腎病綜合癥的診斷和治療

關于腎病綜合癥的診斷和治療腎病綜合征的診斷標準大量蛋白尿≥3.5g/d低蛋白血癥≤30g/L高脂血癥水腫第2頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腎病綜合征的分類臨床分類病理分類第3頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腎病綜合征的臨床分類原發(fā)腎病綜合征

Ⅰ型

Ⅱ型繼發(fā)腎病綜合征

SLE

過敏性紫癜糖尿病乙型肝炎病毒腫瘤第4頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腎病綜合征的病理分類微小病變系膜增生性腎炎膜增生性腎炎局灶節(jié)段性腎小球硬化膜性腎病第5頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腎病綜合征的病理分類微小病變熒光：陰性光鏡：腎小球基本正常電鏡：上皮細胞足突融合，空泡變性臨床：兒童、青少年、老年

Ⅰ型腎病綜合征第6頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腎病綜合征的病理分類系膜增生性腎炎

熒光：IgGIgAIgMC3

光鏡：系膜細胞和基質不同程度的增生其余基本正常電鏡：同光鏡臨床：青少年、中年、老年多為Ⅰ型腎病綜合征第7頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腎病綜合征的病理分類膜增生性腎炎熒光：C3、(IgG)

光鏡：基底膜增厚、系膜細胞增生、系膜基質擴張電鏡：電子致密物沉積于內皮下及系膜區(qū)、基膜內、上皮下臨床：青少年，Ⅱ型NS,貧血、C3↓第8頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腎病綜合征的病理分類

局灶節(jié)段腎小球硬化熒光：IgMC3

光鏡：局灶節(jié)段腎小球硬化，玻璃樣物質沉積于內皮下電鏡：大部分足突融合，上皮細胞與足突與基底膜脫離臨床：青少年，Ⅱ型腎病綜合征第9頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腎病綜合征的病理分類膜性腎病熒光：IgGC3

光鏡：基底膜增厚，上皮下免疫復合物沉積電鏡：電子致密物沉積于上皮下臨床：成年人，Ⅰ、Ⅱ型NS第10頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腎病綜合征的診斷原發(fā)病的診斷臨床診斷病理診斷腎功能診斷第11頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腎病綜合征的治療原發(fā)病的治療對癥支持治療合并癥的治療第12頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腎病綜合征的治療微小病變：激素（免疫抑制劑）系膜增生性腎炎：激素（免疫抑制劑）膜增生性腎炎：四聯(lián)療法局灶節(jié)段性腎小球硬化：激素+免疫抑制劑膜性腎?。杭に?免疫抑制劑第13頁,共43頁，2024年2月25日，星期天難治性原發(fā)性腎病綜合征難治性原發(fā)性腎病綜合征定義微小病變及系膜增生性腎炎中激素依賴或抵抗型；膜性腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化及膜增生性腎炎中激素抵抗型。激素依賴應用皮質激素有效，但撤藥過程中復發(fā)2次或以上。激素抵抗應用強的松或相當于強的松1mg/kg/d以上達8-12周以上無效。第14頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腎病綜合征的治療新型免疫抑制劑------霉酚酸酯（MMF）

驍悉第15頁,共43頁，2024年2月25日，星期天MMF的作用機理T細胞和B細胞比其它類型細胞更多地依賴鳥嘌呤核苷酸從頭合成途徑。MMF對T、B淋巴細胞增殖過程中DNA的合成，有選擇性抑制作用。因而，MMF能對IMPDH產生競爭性、可逆性的抑制，從而阻斷T、B淋巴細胞的DNA合成，通過抗增殖作用產生免疫抑制效應。第16頁,共43頁，2024年2月25日，星期天CD4CD4皮質類固醇激素供體HLAIL-1IL-2受體IL-2IL-2IL-2IL-4,IL-5,IL-6IL-2受體IL-2受體克隆增殖克隆增殖克隆增殖抗體生成補體激活免疫反應的激活和擴增細胞免疫體液免疫腎臟CsA/FK506CsA/FK506ZenapaxZenapaxZenapax由CellCept

