胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)

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胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治

第一部分

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌的診治第二部分第2頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

第一部分胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治

（一）定義

胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）是由原發(fā)于胃粘膜、小腸和大腸、直腸或胰腺等的起源于胚腸神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一組異質(zhì)性腫瘤組成，是胃腸道腫瘤中發(fā)病率僅次于大腸癌的腫瘤。

第3頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（二）流行病學(xué)

1、根據(jù)起源部位分為：前腸NETs、中腸NTEs、后腸NET；根據(jù)有無激素分泌過多產(chǎn)生相關(guān)癥狀分為：功能性NETs、無功能性NETs。胃腸道NETs占75%，支氣管-肺NETs占25%。胃腸道中胃和胰腺各占10%，小腸占30%，直腸和闌尾各占20%，結(jié)腸<5%。

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2、GEP-NETs發(fā)病見于所有年齡段，50歲以上發(fā)病率最高。其中闌尾類癌為例外，40歲左右的發(fā)生率最高。NETs在男性中的發(fā)病率（5.35%）略高于女性（4.76%）。伴有I型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（MEN-I）或林島病（vHL）的患者較散發(fā)型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床發(fā)病時(shí)間提早15年左右。第5頁,共37頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（三）GEP-NETs治療

第7頁,共37頁，2024年2月25日，星期天1、局限期GEP-NETs可行手術(shù)治療或其他治療，手術(shù)是局限性腫瘤的主要治療手段并且可能達(dá)到治愈，可根治性切除患者的5年生存率達(dá)到80%~100%。迄今為止手術(shù)治療也是唯一可治愈本病的治療手段。其他治療包括癥狀控制，同廣泛期疾病，常用藥物有生長抑素類似物、質(zhì)子泵抑制劑；目前沒有證據(jù)表明，局限期GEP-NETs能夠從任何輔助藥物治療中獲益，應(yīng)當(dāng)定期隨訪或參加臨床試驗(yàn)。

第8頁,共37頁，2024年2月25日，星期天2、廣泛期GEP-NETs可接受手術(shù)、化療、生物治療、靶向治療、其他治療（PRRT，肝介入治療）、對(duì)癥治療。第9頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（四）GEP-NETs的化療

1、細(xì)胞毒性藥物治療對(duì)低增殖（Ki67<10%）的GEP-NETs腫瘤的治療價(jià)值有限，如典型的中腸來源類癌（緩解率約10%~15%），但是化療是惡性胰腺內(nèi)分泌腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療（緩解率約30%~50%）。第10頁,共37頁，2024年2月25日，星期天2、目前常用的化療藥物有下列藥物：鏈脲霉素加5-氟脲嘧啶/多柔比星（緩解率約30%），替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱（緩解率約35%~40%）。分化差的腫瘤（WHO分級(jí)3級(jí)）最常用順鉑/奧沙利鉑加足葉乙甙（緩解率約40%~60%），通常緩解期較短。*1982年，鏈脲霉素因其在小樣本研究中觀察到的ORR，被FDA批準(zhǔn)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療，此藥未在中國上市。之后未有化療藥物批準(zhǔn)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

第11頁,共37頁，2024年2月25日，星期天3、高分化GEP-NETs化療敏感性不高，因細(xì)胞有絲分裂率低、抗凋亡蛋白bcl-2水平高、多藥抗性基因表達(dá)上調(diào)。中低分化/不能手術(shù)/晚期GEP-NETs，可用鏈脲霉素+多柔比星或5-FU，客觀緩解率可達(dá)到20%~35%。低分化GEP-NETs可接受順鉑+依托泊苷，ORR可達(dá)50%，含鏈脲霉素方案失敗者，可用達(dá)卡巴嗪。

第12頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（五）GEP-NETs的生物治療1、如生長抑素類似物和α-干擾素已經(jīng)被證實(shí)可以有效控制由于激素產(chǎn)生和釋放引起的相關(guān)臨床綜合征（類癌綜合征，VIP瘤和胰高血糖素綜合征）。這類藥物用于無功能性腫瘤仍有爭議。但是最近的一項(xiàng)研究提示，生長抑素類似物對(duì)功能性和無功能性腫瘤均有抗增殖效應(yīng)（PROMID研究）。對(duì)生長抑素類似物和α-干擾素其中一個(gè)藥物耐藥的患者，應(yīng)用生長抑素類似物聯(lián)合α-干擾素依然有效。第13頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

