放射治療技術(shù)第三章生物

關(guān)于放射治療技術(shù)第三章生物第一節(jié)放射生物學(xué)的基本概念放射生物學(xué)(radiobiology)：是研究放射線(電離輻射)對(duì)生物體作用的學(xué)科。(觀察不同質(zhì)射線照射后的各種生物效應(yīng)，以及不同內(nèi)、外因素對(duì)生物效應(yīng)的影響)臨床放射生物學(xué)(clinicalradiobiology)：是研究放射線對(duì)腫瘤和正常組織的作用機(jī)制及其照射后的反應(yīng)過程。第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一、放射生物效應(yīng)的時(shí)間順序(電離輻射生物

效應(yīng)的基本過程)各種不同質(zhì)的電離輻射在生物體內(nèi)能產(chǎn)生次級(jí)電子，引起電離，從電離輻射被吸收至觀察到細(xì)胞微細(xì)結(jié)構(gòu)損傷和破壞等生物效應(yīng)的這段過程，稱為原初作用過程。在此過程中放射能量的吸收和傳遞、原子的激發(fā)和電離(物理階段)、自由基的產(chǎn)生、化學(xué)鍵的斷裂等分子水平(化學(xué)階段)的變化又引起細(xì)胞、組織器官和系統(tǒng)(生物階段)的變化，最終引起整體功能變化。第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天二、放射生物學(xué)的靶學(xué)說(細(xì)胞致死機(jī)制)第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（一）靶學(xué)說定義生物結(jié)構(gòu)內(nèi)存在對(duì)放射敏感的部分，稱之為“靶”，其損傷將引發(fā)某種生物效應(yīng)；電離輻射以離子簇的形式撞擊靶區(qū)，擊中概率遵循泊松(Poisson)分布；單次或多次擊中靶區(qū)可產(chǎn)生某種放射生物效應(yīng)，如大分子的失活或斷裂等。第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（二）靶分子:基因組DNA、生物膜（三）靶學(xué)說模型單擊模型多擊模型單靶與多靶模型（四）靶學(xué)說局限性第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天三、影響生物效應(yīng)的主要因素（一）與輻射相關(guān)的因素1.輻射種類2.輻射劑量3.輻射劑量率4.分次照射5.照射體積6.照射方式第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（二）與機(jī)體有關(guān)的因素1、種系的放射敏感性種系演化越高，機(jī)體組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，放射敏感性越高2、個(gè)體發(fā)育的放射敏感性

敏感性隨個(gè)體發(fā)育過程而逐漸降低3、不同器官、組織和細(xì)胞的放射敏感性4、亞細(xì)胞和分子水平的放射敏感性

第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天四、放射生物學(xué)相關(guān)概念自由基：指含有一個(gè)或多個(gè)不配對(duì)電子的原子、分子、離子或游離基團(tuán)?；钚匝酰菏侵负醒醯幕钚晕镔|(zhì)，可能是氧的某些代謝產(chǎn)物和一些經(jīng)過生化反應(yīng)而產(chǎn)生的含氧基團(tuán)。主要有以氧的單電子還原產(chǎn)物、氧的雙電子還原產(chǎn)物、烷烴過氧化物ROOH、均裂產(chǎn)物RO·，ROO·、處于激發(fā)態(tài)的氧。第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天傳能線密度：帶電電離粒子在其單位長度徑跡上消耗的平均能量（單位J/m）。相對(duì)生物效能：

X或γ射線引起某一生物效應(yīng)所需劑量

所觀察的電離輻射引起相同生物效應(yīng)所需劑量

RBE

＝第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天意義：主要是為了比較在劑量相同時(shí)，不同種類的電離輻射引起某一特定效應(yīng)的效率的差別。即：劑量相同、輻射種類不同，產(chǎn)生的效應(yīng)也不同；若要產(chǎn)生相同效應(yīng)，則不同種類的輻射所需的劑量就不同。第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天LET與RBE的關(guān)系

RBE的變化是LET的函數(shù)（正相關(guān)）

LET：<10kev/um時(shí)；LET∝RBE(緩慢）LET：10～100kev/um時(shí)；LET∝RBE（迅速）

LET：>100kev/um時(shí)；LET繼續(xù)增加，RBE反而下降，表明更多的射線并不能用于引起生物效應(yīng)上，反而被浪費(fèi)了第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天氧效應(yīng)：是指受照射的生物組織、細(xì)胞或生物大分子的輻射效應(yīng)隨周圍介質(zhì)中氧濃度升高而增加。

氧+自由基

→過氧化物自由基(R00?)

