抗組胺藥物治療的安全性評價

關于抗組胺藥物治療的安全性評價治療蕁麻疹臨床用藥思路

第二代抗組胺藥第一代抗組胺藥+

雷公藤制劑++

糖皮質激素

免疫抑制劑+療效不良反應第2頁,共34頁，2024年2月25日，星期天系統(tǒng)藥物治療控制癥狀策略NonsedatingH1-antihistamine(nsAH)nsAHupdosing(upto4x)AddLeukotrieneantagonistorchangensAHAddCiclosporinA,H2-antihistamine,Dapsone,Omalizumabifsymptomspersistafter2weeks

ifsymptomspersistafter1-4weeks

Exacerbation:SystemicSteroid(for3–7days)Exacerbation:SystemicSteroid(for3–7days)Allergy2009:64:1427–1443第3頁,共34頁，2024年2月25日，星期天慢性蕁麻疹抗組胺藥使用的策略安全有效方便規(guī)則第4頁,共34頁，2024年2月25日，星期天安全性問題的考慮：中樞鎮(zhèn)靜作用心臟的毒性特殊人群的安全性第5頁,共34頁，2024年2月25日，星期天H1抗組胺藥潛在的不良反應SimonsFER,NEngJMed2004;351:2203-2217第6頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

中樞抑制是因為抗組胺藥拮抗腦部組胺受體腦內組胺主要分布于組胺能神經和肥大細胞中；其神經纖維廣泛投射到丘腦、邊緣葉、大腦皮層等腦區(qū)；通過與H1受體結合，組胺參與以下功能：睡眠/覺醒周期，認知，記憶，運動及攻擊行為，體溫調節(jié)等；抗組胺藥透過血腦屏障，阻斷腦部組胺與H1受體結合，從而產生嗜睡等中樞抑制作用。SimonsFER,NEngJMed2004;351:2203-2217第7頁,共34頁，2024年2月25日，星期天中樞抑制其程度與滲透入大腦的抗組胺藥物的劑量呈正相關

ManabuTashiro.Nano-bio-imagingwithRadiopharmaceuticalsanditsApplicationtoHealthSciences第8頁,共34頁，2024年2月25日，星期天Non-neuralcapillary中樞與外周毛細血管結構比較IntercellularcleftPinocyticvesiclefenestraTightjunctionneuralcapillary第9頁,共34頁，2024年2月25日，星期天影響抗組胺致中樞鎮(zhèn)靜作用的因素中樞與外周H1受體異質性（？？）藥物的親脂性（LogP)和電荷（LogD)糖蛋白P的作用藥物與血漿蛋白的結合率第10頁,共34頁，2024年2月25日，星期天中樞抑制作用的評價標準ThreefactorsestablishthecriteriafordeterminingthenonsedativepropertiesofanH1antihistamine（ConsensusGrouponNewGenerationAntihistamines(CONGA)：incidenceofsubjectivesomnolence；theobjectiveeffectoncognitiveandpsychomotorfunctions；quantificationofH1receptoroccupationusingpositronictomography.Whilethelasttwoareparticularlyimportant.《Newantihistamines:acriticalview.》JPediatr(RioJ).2006Nov;82(5Suppl):S173-80.第11頁,共34頁，2024年2月25日，星期天鹽酸非索非那定單獨或合并酒精對認知、精神運動和駕駛行為影響的隨機、雙盲、安慰劑對照研究