*此外，α-干擾素可以上調(diào)生長抑素2型受體的數(shù)量。生長抑素類似物（奧曲肽、長效奧曲肽、蘭瑞肽）癥狀控制率可達(dá)到70%~90%，生化指標(biāo)控制率為35%~75%，腫瘤客觀緩解率為5%。第14頁,共37頁，2024年2月25日，星期天2、PROMID研究探討了長效奧曲肽療效，入組85例無法手術(shù)治愈的分化良好的轉(zhuǎn)移性中腸NETs患者，給予長效奧曲肽30mg，im，每月，主要研究終點(diǎn)為至疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）。結(jié)果顯示，長效奧曲肽組較安慰劑組的PFS有顯著差異（14.3個(gè)月vs.6.0個(gè)月，HR=0.34，P=0.000072），次要終點(diǎn)總生存、生化指標(biāo)控制率及生活質(zhì)量，均無顯著差異。

*該研究樣本量較小，對(duì)肝臟腫瘤負(fù)荷較低及原發(fā)部位腫瘤可切除患者療效較好，對(duì)功能性及無功能性NETs的療效無明顯差異，研究者推薦長效奧曲肽用于初治的肝臟腫瘤負(fù)荷較低的分化良好的轉(zhuǎn)移性中腸來源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。第15頁,共37頁，2024年2月25日，星期天3、干擾素-α有抗腫瘤增殖、抗分泌功能，3~24×106單位/天或隔天，可達(dá)到40%的生化緩解率，15%~40%的疾病控制率，5%~12%的客觀緩解率，主要毒性反應(yīng)包括乏力、骨髓抑制、發(fā)熱、流感樣癥狀、抑郁。

第16頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（六）GEP-NETs的分子靶向治療1、抗血管生成藥物（舒尼替尼，貝伐珠單抗）和m-TOR抑制劑（依維莫司）已經(jīng)應(yīng)用于GEP-NETs治療，客觀緩解率約10%~20%。2010年12月2日，歐盟批準(zhǔn)舒尼替尼用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移的、分化良好、疾病進(jìn)展的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET），目前菲律賓，韓國，哥倫比亞等國已批準(zhǔn)舒尼替尼用于類似適應(yīng)證。第17頁,共37頁，2024年2月25日，星期天2、2011年ASCO年會(huì)上報(bào)告的舒尼替尼Ⅱ期研究入組組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的分化好的胰島細(xì)胞腫瘤（WHO2000分類標(biāo)準(zhǔn)），局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，近12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展（RECIST，v1.02），無法根治性治療，≥1個(gè)可測量病灶，合適的器官功能，ECOGPS0/1，未接受抗腫瘤治療（除外生長抑素類似物），既往沒有使用過TKI或抗VEGF藥物。

*共計(jì)劃入組340例患者，所有患者可同時(shí)接受生長抑素類似物治療，第5、9周影像學(xué)評(píng)估，之后每8周一次，舒尼替尼375mg/d，qd，直至疾病進(jìn)展、不可耐受或死亡。第18頁,共37頁，2024年2月25日，星期天*2010年ASCO年會(huì)上報(bào)告的此后刊載于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的舒尼替尼Ⅲ期臨床研究顯示，舒尼替尼組的PFS較安慰劑組顯著改善（11.4個(gè)月vs.5.5個(gè)月，HR=0.418，P<0.001），因療效顯著，該試驗(yàn)提前終止。第19頁,共37頁，2024年2月25日，星期天3、依維莫司Ⅲ期臨床研究（RADIANT-2研究）結(jié)果在ASCO年會(huì)上報(bào)告了安全性和療效的更新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，依維莫司+奧曲肽對(duì)比安慰劑+奧曲肽，疾病進(jìn)展延遲了5.1個(gè)月（16.4個(gè)月vs.11.3個(gè)月，HR=0.77，P=0.026），隨訪31個(gè)月，依維莫司+奧曲肽治療晚期NET患者的耐受性良好，更新數(shù)據(jù)與初期分析一致，大多治療相關(guān)不良反應(yīng)為1~2級(jí)，且可控制，依維莫司+奧曲肽較安慰劑+奧曲肽更大程度降低了血CgA水平和尿5-HIAAS水平。

*該研究結(jié)果支持依維莫司+奧曲肽能夠使具有內(nèi)分泌癥狀（潮紅和/或腹瀉）的進(jìn)展性晚期NET患者獲益。第20頁,共37頁，2024年2月25日，星期天4、RADIANT-3研究是國際多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究，入組治療后12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的晚期pNET患者410例，隨機(jī)分為依維莫司+最佳支持治療組和安慰劑+BSC組，結(jié)果顯示，依維莫司組PFS顯著延長6.4個(gè)月（11.0個(gè)月vs.4.6個(gè)月），且不受生物標(biāo)志物基線水平的影響，依維莫司的獲益是持久的，其18個(gè)月PFS率顯著較高（34.2%vs.8.9%）。*依維莫司可導(dǎo)致CgA、NSE、胃泌素、高血糖素水平的快速、持續(xù)的降低。該研究結(jié)果支持依維莫司用于進(jìn)展的低或中分級(jí)pNET的標(biāo)準(zhǔn)治療。