在有氧條件下細(xì)胞放射敏感性增高，增高的幅度與氧濃度有關(guān)。氧增強(qiáng)比：是指缺氧條件下引起一定效應(yīng)所需輻射劑量與有氧條件下引起同樣效應(yīng)所需輻射劑量的比值。其公式是：

缺氧條件下產(chǎn)生一定效應(yīng)的劑量

有氧條件下產(chǎn)生同樣效應(yīng)的劑量OER=第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天線性二次模式與α/β值S=e-n(αd+βd2)描述了組織生物效應(yīng)與分次照射及劑量之間的關(guān)系預(yù)測(cè)不同劑量分割方式的生物效應(yīng)進(jìn)行不同劑量分割方式的等效轉(zhuǎn)換第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天不同組織射線照射后反應(yīng)不同。根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)和α/β比值將正常組織分成早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織。早反應(yīng)組織：指機(jī)體內(nèi)分裂、增殖活躍并對(duì)放射線早期反應(yīng)強(qiáng)烈的組織，如上皮、黏膜、造血組織、精原細(xì)胞等；(包括大多數(shù)腫瘤組織)晚反應(yīng)組織：指機(jī)體內(nèi)無再增殖能力，損傷后僅以修復(fù)代償其功能的細(xì)胞組織，如脊髓、腎、肺、肝、結(jié)締組織等。第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天早反應(yīng)組織和大多數(shù)腫瘤的α/β值大(10Gy左右)；晚反應(yīng)組織的α/β值小(約2~3Gy)。早、晚反應(yīng)組織對(duì)不同分次照射的反應(yīng)不同。晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織有較大的修復(fù)能力，分次劑量對(duì)晚反應(yīng)組織的影響比早反應(yīng)組織大，因此，大分次劑量對(duì)晚反應(yīng)組織更為有害。第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)臨床放射生物學(xué)效應(yīng)一、正常組織細(xì)胞的放射生物學(xué)效應(yīng)（一）細(xì)胞的放射敏感性不同群體細(xì)胞的放射敏感性

細(xì)胞和組織的放射敏感性與其分裂活動(dòng)成正比，與其分化程度成反比。第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期與放射敏感性周期指從母代細(xì)胞增殖過程某一時(shí)相到子代細(xì)胞增殖過程的同一時(shí)相的時(shí)間。細(xì)胞周期可分為4個(gè)主要時(shí)相。①G1期，指DNA合成前期，有RNA迅速合成并指導(dǎo)大量多種蛋白質(zhì)和其他分子合成，準(zhǔn)備合成DNA，該期大約為數(shù)小時(shí)乃至數(shù)年。②S期，指DNA合成期，此期間DNA量增加一倍，持續(xù)時(shí)間約8～30小時(shí)。第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天③G2：期，DNA合成后期，為分裂做準(zhǔn)備，合成分裂期所需的DNA和蛋白質(zhì)，人約持續(xù)1～1．5小時(shí)。④M期，有絲分裂期，無生化合成。分裂由核開始，繼而細(xì)胞質(zhì)分裂，兩個(gè)子細(xì)胞形成。整個(gè)有絲分裂過程分為前期、中期、后期和末期四個(gè)時(shí)期。細(xì)胞處于不同時(shí)期，它的敏感性各不相同。M期細(xì)胞對(duì)射線最敏感，其次為G2期細(xì)胞、G1期細(xì)胞、早S期細(xì)胞，晚S期細(xì)胞最不敏感。第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天影響細(xì)胞放射敏感性的因素1.環(huán)境因素2.內(nèi)在因素第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（二）電離輻射對(duì)細(xì)胞周期的影響(1)G1期阻滯(2)G2期阻滯(3）S相延遲(4)S/M解偶聯(lián)第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（三）細(xì)胞存活曲線概念：⒈細(xì)胞存活細(xì)胞具有無限增殖的能力。⒉“死亡”細(xì)胞細(xì)胞失去增殖能力，即使照射后細(xì)胞的形態(tài)仍然保持完整，有能力制造蛋白質(zhì)，有能力合成DNA，甚至還能再經(jīng)過一次或兩次有絲分裂，產(chǎn)生一些子細(xì)胞，但最后不能繼續(xù)傳代者稱為“死亡”細(xì)胞。第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天⒊克隆（集落）在離體培養(yǎng)的細(xì)胞中，一個(gè)存活的細(xì)胞可分裂增殖成一個(gè)細(xì)胞群體。細(xì)胞存活的意義第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞存活曲線1、細(xì)胞存活曲線的繪制離體細(xì)胞培養(yǎng)

