚴重者可表現(xiàn)為腦膜腦炎型；腦實質感染感染多數(shù)亦可累及腦膜、引起相對輕的腦膜炎癥。一般腦膜炎可分為化膿性及非化膿性二大類，前者起病急，由各種化膿性細菌（包括腦膜炎雙球菌、肺炎雙球菌、流感嗜血桿菌、金葡菌及革蘭陰性菌等）引起；非化膿性組中，由病毒及阿米巴原蟲引起者起病多急，而由結核桿菌、新型隱球菌、及其它真菌所致者多呈亞急性或慢性過程。二組的鑒別大多依據(jù)于腦脊液（CSF）的改變，化膿性者外觀混濁，細胞數(shù)>1×109/L，以多核為主，蛋白質明顯增高，糖顯著降低；非化膿性者CSF外觀一般多清，細胞數(shù)0.05～0.5×109/L，。蛋白質含量大多正?；蜉p度增高，糖大多正?；蜉p度降低（結核及隱球菌性腦膜炎例外）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染有相似的臨床表現(xiàn)，歸納如下。（一）全身癥狀發(fā)熱，全身酸痛等毒血癥狀，部分嬰兒及少數(shù)成人可有嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀、精神萎糜、嗜睡、煩燥等。結核、真菌引起的中樞感染起病常較慢，全身表現(xiàn)不明顯。（二）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，腦膜炎共有癥狀與體征為：1.顱內壓增高：腦膜的充血水腫和累及實質所致的充血水腫均可導致顱內壓增高，臨床主要表現(xiàn)有頭痛、噴射性嘔吐，視乳頭水腫，視力模糊，意識障礙及抽搐等，幼兒可見前囪飽滿。2.腦膜刺激征：腦膜炎累及脊神經(jīng)根部脊膜時，出現(xiàn)頸項強直，克氏征、布氏征陽性。3.腦實質炎癥表現(xiàn)：（1）大腦皮層的病變可引起意識障礙，其程度不一，可自嗜睡，直到昏迷。（2）運動通路的改變：表現(xiàn)為驚厥、癱瘓等。（3）神經(jīng)反射的改變：因反射通路障礙，腹壁、提睪等淺反射消失或由于大腦皮質的抑制減弱，下運動神經(jīng)原釋放，因而出現(xiàn)膝反射亢進及踝陣攣等。（4）嚴重的腦實質損害可使腦水腫加劇，引起腦疝。天幕裂孔疝可壓迫患側動眼神經(jīng)，使患側瞳孔增大，不規(guī)則，對光反應遲鈍，枕骨大孔疝可使呼吸驟停。一、病毒性腦膜炎及腦膜腦炎病毒性腦炎和病毒性腦膜炎均是指多種病毒引起的顱內急性炎癥，由于病原體致病性能和宿主反應過程的差異，形成不同類型疾病。若炎癥過程主要在腦膜，無臨床重點表現(xiàn)為病毒性腦膜炎。主要累及大腦實質時，則以病毒性腦炎為臨床特征,其病情趨重。大多患者具有病程自限性。病毒性腦膜炎發(fā)病率每年為11～27／10萬。臨床表現(xiàn)類同，主要侵襲腦膜而出現(xiàn)腦膜刺激征，腦脊液中有以淋巴細胞為主的白細胞增多。病程呈良性，多在2周以內，一般不超過3周，有自限性，預后較好，多無并發(fā)癥。病毒侵犯腦膜同時若亦侵犯腦實質則形成腦膜腦炎。根據(jù)病情情況可呈大小不同的流行，亦可散在發(fā)病。(一)病因目前僅有1／3左右病例可確認為某種病毒引起，其中，乙腦由屬于蟲媒病毒黃病毒科黃病毒屬的乙型腦炎病毒引起，屬B類傳染??；其他大多數(shù)（80％）為腸道病毒，如ECHO病毒4、6和9型，柯薩奇A、B組病毒，流行性腮腺炎病毒，淋巴細胞脈絡膜腦膜炎病毒，少見的有肝炎病毒、脊髓灰質炎病毒等。另外，單純皰疹病毒I型、Ⅱ型、腺病毒、水痘一帶狀皰疹病毒除引起腦實質炎癥外，也可僅累及腦膜。腸道病毒引起的病毒性腦膜炎其發(fā)病高峰主要在夏秋和早秋。腮腺炎病毒腦膜炎一般多見于冬、春季節(jié)，與腮腺炎同時流行。淋巴細胞脈絡膜腦膜炎則以晚秋和冬季較常見，而單純皰疹病毒腦膜炎發(fā)病無明顯季節(jié)性，或由單純皰疹病毒的直接接觸感染，或為潛在感染后的重復反應引起。(二)病理機制病毒各自經(jīng)腸道（如腸道病毒）或呼吸道（如腺病毒和出疹性疾?。┻M入淋巴系統(tǒng)繁殖，然后經(jīng)血流（蟲媒病毒直接進入血流）感染顱外某些臟器，此時患者可有發(fā)熱等全身癥狀。若病毒在定居臟器內進一步繁殖，即可能入侵腦或腦膜組織，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，因此，顱內急性病毒感染的病理改變主要是大量病毒對腦組織的直接入侵和破壞，然而，若宿主對病毒抗原發(fā)生強烈免疫反應，進一步可導致脫髓鞘、血管與血管周圍腦組織損害。(三)臨床表現(xiàn)病情輕重差異很大，取決于病變主要是在腦膜或腦實質。一般說來，病毒性腦炎的臨床經(jīng)過較腦膜炎嚴重，重癥腦炎更易發(fā)生急性期死亡或后遺癥。