硝酸脂類藥物的作用注意事項不良反應

關于硝酸脂類藥物的作用注意事項不良反應WilliamMurrellWilliamHeberder第2頁,共37頁，2024年2月25日，星期天單硝酸酯及特性

ISDN在肝代謝，通過顯著脫硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脫硝轉變成IS-5-MN，兩種代謝物的比例為1:3，后者是最終的活性化合物，雖其血管活性較前者低，即在同等血漿濃度下，IS-2-MN的降動脈壓作用為IS-5-MN的2倍。但IS-5-MN的藥代動力學較穩(wěn)定，血漿濃度較高，由于5位亞硝酸集團阻礙肝臟硝酸酯酶作用，形成游離的亞硝酸酯離子速率較慢較少，而毒性較低；口服吸收完全，無明顯首次肝代謝效應（<5%)，生物利用度較高；清除半衰期長，可減少日用量和延長作用時間，因此，多數(shù)的研究集中在IS-5-MN方面，目前已將有取代ISDN的趨勢。第3頁,共37頁，2024年2月25日，星期天1）1768年，英國皇家醫(yī)學院WilliamHeberder醫(yī)師首次

描述了心絞痛癥狀；2）1847年，化學合成硝酸甘油；3）1867年，首次使用亞硝酸異戊酯吸入治療心絞痛；4）1879年，WilliamMurrell醫(yī)師首次使用硝酸甘油治療心

絞痛；（Lancet雜志）5）1950年，增加了用于預防心絞痛發(fā)作的適應癥；6）1970年后，開始用于新適應癥：心力衰竭、心肌梗死。硝酸酯類藥物簡史第4頁,共37頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物簡史7）1980年，闡述酸酯類藥理作用：--抑制血小板聚集，改善血液粘度；--使缺血性損傷的心肌代謝恢復正常；--抑制平滑肌細胞增生。8）1987年發(fā)現(xiàn)硝酸酯類細胞水平的藥理作用：--硝酸酯是內皮依賴性血管舒張因子（EDRF）前體藥物；--硝酸酯所產(chǎn)生的一氧化氮（NO）能代替EDRF。9）1999年，在德國柏林舉行“硝酸酯120年”紀念大會。第5頁,共37頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物作用的病理生理1）擴張靜脈血管，減少回心血量，降低心臟前負荷和室壁張力：

擴張外周小動脈，使動脈血壓和心臟后負荷下降：

降低心肌氧耗量。2）擴張冠狀動脈和側支循環(huán)血管，增加缺血區(qū)域尤其是心內膜下的血流供應，不引起“冠脈竊血”現(xiàn)象。3）降低肺靜脈壓力和肺毛細血管鍥壓，增加心輸出量，改善心功能。4）抗血小板聚集，改善冠脈內皮功能。冠心病急性左心衰劫貧濟富第6頁,共37頁，2024年2月25日，星期天小劑量擴張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負荷，降低心肌耗氧量。中等劑量擴張傳輸動脈、冠狀動脈，緩解冠狀動脈痙攣，增加血流量和側支循環(huán)。大劑量擴張阻力小動脈，降低血壓，減輕心臟后負荷。抗血小板作用（促進合成EDRF、PGI2,抑制TXA2）。當冠狀動脈狹窄>90%時，通過擴張側支增加缺血區(qū)血流。抑制血管平滑肌的增生與肥厚，延緩心室肥厚及心室腔擴張，改善心室重構。硝酸酯類藥物的藥理作用第7頁,共37頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類的代表藥物硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）硝酸異山梨醇酯（消心痛）（IsosorbideDinitrate，ISDN）單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）第8頁,共37頁，2024年2月25日，星期天常用藥物特點—硝酸甘油1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝臟首過效應嚴重（<10%）；2）起效快（2-3min起效，5min達最大效應，持續(xù)20-30min）；3）性質不穩(wěn)定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯輸液器。4）靜滴起效快，代謝快，易于控制和調整，避免首過效應，不可直接靜脈注射。5）小劑量、間斷給藥，連續(xù)維持用藥易發(fā)生耐藥（6-8h間期/d）;6）長期用藥者不可驟停藥，應緩慢停用，或停用靜脈前口服片劑。第9頁,共37頁，2024年2月25日，星期天常用藥物特點—硝酸異山梨酯（消心痛）1）口服吸收完全，肝臟首過效應明顯，生物利用度約為

20%-25%；舌下含服生物利用度約60%。2）平片口服15-40min起效，作用持續(xù)2-6小時；

緩釋片約60min起效，作用可持續(xù)12h；舌下含服，2-5min起效，15min達最大效應，持續(xù)1-2h。3）代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，不能經(jīng)血液透析清除。第10頁,共37頁，2024年2月25日，星期天常用藥物特點—單硝酸異山梨酯1）口服胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應，利用度近乎100%；2）無需肝臟代謝，直接發(fā)揮作用；