不同劑量照射

單細(xì)胞接種

細(xì)胞培養(yǎng)

2周左右計(jì)算集落形成數(shù)目

計(jì)算存活率

繪制存活曲線第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2、細(xì)胞存活曲線的形狀1）指數(shù)性存活曲線2）非指數(shù)性存活曲線第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天3、細(xì)胞存活曲線有關(guān)參數(shù)的含義D0(平均致死劑量)：是指細(xì)胞存活從0.1下降到0.037或從0.01下降到0.0037所需的劑量。表示受照射細(xì)胞在高劑量區(qū)的放射敏感性。D0值越大，細(xì)胞對(duì)放射越抗拒。Dq(準(zhǔn)域劑量)：是指肩區(qū)的寬度，將細(xì)胞存活曲線直線部分延長，與通過存活率為1的橫軸相交點(diǎn)的劑量。表示亞致死損傷的修復(fù)能力，Dq值越大，說明造成細(xì)胞指數(shù)性死亡所需的劑量越大。第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天N(外推數(shù))：是指細(xì)胞內(nèi)所含放射敏感區(qū)域數(shù)，即靶數(shù)。(因隨實(shí)驗(yàn)條件改變而有較大幅度的變化，與實(shí)際情況不符，現(xiàn)已少用)細(xì)胞存活曲線的臨床意義第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天4、分次照射的細(xì)胞存活曲線第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（四）輻射所致細(xì)胞的損傷與修復(fù)細(xì)胞放射損傷的分類：致死性損傷(lethaldamage,LD)：在任何情況下都不能使細(xì)胞修復(fù)的損傷。亞致死性損傷(sublethaldamage,SLD)：照射后經(jīng)過一定時(shí)間能完全修復(fù)的損傷。(DNA單鏈斷裂)潛在致死性損傷(potentiallethaldamage,PLD)：受照射后在一定條件下可以修復(fù)的損傷。(DNA雙鏈斷裂)第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（五）正常組織的放射耐受性早反應(yīng)組織的特點(diǎn)是：組織細(xì)胞更新快，照射后損傷表現(xiàn)快，一般照射后2-3周表現(xiàn)出來，少數(shù)增殖快的組織照射后1-2天后就開始增殖。如小腸、皮膚、黏膜、生殖細(xì)胞等。晚反應(yīng)組織的特點(diǎn)是：細(xì)胞群體增殖很慢，增殖層的細(xì)胞在數(shù)周甚至1年或更長的時(shí)間內(nèi)不進(jìn)行增殖更新。如腦組織、脊髓、腎、肺、肝等。第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天二、腫瘤組織的放射生物學(xué)效應(yīng)（一）腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)1.腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)層次4個(gè)層次