1.病毒性腦膜炎急性起病，主要表現(xiàn)為病毒感染的全身中毒癥狀和腦膜刺激癥狀，如發(fā)熱、頭痛、畏光、肌痛、惡心和嘔吐、食欲減退、腹瀉和全身乏力等。本病病程在兒童常超過1周，成年病人的癥狀可能持續(xù)2周或更長時間。可有頸項強直等腦膜刺激征，一般很少有嚴重的意識障礙和驚厥，無局限性神經(jīng)系統(tǒng)體征。病程大在多2—3周內。除神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征外，其他臨床表現(xiàn)隨患者的年齡、免疫狀態(tài)和病毒種類及亞型的不同而異，如幼兒患者可出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、皮疹等癥狀，而頸強直和前囟隆起等體征輕微，甚至缺如；手-足-口綜合征常發(fā)生于腸道病毒71型腦膜炎，非特異性皮疹常見于埃可病毒9型腦膜炎。2.病毒性腦炎起病急，其臨床表現(xiàn)因主要病理改變在腦實質的部位、范圍和嚴重程度而有不同。大多數(shù)患者在彌漫性大腦病變基礎上主要表現(xiàn)為發(fā)熱、反復驚厥發(fā)作、不同程度意識障礙和顱壓增高癥狀。若出現(xiàn)呼吸節(jié)律不規(guī)則或瞳孔不等大，要考慮顱內高壓并發(fā)腦疝可能性，部分患者尚伴偏癱或肢體癱瘓表現(xiàn)。若腦部病變主要累計額葉皮層運動區(qū)，臨床則以反復驚厥發(fā)作為主要表現(xiàn)；若腦部病變主要累積額葉底部，顳葉邊緣系統(tǒng)，患者則主要表現(xiàn)為精神情緒異常。其他還有以偏癱、單癱、四肢癱或各種不自主運動為主要表現(xiàn)者，不少患者可能同時兼有上述多種類型表現(xiàn)，當病變累及錐體束時出現(xiàn)陽性病理征。病毒性腦炎病程大多2—3周，多數(shù)完全恢復，但少數(shù)遺留癲癇、肢體癱瘓、智能發(fā)育遲緩等后遺癥。(四)實驗室檢查1．腦電圖以彌漫性或局限性異常慢波背景活動為特征，少數(shù)伴有棘波、棘慢綜合波。慢波背景活動常提示腦功能智能障礙。腦電圖異常并不能證實病毒感染性質，某些患者腦電圖也可正常。2．血液檢查(1)周圍血象：白細胞計數(shù)大多正常，亦有減少或中性增多。如出現(xiàn)大量非典型單核細胞，且嗜異反應陽性時，提示EB病毒感染。3．腦脊液檢查(1)常規(guī)檢查：腦脊液壓力正常或輕度升高，色清，白細胞數(shù)增加，(10～1000)×106／L不等，早期以中性粒細胞為主，幾小時后主要為淋巴細胞。(2)生化檢查：蛋白質正?；蛏愿撸羌奥然镆话銥檎?。但在腮腺炎病毒性腦膜炎和淋巴細胞脈絡膜腦膜炎患者，糖含量可減少。(3)可見單克隆IgG正?；蜉p度增高。腮腺炎病毒腦膜炎病例的腦脊液中可測出單克隆IgG腮腺炎特異抗體，并可持續(xù)存在1年。4．病毒學檢查絕大多數(shù)病毒性腦膜炎實際上沒有必要作出確切病原診斷，因為其為良性自限性病程，治療上只需對癥治療，不需要用抗生素。若為確定病原，可以從腦脊液分離病毒；從急性期和恢復期血清和腦脊液中檢測IgM抗體或病毒抗原。(五)預后急性病毒性腦炎的預后與所感染的病原密切相關，同一病毒感染的流行其嚴重程度每年也可有不同,大多可完全痊愈，不留任何后遺癥。單純皰疹病毒引起者預后較差，不少存活病人留有不同程度的后遺癥。(六)治療本病缺乏特異性治療。但由于病程自限性，急性期正確的支持與對癥治療，是保證病情順利恢復、降低病死率和致殘率的關鍵，主要治療包括：1、維持水、電解質平衡與合理營養(yǎng)供給，對營養(yǎng)狀況不良者給予靜脈營養(yǎng)劑或白蛋白。2、控制腦水腫和顱壓內高壓：可采用20％甘露醇、速尿、等藥物作脫水療法。3、控制驚厥發(fā)作及嚴重精神行為異常：主要應去除引起抽搐的原因，如高熱、水腫及呼吸道阻塞缺氧等。4、高熱的處理：應用物理降溫為主，藥物降溫為輔，可用30～40％酒精擦浴，冰袋，口服或鼻飼消炎痛12.5～25毫克，或用安乃近滴鼻等。5、呼吸衰竭的處理：有效的控制高熱、抽搐與水腫，保持呼吸道通暢，給氧，呼吸興奮劑的應用等。必要時應及早作氣管切開及人工呼吸。6、抗病毒藥物：無環(huán)鳥苷每次5—10mg/kg，每8小時1次，或其衍生物丙氧鳥苷，每5mg/kg，每12小時1次。兩種藥物均需連用10—14天，靜脈滴注給藥，主要對單純皰疹病毒作用最強，對其他如水痘—帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒也有抑制作用。7、激素治療腎上腺皮質激素可減輕炎癥，水腫，對緩解癥狀有作用，成人可用氫化考的松100～300毫克,每日一次共7天。