試驗設計：1.入組：18例男性志愿者（30.5歲，23～44歲）；2.分組：雙盲；A組：FEX，180mg；B組：FEX，180mg+酒精C組：鹽酸羥嗪，50mg；D組：鹽酸羥嗪，50mg+酒精E組：安慰劑；F組：安慰劑+酒精3.酒精劑量：0.3g/kg（相當于社交劑量酒精，0.43～0.5g/L）4.每天上午10點給藥，服藥后的1、3、5小時進行認知與精神運動功能的測試；5.評判標準：主觀評分、閃爍臨界頻率（CFF）、識別反應時間（RRT）、運動反應時間(MRT）、總反應時間（TRT）、制動反應時間（BRT）《Asingle-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,crossoverinvestigationoftheeffectsoffexofenadinehydrochloride180mgaloneandwithalcohol,withhydroxyzinehydrochloride50mgasapositiveinternalcontrol,onaspectsofcognitiveandpsychomotorfunctionrelatedtodrivingacar.》ClinTher.2003May;25(5):1518-38.第12頁,共34頁，2024年2月25日，星期天結果：非索非那定單獨或合并酒精與安慰劑組對比，在任何時段，CFF、RRT、MRT、TRT、BRT改變都無明顯差異。結論：鹽酸非索非那定對駕駛員的認知、精神運動功能無影響，即使合并0.3g/kg的酒精《Asingle-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,crossoverinvestigationoftheeffectsoffexofenadinehydrochloride180mgaloneandwithalcohol,withhydroxyzinehydrochloride50mgasapositiveinternalcontrol,onaspectsofcognitiveandpsychomotorfunctionrelatedtodrivingacar.》ClinTher.2003May;25(5):1518-38.第13頁,共34頁，2024年2月25日，星期天PET掃描測定腦部H1受體占有率（H1RO）正電子斷層掃描（PET），以11C標記的多塞平作為放射性配體：第一代H1受體拮抗劑占領了50%-90%位于額面皮層、顳面皮層、海馬區(qū)及腦橋的H1受體，認知功能/精神運動功能受損；第二代H1受體拮抗劑，由于其親脂性和與CNS內血管內皮細胞表達的P-gp的高親和力，其占領CNS的H1受體各異，從非索非那定的無占領到西替利嗪的占領30%不等。TashiroMetal,JClinPharmacol2004;44:890-900TashiroMetal,BrJClinPharmacol2006;61:16-26第14頁,共34頁，2024年2月25日，星期天fexofenadine(FEX)非索非那定RolesofhistamineinregulationofarousalandCognition:functionalneuroimagingofhistamineH1receptorsinhumanbrain

M.Tashiroetal.LifeSciences72(2002)409–414fexofenadine(FEX)非索非那定

120mgcetirizine(CET)西替利嗪

20mgSubjpsychomotortestingPETimagingagentofH1Rs：11C-doxepinResults：NoH1RsinthecerebralcortexwereoccupiedbyFEX;30%ofH1RswereoccupiedbyCET第15頁,共34頁，2024年2月25日，星期天BindingpotentialofFEXisequaltothatofplacebo,whilethatofCETislowerthanthatofbothplaceboandFEXintransaxialslices(TOP)andsagittalslice(BOTTOM).第16頁,共34頁，2024年2月25日，星期天Results：LatencytoREMsleepwasincreasedfollowingchlorpheniramine(107.60±40.52min)comparedwithbaseline(71.25±20.73min,p≤0.05);Nosignificantchangewasobservedafterdosingwithfexofenadine(84.20±53.71min).第17頁,共34頁，2024年2月25日，星期天左西替利嗪地氯雷他定鹽酸非索非那定嗜睡（%）2.1～6.80.70鎮(zhèn)靜（%）0.40.10精神運動和認知力損害