阻斷由CellCept

阻斷抗原提呈細胞B細胞B細胞由CellCept

阻斷由CellCept

阻斷CD8CD8T輔助細胞CD4細胞毒T

細胞CD8B

細胞T輔助細胞CD4驍悉作用于淋巴細胞激活后的后期反應，使細胞停留在細胞分裂周期的S期，阻斷分化，高選擇性抑制T，B淋巴細胞增殖。作用位點MMF的作用機理第17頁,共43頁，2024年2月25日，星期天MMF作用機理研究進展抑制T、B-淋巴細胞增殖(Euguietal1991)抑制B淋巴細胞產生抗體(Allisonetal1991,Changetal1993,Euguietal1995)抑制糖基化和黏附分子表達(Allisonetal1993)抑制細胞因子產生(Changetal1993,Nagyetal1993)抑制動脈平滑肌細胞,成纖維細胞和上皮細胞增生(Allison&Eugui1993,Euguietal1991,Raisanen-Sokolowskietal1995)終止排斥反應(Platzetal1991)在慢性排斥反應動物模型顯示有效(Morrisetal1990,Steeleetal1993,O’Hairetal1994,Gregoryetal1995)第18頁,共43頁，2024年2月25日，星期天MMF作用機理研究進展阻斷人抗體反應(Kimballetal1996,Smithetal1998,Duaneetal2000)降低PRAs(Schmidetal1998,Montgomeryetal2000,Schweitzeretal2000)減少人血小板聚集(Malyszkoetal2000)抑制淋巴細胞向排斥反應和炎癥反應局部的遷移(Lietal1998,Blahetaetal1999)抑制IL-12&INF

，但不抑制IL-10。有利于Th2反應(Luietal1998,Mehlingetal2000)減少人黏附分子(VCAM)表達(Lietal1998)抑制巨噬細胞的成熟和功能(Mehlingetal2000)減少共刺激分子(CD40,80&86),MHC和黏附分子在樹突狀細胞的表達(Mehlingetal2000)第19頁,共43頁，2024年2月25日，星期天MMF作用機理研究進展減少iNOS催化下的NO產生(Sendaetal1995,Winklhoferetal1999)誘導活化T細胞凋亡(Cohnetal1996)，但不準對腎小管上皮(Pardo-Mindanetal1999)對anti-CD40L單抗誘導免疫耐受的作用無拮抗(Smileyetal2000)對活化誘導的細胞凋亡（AICD）無抑制作用(T.Strom)抑制卡氏肺囊蟲(Oz&Hughes1997,Keownetal1996)抑制HIV復制(Ichimura&Levy1995,Margolisetal1999,Chapuisetal2000)抑制HBV復制(Gongetal1999)抑制HCV復制(有爭議)第20頁,共43頁，2024年2月25日，星期天驍悉藥代動力學口服后迅速水解為具有免疫抑制活性的MPA

口服平均生物利用度達94%吸收完全，個體差異小，無須監(jiān)測血中濃度

97%MPA與蛋白質結合第21頁,共43頁，2024年2月25日，星期天驍悉藥代動力學腸肝再循環(huán)出現(xiàn)第二個血漿MPA濃度高峰

MPA主要通過腸胃和肝臟葡萄糖醛酸轉化酶代謝形成無生物活性的酚化葡萄糖苷糖（MPAG）排泄主要通過腎臟，尿中87%以MPAG形式排出以MPA形式排出<1%第22頁,共43頁，2024年2月25日，星期天MMF的臨床應用MMF在難治性腎病綜合征中的應用第23頁,共43頁，2024年2月25日，星期天觀察性研究證實對于難治性原發(fā)性腎病綜合征中微小病變和系膜增生性腎炎表現(xiàn)為激素依賴或激素抵抗者，MMF聯(lián)合糖皮質激素有肯定療效?？捎糜诃h(huán)磷酰胺等藥物無效或有嚴重副作用時。目前觀察性研究資料顯示MMF聯(lián)合糖皮質激素對難治性原發(fā)性腎病綜合征中膜性腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化癥亦有部分療效。第24頁,共43頁，2024年2月25日，星期天驍悉治療41例原發(fā)NS臨床