二、化膿性腦膜炎化膿性腦膜炎是由化膿性細菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。(一)病原學多數(shù)化膿性球菌均可引起化膿性腦膜炎，以肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌及流感桿菌最常見，其次有葡萄球菌、腸道革蘭陰性桿菌（大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、沙門菌屬等）及厭氧菌等。腦膜炎奈瑟菌僅存在于人體，可自帶菌者咽部、病人的血液、腦脊液和皮膚瘀點中檢出。系革蘭染色陰性雙球菌，能產(chǎn)生毒力較強的內毒素。肺炎鏈球菌為革蘭陽性有莢膜的雙球菌，已知有86種血清型，其中18種血清型可引起伴菌血癥的肺炎鏈球菌肺炎，6種莢膜型（1、2、4、7、8、14）分別可單獨引起嚴重感染。兒童以1、6、14和19型為主。國內引起腦膜炎的肺炎球菌對青霉素不敏感或耐藥的菌株增多。流感桿菌系革蘭陰性短小桿菌，本菌分為a、b、c、d、e、f6個型，其中b型莢膜株的致病力最強，菌體有莢膜，表面有纖毛，從而增強了對黏膜的黏附力。本菌進入呼吸道黏膜上皮，并可侵入血流繁殖，侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。(二)流行病學1.季節(jié)：流腦有嚴格的季節(jié)性，冬春季為多見，流感桿菌腦膜炎亦以冬春兩季為多：肺炎球菌腦膜炎全年均可發(fā)病，但冬春二季的發(fā)病率較高;腮腺炎病毒腦膜炎亦然;夏秋季節(jié)則以腸道病毒腦膜炎為多見。2.家族中發(fā)病情況：若兄弟姐妹中有二人同時發(fā)病。則多見為流腦及流感桿菌腦膜炎。3.醫(yī)院內獲得感染的化膿性腦膜炎：主要為耐藥程度高的革蘭陰性桿菌如肺炎桿菌、沙雷菌、腸桿菌、銅綠假單胞菌，以及耐藥性葡萄球菌及厭氧菌等。4.細菌入侵途徑病原菌可通過下列途徑達到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。(1)腦膜旁鄰近器官的感染或其它部位的感染：①腦膜炎患者伴鼻竇炎時，其致病菌可為肺炎雙球菌，金葡菌及溶血性鏈球菌；②中耳炎：在急慢性中耳炎時，致病菌可破壞骨壁或經(jīng)血行侵入蛛網(wǎng)膜下腔，病原菌以肺炎雙球菌，變形桿菌及大腸桿菌為主；③上呼吸道感染：腦膜炎雙球菌可先引起鼻咽部感染繼而入血；④肺炎：在肺炎球菌和金葡菌腦膜炎中，以肺炎為入侵途徑者占半數(shù)左右；⑤敗血癥：金葡菌敗血癥可并發(fā)金葡菌腦膜炎，據(jù)統(tǒng)計并發(fā)率可達38％，革蘭陰性菌敗血癥也可并發(fā)腦膜炎；⑥皮膚癤腫：可為金葡菌腦膜炎的主要原發(fā)灶。(2)顱外傷：腦外傷所致的鼻漏常引起復發(fā)性腦膜炎,其病原菌80％為肺炎雙球菌，其它常見菌為革蘭陰性桿菌及金葡菌。此外，顱外傷可使額骨骨折，在蹬骨、蝸窗、前庭窗、耳咽管等處發(fā)生裂縫?？膳c蛛網(wǎng)膜下腔相通，出現(xiàn)腦脊液耳漏，其的致腦膜炎的病原與鼻漏相似。(3)神經(jīng)外科手術后：約有50％的革蘭陰性桿菌腦膜炎發(fā)生于顱腦手術后。(4)腰椎穿刺污染：病原菌以金葡菌及銅綠假單胞菌為多見。(三)發(fā)病機制與病理病原體進入機體后是否入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)，取決于機體的免疫狀態(tài)及細菌的毒力兩方面因素。在機體防御功能正常、細菌毒力弱的情況下，存在于一些部位的細菌僅處于寄居或帶菌狀態(tài)而并不致??；當人體免疫力明顯下降或細菌毒力強時，細菌可自不同途徑入侵腦膜而致病。化膿性腦膜炎最初病理現(xiàn)象是血腦屏障的破壞。細菌在血流中繁殖時，或用抗生素治療后，細菌溶解，釋放大量細菌活性產(chǎn)物，如細胞壁、內毒素和磷酸壁等。這些物質刺激腦血管內皮細胞、巨噬細胞、星形細胞和小膠質細胞，產(chǎn)生細胞因子如TNF-ａ、IL-1?。TNF-ａ和IL-1?在誘發(fā)炎癥反應中起協(xié)同作用，可活化腦血管內皮細胞上的CD18促白細胞黏附受體，使白細胞黏附于血管壁，釋放蛋白溶解酶，破壞內皮細胞間的連接，導致血腦屏障滲透性增高，使白血球和血漿大量進入腦脊液中。另外，這些細胞因子可激活花生四烯代謝產(chǎn)物如前列腺素，并可產(chǎn)生血小板活化因子（PAF），從而使血腦屏障滲透性進一步增加及腦內血栓形成。上述炎癥介質及其細胞相互作用的結果，引起蛛網(wǎng)膜下隙的炎癥反應，最終導致腦水腫、顱內壓增高以及腦內細胞功能和代謝紊亂等一系列病理生理改變。