主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。腎功能受損對本藥清除無影

響，且由血液透析清除。3）平片：30-60min起效，作用持續(xù)3-6h；

緩釋片：60-90min起效，作用持續(xù)12h，t1/2=4-5h。4）該藥無肝臟首過消除效應，但靜脈滴注的起效、達峰及穩(wěn)態(tài)時間明

顯延遲于口服；靜注可能造成血液動力學的急劇變化和難以預計的后

期藥物蓄積效應。不宜使用靜脈劑型。第11頁,共37頁，2024年2月25日，星期天常用藥物及藥代動力學藥物名稱常用劑量(mg)起效時間(min)作用持續(xù)時間硝酸甘油（短效）

舌下含服

噴劑

透皮貼片硝酸異山梨酯

舌下含服

口服平片

口服緩釋制劑5-單硝酸異山梨酯（長效）

口服平片

口服緩釋制劑0.3-0.6mg0.4mg5-10mg2.5-15mg5-40mg,2-3次/日

40-80mg,1-2次/日10-20mg,2次/日60-120mg,1次/日或50-100mg,1次/日2-32-330-602-515-4060-9030-6060-90同上20-30min20-30min8-12h1-2h4-6h10-14h3-6h10-14h同上第12頁,共37頁，2024年2月25日，星期天Ca2+硝酸酯類藥物作用機制硝酸酯片劑NONOVSMC平滑肌細胞舒張血管擴張代謝酶第13頁,共37頁，2024年2月25日，星期天應用適應證冠心病--急性冠脈綜合征--慢性穩(wěn)定型心絞痛--無癥狀心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭--慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓第14頁,共37頁，2024年2月25日，星期天應用適應證冠心病

--急性冠脈綜合征--慢性穩(wěn)定型心絞痛--無癥狀心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不穩(wěn)定型心絞痛等；2）硝酸甘油：含服，每5min一次，總量不超過1.5mg；靜滴，起始劑量5-10

g/min，每3-5min以5-10

g/min遞增劑量，一般不超過200

g/min。應間斷用藥。3）檢測血壓。盡可能加用改善預后的

-受體阻滯劑和/或ACEI。當出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時，應首先停用硝酸酯，為

-受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。4）臨床試驗：多個隨機臨床試驗結果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35%；溶栓的基礎上加用硝酸酯，可進一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000名患者可減少3-4個死亡。第15頁,共37頁，2024年2月25日，星期天應用適應證冠心病

--急性冠脈綜合征

--慢性穩(wěn)定型心絞痛--無癥狀心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓1）慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應首選

-受體阻滯劑。

只有在其存禁忌證，或單藥療效欠佳時，可使用硝酸酯及/或

鈣通道阻滯劑。臨床實踐中，通常采用聯(lián)合用藥進行抗心絞

痛治療。2）

-受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補短。第16頁,共37頁，2024年2月25日，星期天應用適應證冠心病

--急性冠脈綜合征

--慢性穩(wěn)定型心絞痛

--無癥狀心肌缺血心力衰竭--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓1）無癥狀心肌缺血臨床常見。研究表明，接近80%-100%的

心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無癥狀性心肌缺血。2）

聯(lián)合應用

-受體阻滯劑、硝酸酯和/或鈣通道阻滯劑等進

行長期抗缺血治療。第17頁,共37頁，2024年2月25日，星期天應用適應證冠心病

--急性冠脈綜合征

--慢性穩(wěn)定型心絞痛

--無癥狀心肌缺血心力衰竭：--急性心力衰竭；--慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓1）急性心力衰竭：機制：擴張靜脈，減輕肺淤血；合并高血壓、冠狀動脈缺血

和重度二尖瓣關閉不全者更適宜；常以硝酸甘油10-20μg/min作為起始劑量，最高可增至200μg/min。2）慢性心力衰竭：a.