（復發(fā).難治）男性28例，女性13例平均年齡38.2±14.1（14－71）歲病理診斷：MCD5例；MsPGN14例；MN18例FSGS3例；MPGN1例驍悉初始劑量1.0－2.0g/d,持續(xù)3月減藥劑量0.5-0.75g/d,持續(xù)3月或以上重復腎活檢4例(治療6月)第25頁,共43頁，2024年2月25日，星期天MMF治療難治性腎病綜合癥MCDMsPGNMNFSGSMPGN完全緩解21021部分緩解3411無效合計5145182311王海燕等，JASN,2000第26頁,共43頁，2024年2月25日，星期天MMF治療抵抗性膜性腎病16例MN：15例激素抵抗，6例細胞毒藥物無效，5例CsA無效MMF0.5-2.0g/d治療8個月，激素逐步減量14例完成6個月治療，有效率9/13蛋白尿減半的中位數(shù)時間：3個月Scr、Salb無變化，膽固醇從265233mg/dl（P<0.001)副反應；WBC減少、腹瀉和病毒感染各1例。MillerGetal,AJKD,2000第27頁,共43頁，2024年2月25日，星期天MMF在部分原發(fā)性難治性的MN中可明顯減少蛋白尿，預測在對其他免疫抑制劑治療尚未失敗的MN病人中，使用MMF效果更好。MMF治療抵抗性膜性腎病結論：MillerGetal,AJKD,2000第28頁,共43頁，2024年2月25日，星期天MMF治療原發(fā)性腎小球疾病46例，M/F:28/18，平均45.5歲MCD15.2%，F(xiàn)SGS39.1%，MN37%,其他8.7%Up/c4.71.1，SAlb3.44.1g/dl

(P<0.001)腎功能得到改善：SCr1.31.2mg/dl，100/Scr

76.983.3(P<0.05)GFR59.467.3ml/min/1.73m2(P<0.05)ChoiMJetal,KI,2002第29頁,共43頁，2024年2月25日，星期天MMF治療原發(fā)性腎小球疾病MCD：5/6完全撤除激素FSGS：Up/c2.70.8(P=0.001)MN：Up/c7.31.5(P=0.001)其他：IgAN(n=3):蛋白尿部分緩解，2/3腎功能有改善MPGN(n=1):蛋白尿部分緩解，腎功能有改善結論：MMF治療原發(fā)性GN，大部分患者能耐受，并能撤除激素，改善腎病綜合征，穩(wěn)定腎功能ChoiMJetal,KI,2002第30頁,共43頁，2024年2月25日，星期天MMF在腎臟疾病中的

使用方法第31頁,共43頁，2024年2月25日，星期天使用方法成人推薦起始應用劑量為1.5g/d。個別體重超大或病情嚴重者可予2.0g/d，每天分兩次空腹服用。誘導治療期為3至6個月，以后逐漸減量。維持劑量不應小于0.75g/d。維持治療時間過短(如6個月)，則停藥后易復發(fā)。在停用MMF后可繼以其它免疫抑制劑維持。第32頁,共43頁，2024年2月25日，星期天

驍悉治療原發(fā)性腎病綜合征用法

初始劑量1－1.5g/d,分二次服持續(xù)3－6個月減藥劑量0.5－1.0g/d,分二次服持續(xù)3－6月維持劑量0.5－0.25/d,一次服維持一段時間第33頁,共43頁，2024年2月25日，星期天副作用MMF的短期副作用較環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素A等其它免疫抑制劑為輕。但少數(shù)患者仍可有嚴重副作用。用藥過程中仍應密切觀察。長期副作用尚無臨床資料。第34頁,共43頁，2024年2月25日，星期天副作用（1）胃腸道癥狀：MMF藥物代謝過程中存在肝腸循環(huán)，空腹服藥可以提高藥物利用度。但部分患者空腹服用可以出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛等，多在減量后好轉。（2）細菌感染：大劑量MMF治療過程中可合并各種細菌感染，如肺炎、淋巴結炎、癤腫和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，嚴重者應將MMF減量或停用。第35頁,共43頁，2024年2月25日，星期天副作用（3）骨髓抑制：

可有WBC減少，＜3000/dL時MMF應減半量，待WBC計數(shù)恢復后MMF劑量可考慮回到原量；如WBC＜2000/dL則應停藥。個別可出現(xiàn)貧血，減量后可恢復，但較快出現(xiàn)的嚴重貧血（如2周內下降達2g/dL）則應及時停藥。血小板減少罕見，如PLT下降達6.0萬/dl，應及時停藥。第36頁,共43頁，2024年2月25日，星期天副作用（4）病毒感染：可出現(xiàn)各種病毒感染，如皰疹病毒、巨細胞病毒等感染。應加用相應抗病毒治療。嚴重者應將MMF減量或停用。（5）腫瘤：長期服用時應警惕，合理用藥時發(fā)生率小于3%第37頁,共43頁，2024年2月25日，星期天副作用（6）致畸：服MMF期間基停藥6周內婦女仍需避孕（7）其它：個別病人可以出現(xiàn)一過性ALT升高，如不伴有黃疸可觀察并繼續(xù)用藥，多