(四)臨床表現(xiàn)各種細菌所致的化膿性腦膜炎(簡稱化腦)，有相似的臨床表現(xiàn)，可歸納為感染、顱內壓增高和腦膜刺激征三方面。臨床表現(xiàn)很大程度取決于年齡，年長兒及成人可出現(xiàn)典型表現(xiàn)。常見病原菌引起的化膿性腦膜炎的臨床特點：1.流行性腦膜炎(簡稱“流腦”)多發(fā)于冬春季,通常3,4月為高峰。任何年齡可被感染,但嬰幼兒易感。起病急,以發(fā)熱、頭痛、嘔吐、皮膚粘膜瘀點和腦膜刺激征為主要臨床表現(xiàn)。少數(shù)病例起病急驟、病情兇險,有的以全身瘀點瘀斑和嚴重的循環(huán)衰竭為主(敗血癥休克型);有的以腦實質損害為主,迅速出現(xiàn)驚厥、昏迷、呼吸衰竭(腦膜腦炎型);其死亡率很高。瘀點與腦脊液涂片及培養(yǎng)陽性率較高，可超50%。2.肺炎鏈球菌腦膜炎（簡稱“肺腦”)發(fā)病率僅次于流行性腦脊髓膜炎，多見于1歲以下的嬰兒（占80%）和老年人，冬春季較多，常繼發(fā)于肺炎、中耳炎、乳突炎、鼻竇炎、敗血癥或顱腦外傷。其炎癥滲出物多分布于大腦頂部表面，故早期頸項強直不明顯。由于滲出物中纖維蛋白較多，易致粘連和包裹性膿腫。硬膜下積液或積膿、腦膿腫、腦積水等并發(fā)癥較其他化膿性腦膜炎多見?；颊咭话悴∏檩^重，病程多遷延和反復，腦脊液涂片及培養(yǎng)陽性率較高。3.流感桿菌腦膜炎主要由b型流感桿菌引起，多見于出生3個月至3歲小兒，秋季較多，多數(shù)起病急，突然高熱、嘔吐、驚厥；部分起病稍慢，先有明顯的呼吸道感染，經(jīng)數(shù)日或數(shù)周后才出現(xiàn)腦膜炎表現(xiàn)。偶見皮疹，常并發(fā)硬膜下積液，亦可伴會厭炎、關節(jié)炎、蜂窩織炎及肺炎。易發(fā)生輕度貧血。腦脊液涂片常見極短小的革蘭陰性桿菌。4.葡萄球菌腦膜炎主要有金黃色葡萄球菌引起，各年齡組均可患病，但以新生兒及年長兒多見。多發(fā)生與夏季。常先有化膿性病灶如新生兒臍炎、膿皰瘡、蜂窩織炎、敗血癥等。常為金黃色葡萄球菌膿毒敗血癥的遷徒病灶之一。病程中可見蕁麻疹、猩紅熱樣皮疹和小膿皰。腦脊液成膿性、混濁、易凝固，涂片見成堆革蘭陽性球菌。血及腦脊液見可獲陽性結果。5.大腸埃希菌腦膜炎多見于出生3個月內嬰兒，特別是新生兒及早產(chǎn)兒。本菌主要來自母親產(chǎn)道、嬰兒腸道及臍部等。此外、脊拄裂、尿布皮炎、中耳炎亦可為侵入門戶。年長兒患病時應仔細檢查背部中線皮膚有無交通竇道。腦脊液除化膿性改變外，常有臭味。預后差，病死率高。(五)實驗室檢查1.血象白細胞明顯增高，可達（20～40）×109/L，以中性粒細胞為主，可達0.80～0.90。嚴重者白細胞總數(shù)可減少。C反應蛋白（CRP）是一種重要的急性時相蛋白，細菌感染時CRP濃度升高。有學者研究發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性菌腦膜炎的腦脊液和血清CRP含量均高于革蘭陽性菌腦膜炎，可作為輔助檢查方法。2.腦脊液檢查壓力增加，外觀混濁或膿樣。白細胞數(shù)明顯增加，達1000×106/L以上，高者達數(shù)萬，以中性粒細胞為主。蛋白明顯增加，糖及氯化物早期可正常，晚期降低。腦脊液涂片及培養(yǎng)可找到病原菌。對初次腰椎穿刺腦脊液正常的可疑者，可再次復查。3.細菌學檢查(1)涂片檢查腦脊液沉淀涂片用革蘭染色?？烧业讲≡?2)細菌培養(yǎng)取鼻咽拭、血及腦脊液培養(yǎng)可獲得病原菌。血培養(yǎng)陽性率為40%～50%。對腦脊液常規(guī)陰性者，有時培養(yǎng)也可獲致病菌。4.特殊檢查(1)腦脊液病原菌的抗原檢測常用方法有對流免疫電泳、乳膠凝集法、血凝抑制試驗、RIA、熒光抗體測定及ELISA等，能較快檢出腦脊液中各致病菌相應的抗原。(2)聚合酶聯(lián)反應(PCR)適用于腦脊液革蘭染色、細菌抗原檢測及培養(yǎng)為陰性的腦膜炎病人，以PCR檢測致病菌特有的基因片段,但有假陽性。(3)鱟溶解物試驗通過檢測內毒素可間接證實革蘭陰性菌的存在。(4)腦脊液酶學檢測腦脊液中含有多種酶，可以鑒別化膿性腦膜炎與病毒性腦膜炎，磷酸己糖異構酶（PHI）和乳酸脫氫酶（LDH）在化膿性腦膜炎時升高，PHI較LDH敏感。(六)預后目前，發(fā)達國家的化膿性腦膜炎患兒成活率有了明顯改善，總死亡率低于10％，腦膜炎球菌腦膜炎低于5％，但是持續(xù)性后遺癥的發(fā)生率仍沒有明顯下降，約10％到≥30％。(七)治療化膿性腦膜炎的治療主要包括抗菌、對癥及支持治療。1.抗感染素治療:治療原則是：①選用對病原菌作用強的抗菌藥物。②在腦脊液中濃度高的品種。③足夠的療程,能快速殺菌達到無菌化。