-受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標準治療的基礎上，

對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息

或活動時的呼吸困難癥狀，改善運動耐量；b.左心室射血分數(shù)正常的舒張性

心功能不全。第18頁,共37頁，2024年2月25日，星期天應用適應證冠心病心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓1）尤其適用于冠狀動脈缺血伴高血壓危象者；靜脈硝酸甘油亦常用于圍手術期的急性高血壓治療，尤其是實施冠狀動脈旁路移植術者。2）方法：硝酸甘油5μg/min開始，用藥過程中持續(xù)嚴密監(jiān)測血壓，逐漸遞增劑量，上限一般為100μg/min，切忌使血壓急劇過度下降。第19頁,共37頁，2024年2月25日，星期天禁忌癥1）對硝酸酯過敏；2）急性下壁合并右室心肌梗死；3）收縮壓<90mmHg的嚴重低血壓狀態(tài)；4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；5）重度主動脈瓣和二尖瓣狹窄；6）心臟壓塞或縮窄性心包炎；7）已使用磷酸二酯酶抑制劑者（如西地那非，可致血壓急劇下降）；8）顱內壓增高者。第20頁,共37頁，2024年2月25日，星期天下列情況亦應慎用：1）循環(huán)低灌注狀態(tài)2）心室率<50次/分，或>110次/分；3）青光眼；4）肺心病合并動脈低氧血癥；5）重度貧血。第21頁,共37頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物的代謝硝酸酯進入血管平滑肌細胞，在膜上或膜附近脫氮后形成NO。激活血管平滑肌上的鳥苷酸環(huán)化酶催化細胞內三磷酸鳥苷轉變?yōu)榄h(huán)磷酸腺苷促使鈣離子進入肌漿網(wǎng)和細胞外，造成血管平滑肌松弛，血管擴張第22頁,共37頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物適應癥心肌缺血綜合征：各種類型的穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈痙攣、無痛性心肌缺血、急性心肌梗塞；控制血壓：高血壓急癥，手術期高血壓、老年收縮期高血壓；肺動脈高壓；與洋地黃和（或）利尿劑合用治療慢性心力衰竭;第23頁,共37頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯在心肌缺血治療中的作用機制平滑肌細胞舒張擴張血管降低前負荷降低后負荷降低血管阻力冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力tPCP/PAP心室舒張末壓舒張張力冠脈血流心輸出量靜脈擴張靜脈容量血管小動脈冠狀動脈擴張冠狀動脈最佳O2平衡O2

消耗O2

供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=PulmonaryarterialpressurePCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure第24頁,共37頁，2024年2月25日，星期天減少靜脈回流，降低心臟前后負荷，減輕肺淤血；大劑量時可以降低動脈阻力，增加心排量，治療心力衰竭時硝酸酯類藥物的劑量需要較大。硝酸酯在心衰治療中的作用機制第25頁,共37頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物禁忌癥硝酸酯類藥物過敏；休克；嚴重低血壓；伴低血壓的急性心力衰竭；急性心肌梗塞并發(fā)舒張壓明顯降低者（特別是右室心肌梗塞）；心包填塞及縮窄性心包炎；肥厚梗阻性心肌?。磺喙庋?；第26頁,共37頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物的合理使用小劑量給藥：長期大劑量口服硝酸酯類易產(chǎn)生耐藥性，每日給2-3次比一日4次的療效佳，因無藥間期較長。一組多中心試驗提示每日上、下午各給10~20mg單硝酸異山梨酯，比大劑量組其心絞痛發(fā)作次數(shù)減少。故臨床應用宜從小劑量開始，以最小有效劑量維持較好療效。第27頁,共37頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物的合理使用間歇給藥：間歇給藥主要是提供無硝酸鹽期，即24h內至少有8-12h的無藥期，使細胞內硝酸酯代謝和巰基的數(shù)量得以恢復，能有效的防止耐藥性。然而這種間斷給藥方法不適合不穩(wěn)定性心絞痛，因無硝酸酯類藥物濃度的間歇期可造成心絞痛癥狀復發(fā)。部分病人在無藥期不能維持治療作用，可能發(fā)生反跳現(xiàn)象，可酌情加用

-阻滯劑或鈣拮抗劑。第28頁,共37頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物的合理使用聯(lián)合用藥：與ACEI（特別是含SH基的更好，如卡托普利合用，可防止硝酸酯耐藥，卡托普利除提供巰基外，尚可對抗RAS激活，有抗心肌缺血作用。）、

-阻滯劑，鈣拮抗劑，ARB等合用。第29頁,共37頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯類藥物的副作用用藥初期有頭痛（硝酸鹽性頭痛），連服數(shù)日后，癥狀可消失。初期大劑量時可引起血壓下降，反射性心動過速。偶有惡心，嘔吐，面紅。第30頁,共37頁，2024年2月25日，星期天不良反應1）頭痛：最常見，呈劑量和時間依賴性；減小初始劑量，或劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率。阿司匹林可使之有效緩解。2）面部潮紅。3）低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心、心悸等。4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。5）少見皮疹。6）長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。第31頁,共37頁，2024年2月25日，星期天硝酸酯耐藥性、機制及預防定義：是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動力學和抗缺血效應的迅速減弱甚至消失的現(xiàn)象。--假性耐藥：發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調節(jié)和血管容量增加有關。--真性耐藥（亦稱血管性耐藥）：最普遍，發(fā)生于長期（>3天