無論是美國和歐洲，都建議從事駕駛、操作機械、或從事危險活動的患者在服藥前考慮一下左西替利嗪所帶來的嗜唾、鎮(zhèn)靜、認知損害

對司機的駕駛行為沒有影響，不會增強乙醇對精神運動的損害

對司機的判斷力、反應時間、駕駛行為沒有影響，即使合并1個單位劑量的酒精（相當于0.3g/kg）《ClinicalPharmacokineticsandPharmacodynamicsofDesloratadine,FexofenadineandLevocetirizineAComparativeReview》ClinPharmacokinet2008;47(4):217-230Theobjectiveeffectoncognitiveandpsychomotorfunctions第18頁,共34頁，2024年2月25日，星期天非索非那定——大分子地氯雷他定氯雷他定左西替利嗪西替利嗪依巴斯汀鹽酸非索非那定分子量310.82382.89461.81461.81469.62538.13分子量越大越不易透過血腦屏障第19頁,共34頁，2024年2月25日，星期天非索非那定——兩性離子兩性離子的優(yōu)勢：兩性離子為極性，水溶性大，脂溶性差；非索非那定的分配系數(shù)（logP，疏水性的度量）在中性PH處較低，logP=0.49,0.3）因此不易透過血腦屏障，中樞抑制作用弱。LinH,YooJW,RohHJ,etal.Transportofanti-allergicdrugsacrossthepassageculturedhumannasalepithelialcellmonolayer.EurJPharmSci2005;26(2):203-10特非那定：堿性分子帶有適度的親脂性鹽酸非索非那定：兩性離子第20頁,共34頁，2024年2月25日，星期天非索非那定——P-gp底物P-糖蛋白屬于流出性轉運蛋白，是構成血腦屏障的內皮細胞；ManabuTashiro.Nano-bio-imagingwithRadiopharmaceuticalsanditsApplicationtoHealthSciences第21頁,共34頁，2024年2月25日，星期天非索非那定——P-gp底物非索非那定通過P-gp轉運P-gp通過限制非索非那定的吸收而減少其進入大腦增加Fexofenadine流出性轉運減少P-gp增加減少DMD37:529–535,2009第22頁,共34頁，2024年2月25日，星期天大分子量兩性離子P-gp底物血腦屏障減少進入增加排出非索非那定最少透過血腦屏障產生中樞抑制作用第23頁,共34頁，2024年2月25日，星期天非索非那定超常規(guī)劑量無明顯中樞抑制作用第24頁,共34頁，2024年2月25日，星期天關于抗組胺藥物心臟毒性問題第25頁,共34頁，2024年2月25日，星期天心臟動作電位的產生：K+、Na+和Ca++

等離子流動。去極化：Na+迅速內流伴隨著Ca++內流(P波和RS波）；復極化：K+外流（T波）。心臟動作電位的產生第26頁,共34頁，2024年2月25日，星期天mVItoIKsIK1IKrIK(ATP)(duringischaemia)Alterationinactionpotentialwithindividualblockadeofpotassiumchannel第27頁,共34頁，2024年2月25日，星期天病人（女性）電解質紊亂（低鉀、低鈣和低鎂）藥物（影響心電活動、藥物相互作用）心臟疾病（先天性QT間期延長、竇緩、房室阻滯、缺血性心臟病、心肌病、高血壓、心肌炎等）腦血管疾?。B內出血）全身疾?。ǜ尾?、腎病、甲低）ECG異常（QT延長、繼發(fā)性雙束支傳導阻滯等）導致QT延長和尖端扭轉型心律異常的危險因素第28頁,共34頁，2024年2月25日，星期天抗組胺藥物的心臟毒性

過量服用致死性心律失常臟器功能狀態(tài)合并用藥尖端扭轉型室性心動過速藥物的特殊結構血藥濃度QT間期延長阻滯心臟K

通道心室復極延緩＋第29頁,共34頁，2024年2月25日，星期天第2代抗組胺藥的藥理學特性總結地氯雷他定----左西替利嗪+---非索非那定---+

氯雷他定--++西替利嗪+---

潛在的藥物嗜睡抗膽堿新陳代謝藥物相互作用

1.Monroeetal.Araneimittelforschug.1992:42:11192.Nelsonetal.AnnSllergyAsthmsImmunol.2000.84.5173.Tannergrenetal.ClinPharmacolTher.2003:74:4234.Nicolasetal.ChemBiolInteract.19