可根據(jù)致病菌種類盡量選擇抗菌作用強的抗菌藥物，再根據(jù)藥物透過血腦屏障的能力(表)選用在腦脊液中濃度高(明顯高于細菌最低抑菌濃度MIC)的抗菌藥物。表常用抗菌藥物的腦膜通透性易透入炎癥時可達有效濃度炎癥時可達一定濃度腦脊液中濃度低于MIC基本不能透入氯霉素SD甲硝唑異煙肼利福平乙胺丁醇吡嗪酰胺氟康唑氟胞嘧啶青霉素哌拉西林頭孢呋辛頭孢他啶拉氧頭孢美羅培南磷霉素氧氟沙星氨芐西林頭孢噻肟頭孢曲松氨曲南培氟沙星環(huán)丙沙星頭孢哌酮阿米卡星慶大霉素妥布霉素奈替米星紅霉素酮康唑（>800mg/dl）兩性霉素B多粘菌素類林可霉素類酮康唑伊曲康唑阿奇霉素克拉霉素鞘內給藥應盡量避免，給藥不當常因藥物在腦脊液中濃度過高而導致驚厥、昏迷等嚴重不良反應,甚至死亡。療程因不同病原菌而異。流行性腦脊髓膜炎的療程一般為5～7d；流感桿菌腦膜炎的療程不少于10d（熱退后至少繼續(xù)7d）；肺炎球菌腦膜炎在熱退至正常后繼續(xù)用藥10～14d；革蘭陰性桿菌腦膜炎由于復發(fā)率高，療程至少4周；繼發(fā)于心內膜炎的鏈球菌腦膜炎則需4～6W;CSF中細胞數(shù)及各項生化指標需恢復正常，CSF細菌涂片及培養(yǎng)均需轉陰。各種細菌性腦膜炎的的病原治療方案不同。⑴流腦國內大多數(shù)地區(qū)以青霉素作為首選藥物，氨芐西林亦可作為替換藥物。頭孢噻肟、頭孢曲松等的腦膜通透性好，亦是治療流腦的有效藥物。⑵肺炎球菌腦膜炎肺炎球菌對青霉素一般仍敏感。但本病的炎癥反應劇烈，常在腦組織中形成粘連，造成腦積水或失語、偏癱等后遺癥，病死率高達28％左右。近已發(fā)現(xiàn)肺炎球菌的耐藥株，青霉素的MIC達1～2mg/L，國外報道耐藥率為20％，臨床工作中應對此引起警惕。如分離菌株對青霉素不敏感，應選用頭孢曲松或萬古霉素。⑶流感桿菌腦膜炎國內大多采用氨芐西林或氯霉素作為首選藥物，也可采用孢噻肟或頭孢曲松，在臨床實踐中均已取得良好療效。⑷.葡萄球菌腦膜炎、大腸埃希菌腦膜炎等的病原治療可分別選用萬古霉素、頭孢曲松等敏感抗生素。2.對癥支持療法高熱時用物理或退熱劑降溫；驚厥者可給地西泮（安定）每次0.2～0.3mg/kg（最大劑量不超過10mg），緩慢靜脈注射，或用苯巴比妥鈉負荷劑量10～20mg/kg，12h后給維持量每天4～5mg/kg，肌內注射。此外，有休克或顱內壓增高時，應積極采用抗休克及降顱內壓處理。保證足夠的熱量與液體量，對意識障礙及嘔吐的患者應暫禁食，宜靜脈補液，并精確紀錄24h出入水量，細致檢查有無異常的抗利尿激素分泌。如有液體潴留，必須限制液體量每天30～40ml/kg。當血鈉達140mmol/L時，液體量可逐漸增加到每天60～70ml/k。對年幼、體弱或營養(yǎng)不良者，可補充血漿或少量鮮血。3.糖皮質激素目前認為激素作為抗炎物質在化膿性腦膜炎時可減少細胞因子釋放，減輕腦水腫，降低顱內壓和血腦屏障的作用。一般輕型病例不用，重癥病人或腦膜易于粘連的病例,如肺炎球菌腦膜炎在有效抗生素應用的同時給藥。(八)預防1.化膿性腦膜炎再發(fā)的原因多與免疫功能低下、先天畸形及后天損傷有關，必須及時治療。2.藥物預防肺炎鏈球菌腦膜炎的藥物預防可試用利福平，劑量10mg/kg，每天2次。服用2d,但鼻咽部細菌清除率僅70%。預防流腦可服SD或環(huán)丙沙星等。3.免疫預防(1)流行腦膜炎的免疫預防:A群、C群為主的流腦預防注射多糖菌苗,保護率高,超過90%。（2）肺炎鏈球菌腦膜炎的免疫預防：目前有23價肺炎鏈球菌疫苗推薦適用于2歲以上肺炎鏈球菌疾病高危人群，包括年齡在65歲以上者、糖尿病病人、充血性心力衰竭病人、肝病病人、慢性酗酒者、脾切除者、腎病病人、其他心或肺疾病病人、腦脊液滲漏者及HIV感染病人。前往肺炎鏈球菌疾病高發(fā)區(qū)者亦應接種。（3）流感桿菌腦膜炎的免疫預防：流感桿菌b型莢膜多糖疫苗由磷酸多核糖基核醇(PRP)組成，在18個月至6歲兒童有效率為90%，但對嬰兒無效，而此組人群對流感桿菌高度易感。兩種組合疫苗、白喉CRM197蛋白結合疫苗（HbOC）及腦膜炎球菌結合疫苗（PRP-OMP）可適用于所有兒童。三、結核性腦膜炎結核性腦膜炎(結腦)是由結核桿菌引起的腦膜非化膿性炎癥,是肺外結核病中最嚴重的一種類型。(一)病原學結核分枝桿菌是小型、桿狀、需氧、不產(chǎn)芽孢的細菌。可在環(huán)境中發(fā)現(xiàn)，主要存在于土壤和水中。結核分枝桿菌及其他大多數(shù)分枝桿菌生長皆極緩慢；在多數(shù)培養(yǎng)質中的倍增時間均達18～24小時。在固體培養(yǎng)基上，2.5～5周亦難見到可分辨的菌落。