腫瘤細(xì)胞從一個(gè)層次向另一個(gè)層次轉(zhuǎn)化是持續(xù)發(fā)生的，在一些治療的進(jìn)行期間或之后出現(xiàn)細(xì)胞從Q層向P層次移動(dòng)，稱作再補(bǔ)充（recruitment）。從P到Q的轉(zhuǎn)化也同時(shí)存在；另有一些細(xì)胞因營養(yǎng)不良而不能繼續(xù)分裂；有些細(xì)胞由于自然分化進(jìn)程不能夠進(jìn)入分化層次；細(xì)胞丟失：活性的轉(zhuǎn)移、死亡細(xì)胞吸收。第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2.腫瘤的生長速度(1)描述腫瘤生長速度的參數(shù)①腫瘤體積倍增時(shí)間（tumorvolumedoublingtime,Td）是描述腫瘤生長速度的重要參數(shù)，由三個(gè)主要決定因素所決定：細(xì)胞周期時(shí)間（thecellcycletime,Tc）；生長比例（thegrowthfraction,GF）；細(xì)胞丟失率（therateofcellloss）。如果細(xì)胞周期時(shí)間短、生長比例高、細(xì)胞丟失少，則腫瘤增長速度塊。第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天②潛在倍增時(shí)間（potentialdoublingtime,Tpot），用來描述腫瘤生長速度的理論參數(shù)，定義：假設(shè)在沒有細(xì)胞丟失的情況下，腫瘤細(xì)胞群體增加一倍所需要的時(shí)間。這取決于細(xì)胞周期時(shí)間和生長比例。潛在倍增時(shí)間可以通過測(cè)定胸腺嘧啶標(biāo)記數(shù)（LI）或S期比例（S-Phasefraction）獲得：Tpot＝λ×Ts/LI③細(xì)胞丟失因子（celllossfactor），腫瘤細(xì)胞的丟失可以通過計(jì)算細(xì)胞丟失因子來表達(dá)。細(xì)胞丟失因子=1-Tpot/Td第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（2）腫瘤的指數(shù)性生長和非指數(shù)性生長指數(shù)性生長：腫瘤體積在相等的時(shí)間間隔內(nèi)以一個(gè)恒定的比例增加。V=exp(0.693·T/Td)0.693是Ln2，T是時(shí)間。腫瘤體積的對(duì)數(shù)隨時(shí)間呈線性生長，這是最簡(jiǎn)單的生長模式，理論上必需滿足：所有細(xì)胞均在增殖，并且沒有細(xì)胞丟失，也就是說腫瘤倍增時(shí)間等于細(xì)胞周期時(shí)間。實(shí)際上腫瘤生長的倍增時(shí)間要長于細(xì)胞周期時(shí)間，因?yàn)榇嬖诩?xì)胞丟失和去周期化，腫瘤生長是非指數(shù)性的。第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天(二)乏氧細(xì)胞再氧合1.氧的重要性2.腫瘤乏氧和再氧合第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（三）腫瘤組織對(duì)輻射的反應(yīng)1.輻射對(duì)腫瘤組織的影響2.腫瘤的劑量-效應(yīng)曲線3.腫瘤組織的放射敏感性第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)放射治療的時(shí)間、劑量分割模式一、常規(guī)分割照射的生物學(xué)基礎(chǔ)（一）臨床放射生物學(xué)中的“4R”概念⑴細(xì)胞放射損傷的再修復(fù)⑵細(xì)胞周期再分布⑶腫瘤細(xì)胞的再增殖⑷乏氧細(xì)胞的再氧合第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（二）分次照射后正常組織和腫瘤組織的恢復(fù)與生長第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（三）早反應(yīng)組織、晚反應(yīng)組織1、早、晚反應(yīng)組織放射生物學(xué)效應(yīng)的差別（1）放射性損害的不同機(jī)制（2）照射后的反應(yīng)（3）反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2、早、晚反應(yīng)組織不同放射生物學(xué)效應(yīng)的意義（1）分次劑量：兩種組織在分次效應(yīng)上存在差別，晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對(duì)分次劑量變化更敏感。加大分次劑量晚反應(yīng)組織損傷加重，當(dāng)分次劑量大于2Gy時(shí)，晚期并發(fā)癥明顯增加。（2）間隔時(shí)間第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（3）總治療時(shí)間：由于晚反應(yīng)組織更新慢，放療期間不發(fā)生代償性增殖，因此對(duì)治療時(shí)間變化不敏感，縮短治療時(shí)間會(huì)增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅，但不會(huì)增加晚期并發(fā)癥。早反應(yīng)組織對(duì)治療時(shí)間反應(yīng)敏感，縮短治療時(shí)間早反應(yīng)組織損傷加重。早反應(yīng)組織對(duì)射線的反應(yīng)類似于腫瘤組織。第42頁,共