(二)流行病學目前半數(shù)以上患者為成人，其余為兒童，結核桿菌的播散有以下數(shù)種途徑：①兒童大多于繼發(fā)于粟粒性結核，經(jīng)血行播散而來；②嬰幼兒結核性腦膜炎往往來源于原發(fā)綜合征，尤其是縱隔淋巴結的干酪樣壞死破潰到血管，細菌大量侵入血循環(huán)，導致本病；③少數(shù)患者可由腦內結核瘤、結核性中耳炎或脊椎結核盲接蔓延引起。④除原發(fā)綜合征外，肺部、泌尿生殖系、消化道等結核常是成人結核的原發(fā)病灶。成人結腦中3/4有上述病灶，而且以肺外為主。根據(jù)該病可并發(fā)于粟粒性肺結核，但通常在發(fā)病后數(shù)周才出現(xiàn)，也有人認為是室管膜下結核灶(Rich灶)破潰至蛛網(wǎng)膜下腔所致，而非直接由血行播散至腦膜。(三)發(fā)病機制結核菌到達蛛網(wǎng)膜下腔，在人體過敏性增高的情況下，引起變態(tài)反應性炎癥，感染波及軟腦膜、蛛網(wǎng)膜，形成多數(shù)散在的以單核細胞及淋巴細胞浸潤為主的細小結節(jié)。若治療及時、有效，病變可以完全吸收,反之，病變轉至慢性和出現(xiàn)典型結核病理改變，如結核性肉芽腫、干酪樣壞死等。病灶周圍有炎癥和纖維蛋白性滲出，后者多集中于腦底部，分布在Willis動脈環(huán)、腳間池、視交叉及環(huán)池等處。滲出物可壓迫和損害視交叉、動眼神經(jīng)和面神經(jīng)等，導致視力減退、全盲及其他相應的顱神經(jīng)癥狀。炎癥累及下丘腦，可引起植物神經(jīng)功能紊亂。滲出物阻塞環(huán)池則引起腦積水。病程后期由于炎性粘連，使蛛網(wǎng)膜結及淺表血管間隙回收腦脊液的能力減弱，導致非阻塞性腦積水。受腦膜病變的波及，腦實質淺層亦出現(xiàn)炎癥，嚴重者可出現(xiàn)結核結節(jié)、結核瘤。下丘腦病變常引起植物神經(jīng)功能紊亂。腦內動脈亦常受累，若形成血栓則引起腦梗塞。中腦動脈最易累及，并導致偏癱；較小動脈栓塞則引起類似大腦炎的各種癥狀。脊髓蛛網(wǎng)膜和脊髓實質亦常出現(xiàn)滲出、結節(jié)和干酪樣壞死。(四)臨床表現(xiàn)1.一般癥狀起病緩急不一，以緩慢者居多。低熱，或為高熱，常伴畏寒、全身酸痛、乏力、畏光、精神委靡、食欲減退等。小兒結核性腦膜炎的臨床表現(xiàn)多較隱匿，缺少特征性。2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征(1)腦膜刺激征多數(shù)病例早期即出現(xiàn)。粟粒性肺結核者若常規(guī)作腦脊液檢查，有時腦脊液已出現(xiàn)顯著改變，但病人并無腦膜刺激征。在嬰幼兒和老年人的，腦膜刺激征多不典型。(2)顱內壓增高征象有頭痛、噴射性嘔吐、視乳頭水腫、意識障礙，嚴重者出現(xiàn)腦疝、枕骨大孔疝，可迅速導致呼吸停止。(3)腦神經(jīng)損害征象多見于面神經(jīng)，次為外展神經(jīng)、動眼神經(jīng)、視神經(jīng)，可為單側，或為雙側，多數(shù)在疾病充分顯現(xiàn)時才出現(xiàn)，但有時可以是結核性腦膜炎的首發(fā)征象。(4)腦實質損害征象表現(xiàn)多變，有癱瘓、去大腦強直、手足震顫與徐動、舞蹈樣運動等不同表現(xiàn)，取決于病變損害部位。(5)植物神經(jīng)受損征象表現(xiàn)為皮質—內臟聯(lián)合損害如呼吸、循環(huán)、胃腸和體溫調節(jié)紊亂等，亦可出現(xiàn)肥胖、尿崩癥或抗利尿激素增高綜合征。(6)脊髓受損征象可出現(xiàn)脊神經(jīng)受刺激或脊髓壓迫、椎管阻塞等癥狀、體征。(五)實驗室檢查1.腦脊液檢查通常出現(xiàn)以下變化：①壓力增高，外觀清晰或呈毛玻璃樣，放置數(shù)小時后可因纖維蛋白增多而出現(xiàn)纖維薄膜；②細胞數(shù)(100～500)×106/L，60%～95%的病例以淋巴細胞占多數(shù)，但于疾病早期，4%～17%的病人可以中性粒細胞為主；③蛋白質含量多數(shù)病例1000～2000mg/L；56%～88%病人的糖含量減至2.24mmol/L以下。另以5ml腦脊液3000轉/min離心30分鐘，沉渣涂片作抗酸染色找結核桿菌，腦脊液作培養(yǎng)及動物接種等則可增加病原確診的機會。檢測腦脊液中結核桿菌抗體或DNA的技術正在摸索中，腺苷脫氨酸酶(ADA)是與細胞免疫相關的酶，與T細胞的分化有關，陽性率90%左右。2.影像學檢查應常規(guī)作胸部攝片，以便了解肺內有無病變。CT可以揭示腦實質粟粒性結節(jié)、結核瘤等。其他表現(xiàn)多見者依次為：基底池的滲出物，腦水腫、腦積水及腦梗死等，間接改變也能提供可靠診斷依據(jù)。3.眼底檢查可發(fā)現(xiàn)脈絡膜血管附近有圓形或橢圓形蒼白色外繞黃圈的結核結節(jié)。(六)預后預后取決于人體的反應性、疾病的嚴重程度、結核菌的藥物敏感性，以及治療早晚和是否徹底。嬰兒和40歲以上病人的預后較差，3歲以下患兒的病死率達18%～55%。有神志改變如譫妄、昏迷者的病死率達30%以上。治療宜徹底，治療1～1.5年者有6.6%復發(fā)，不足1年者復發(fā)率高達25%。(七)治療1.抗結核治療結腦的有效、正規(guī)治療包括以下幾方面。(1)選用易透過血腦屏障的抗結核藥物，使CSF中藥物能達到有效濃度常用的抗結核藥物中以異煙肼（Isoniazid,INH）及吡嗪酰胺（PZA）較易透過血腦屏障，當腦膜炎癥時它們在CSF中濃度與血中濃度幾乎相等，而利福平（RFP）、乙胺丁醇(EMB)在炎癥腦膜腦脊液中的濃度也能達到有效水平。鏈霉素（SM）和對氨水楊酸(PAS)等不易透過血腦屏障，當腦膜炎癥時通透性略有增高，但在腦脊液中的濃度仍低于MIC，因此在治療結腦時首先應選用INH、PZA、RFP及EMB。(2)盡量選用殺菌劑及能滲透入巨噬細胞內的藥物INH、PZA、RFP及SM均為殺菌劑，而EMB及PAS等為抑菌劑，治療結腦時當然選用殺菌劑更為有效。由于結核菌是胞內寄生菌，因此治療時必須選用能滲透入巨噬細胞中的藥物，INH、PZA及氟喹諾酮類能滲透入巨噬細胞內殺滅結核菌，而RFP、SM、EMB及PAS均不易滲入巨噬細胞內，因此，仍以用INHPZA及氟喹酮類為好。(3)聯(lián)合用藥。單獨應用任何一種抗結核藥物均極易產(chǎn)生耐藥性，至少需同時應用2種藥物才能減少或延緩耐藥性的產(chǎn)生。鑒于結腦是一種嚴重的結核病，故需3種或4種藥物聯(lián)合應用以加強抗結核作用，最佳聯(lián)合除了考慮藥物在CSF中的濃度、是殺菌劑還是抑菌劑、能否進入巨噬細胞內等因素外，更重要的是防止聯(lián)合用藥后所產(chǎn)生的嚴重不良反應。(4)鞘內注射。一般無需鞘內注射，其適應證為：①開始治療已屬結腦晚期，有椎管阻塞及腦積水表現(xiàn)者；②脊髓型病人；③經(jīng)正規(guī)治療1～2w癥狀、CSF未改善者；④嚴重肝臟損害不能全身用INH及PZA時。通常鞘內注射SM（從10mg漸增至100mg）加地塞米松2mg，qd，連續(xù)注射至出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜炎癥狀（尿潴瘤、下肢麻木或輕癱）時停止注射，隔日注射效果不如每天注射滿意。INH能較好地透過血腦屏障不需鞘內注射，但嚴重肝功能損害時INH應停止口服改為鞘內注射，劑量及方法與SM等同。(5)出現(xiàn)肝毒性反應時的用藥調整。肝毒性反應是結腦治療中最棘手的問題之一。若臨床癥狀不明顯僅輕度黃疸及轉氨酶升高，可在嚴密觀察下暫減少或停用PZA，待黃疸消退，肝功能恢復正常后再繼續(xù)PZA治療。若出現(xiàn)嚴重肝損、深度黃疸則除了停用PZA之外，還要停用INH，以防發(fā)生肝衰竭。此時可將INH改為鞘內注射，待肝功能恢復后再口服。必要時亦可腦室內給藥。(6)長程治療。按上述方案要堅持2年治療，停藥后才不會復發(fā)，曾有人提出包含PZA的強化短程療法的治療時間只要6m，但我們在臨床實踐中遇到治療1～1.5年停藥后仍有復發(fā)者，因此只要病人能耐受以堅持2年最佳。2.激素應用在強有力的全身抗結核治療中加激素可以緩解發(fā)熱、盜汗、疲乏等毒血癥癥狀，可加快意識的恢復，又可減少滲出、減輕蛛網(wǎng)膜下腔的粘連、降低顱內壓、穩(wěn)定血腦屏障功能等，因此在重型結腦治療中加激素是有用的輔助治療。通常用潑尼松龍40～60mg/d或地塞米松10mg/d，分2～4次口服或肌注，至病情穩(wěn)定，CSF明顯好轉（尤其糖及蛋白接近正常）才逐漸減量至停用，療程需1～3m。3.對癥治療(1)降顱壓和腦積水的治療降顱壓常為緊要的治療問題?？刹扇§o滴甘露醇、山梨醇、尿素等高滲液、聯(lián)合呋塞米利尿脫水劑和醋氮酰胺減少腦脊液生成等治療。,而藥物脫水對梗阻性腦積水引起的高顱壓療效不佳時，應考慮施行腦室引流、分流手術等方法。(2)其他：高熱及驚厥不止時，可用冬眠Ⅱ號或其他鎮(zhèn)靜劑。為了改善神經(jīng)系統(tǒng)代謝過程可用谷氨酸、復合維生素B、維生素B12及大量維生素C等；因嘔吐、入量不足、腦性低鈉血癥時應補足所需的水分和鈉鹽。(八)預防可通過注意以下措施來預防本病的發(fā)生：①注意營養(yǎng)，加強鍛煉，增強體質；②勞逸適度，保持情緒樂觀；③積極治療原發(fā)結核，徹底清除結核病灶，防止繼發(fā)感染；④按時預防接種，接種卡介苗不但可預防肺結核等的發(fā)生，而且在新生兒時期接種卡介苗，使結核性腦膜炎的發(fā)病率明顯降低。四、隱球菌腦膜炎隱球菌腦膜炎（簡稱“隱腦”）是指隱球菌侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)所引起的嚴重感染。該病多是細胞免疫功能低下人群最常見的中樞感染性疾病之一，近年正常人群發(fā)病率有升高趨勢。(一)病原學隱球菌至少有30多個種，其中具有致病性的絕大多數(shù)為新生隱球菌。新生隱球菌在組織中呈圓形或橢圓形，直徑一般在4～6μm，大小為紅細胞的2～3倍，個別可達20μm,有很厚的透明莢膜。在普通培養(yǎng)基生長良好，生長最適宜溫度為30？C左右，且能在37？C生長?？煞譃?種血清型（A、B、C、D型）。新生隱球菌系環(huán)境腐生菌，廣泛生存于土壤和鴿糞中，偶可在水果、蔬菜、牛乳，以及健康人體的口腔、鼻腔、咽部、胃腸及皮膚等處分離到。(二)流行病學隱球菌病在世界各地均有發(fā)生，可發(fā)生在任何年齡組，多見于20～50歲。兒童相對少見，男性較女性為多，呈散發(fā)性分布。人群發(fā)生約0.2～0.8/100000，然而，近20年隨著HIV的流行，隱球菌病顯著增加，隱球菌感染是AIDS患者最常見的四個機會性感染之一，約80%隱球菌病患者與HIV感染有關。1.傳染源。鴿糞是新生隱球菌新生變種臨床感染的重要來源，此外，其他禽類如雞、鸚鵡、云雀等排泄物亦可分離出隱球菌，而土壤中的病原菌則是鴿糞等鳥類排泄物污染所造成。2.傳播途徑。隱球菌病一般認為主要是從呼吸道吸入環(huán)境中的隱球菌孢子，導致肺部感染，而后血行播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此外，消化道也可能是引起感染的另一途徑，因為從各種食物中可分離到隱球菌。人與人、人與動物之間一般并不傳播。3.易感人群。人群普遍易感，但有一定自然免疫能力。(三)發(fā)病機制隱球菌的發(fā)病機制是多因素的，與病原菌的菌量、毒力以及機體免疫狀態(tài)等因素相關。隱球菌侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，病變的范圍較廣，易侵犯腦脊膜，也可同時侵犯腦實質，病變程度很不一致，可導致腦組織充血、水腫，也可引起腦組織局部缺血、軟化，病變常見于腦基底節(jié)、丘腦和大腦皮質區(qū)。此外，還可形成顱內肉芽腫、腦積水。(四)臨床表現(xiàn)隱腦在中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染中最為常見，多見于成年人，起病常隱匿，表現(xiàn)為慢性或亞急性過程，起病前可有上呼吸道感染史。少數(shù)患者急性起病，多數(shù)為免疫抑制或缺陷患者，病死率高，約2周即死亡。約12.5％患者伴有顱外感染，AIDS患者則高達50％。根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染的癥狀、體征和頭顱CT改變。一般臨床分為3種類型：①腦膜炎型：臨床最為常見，病變主要侵犯腦膜，臨床表現(xiàn)為腦膜刺激征；②腦膜腦炎型：AIDS患者最為多見，除腦膜病變外，還有腦實質的損害，可出現(xiàn)相應部位的癥狀和體征；③肉芽腫型:相對少見，可因顱內肉芽腫壓迫腦神經(jīng)造成相應的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。通常頭痛是最早或唯一的癥狀，97％的隱球菌腦膜炎患者在病程中出現(xiàn)頭痛。90％患者在病程中可出現(xiàn)發(fā)熱，體溫一般在39？C以下，個別患者可出現(xiàn)高熱。中、后期約1/4患者可出現(xiàn)視物模糊、畏光、復視、視力下降，甚至完全失明，可能與與隱球菌直接導致視神經(jīng)通道受損、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮、脈絡膜視網(wǎng)膜炎及顱內壓高有關。盡管顱腦CT/MRI顯示腦實質損害，然而除視神經(jīng)受累外，其他感覺、運動神經(jīng)損害相對少見，約10％患者在后期可出現(xiàn)聽力下降、偏癱、共濟失調、腱反射亢進或減弱，以及局灶性神經(jīng)系統(tǒng)的定位體征等。盡管隱球菌腦膜炎以腦膜炎型多見，然而約2/3患者腦膜刺激征缺如或不明顯。此外，后期還可出現(xiàn)性格、行為異常，定向力障礙以及意識模糊、昏睡、昏迷等，抽搐少見。約1/3的患者在入院時有不同程度的意識障礙，與顱內壓顯著增高及腦實質彌散性損害密切相關，預后不佳。此外，HIV感染者，常伴有嚴重顱外播散性感染，包括菌血癥、淋巴結累及等。(五)實驗室檢查1.常