第21頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（七）GEP-NETs的靶向放療肽受體放射性核素治（PRRT）生長抑素受體顯像技術(shù)呈高攝取的患者可以選擇應(yīng)用多肽受體靶向放射治療。PRRT的確切作用仍需進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)確定。目前PRRT用于二線治療。針對(duì)肽受體的放射活性標(biāo)記靶向治療有銦(111In)、釔(90Y)、镥(177Lu)，仍處于評(píng)估階段。第22頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（八）類癌綜合征的處理

類癌綜合征表現(xiàn)：皮膚潮紅、腹瀉、糙皮病，病因是類癌腫瘤產(chǎn)生的激素、術(shù)后短腸綜合癥、由于胰腺外分泌功能不全引起的脂肪瀉以及煙酸缺乏。治療方法包括：長效生長抑素類似物，增加劑量，縮短注射間隔時(shí)間，或增加短效劑；非特異性止瀉藥、減瘤術(shù)或使用干擾素（IFN）；膽汁酸拮抗劑如考來烯胺（消膽胺）或考來替泊（降膽寧）；胰酶；補(bǔ)充煙酸或煙酰胺。第23頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（九）針對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶的治療

肝轉(zhuǎn)移是NETs患者最常見的死亡原因。治療方案：肝葉切除、不規(guī)則的轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)、術(shù)中射頻消融或冷凍治療或聯(lián)合多種治療方法；影像引導(dǎo)技術(shù)下肝臟介入減瘤術(shù)：射頻、冷凍和微波消融；栓塞、栓塞化療、放射性微球栓塞術(shù)和經(jīng)皮肝臟灌注。

第24頁,共37頁，2024年2月25日，星期天第二部分原發(fā)性食管小細(xì)胞癌的診治（一）病理學(xué)1、組織學(xué)來源

:目前尚無最終定論，兩種觀點(diǎn)：1）來源于食管黏膜上皮的APUD細(xì)胞,屬神經(jīng)外胚葉源性腫瘤;

2）與食管鱗、腺癌一樣,都為多功能干細(xì)胞在致癌因素的作用下惡變后向不同方向分化的結(jié)果。第25頁,共37頁，2024年2月25日，星期天2、免疫組織化學(xué)特征

目前多認(rèn)為神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、突觸素(Syn)、嗜鉻粒-A(CHr-A)和CD56是神經(jīng)內(nèi)分泌分化的特異性抗體,但因選用方法以及病例數(shù)量所限,而得出的結(jié)果也不太一致。第26頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（二）臨床表現(xiàn)1、發(fā)病年齡：中老年為主，有年輕化趨勢(shì)，男女比例為2.3∶1，年齡32-84（中位年齡55-59歲）。2、病變部位：中段為主，下段次之；上段最少。3、影像分型：354中發(fā)生率：髓質(zhì)型39.8%，蕈傘型27.1%，潰瘍型17.8%，腔內(nèi)型8.2%，斑塊型4.2%,縮窄型2.8。4、臨床表現(xiàn)：缺乏特異性，以吞咽困難常見，異位神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀罕見，病程短。胸背疼痛、胸骨后不適、聲音嘶啞少見。從出現(xiàn)首發(fā)癥狀到初診時(shí)間平均時(shí)間為2月。第27頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（三）PESC的診斷

確診依據(jù)：PESC的臨床癥狀、X線的影像表現(xiàn)和內(nèi)窺鏡所見與食管鱗癌、腺癌相似，所以只能依靠病理組織學(xué)來確診。誤診率高：但由于術(shù)前食管鏡取材組織較少，尤其是依賴食管拉網(wǎng)和纖維食管鏡毛刷細(xì)胞學(xué)檢查的診斷難度較大，術(shù)前食管鏡取材普通病理檢查誤診率較高。如何提高PESC術(shù)前確診率：1、多點(diǎn)活檢取材2、免疫組化染色3、電鏡觀察

第28頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

（四）確診為PESC者的進(jìn)一步處理

與小細(xì)胞肺癌鑒別：確診為PESC者還應(yīng)行纖支鏡和胸部CT檢查以除外小細(xì)胞肺癌。第29頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（五）PESC的轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移途徑：淋巴轉(zhuǎn)移和血源性轉(zhuǎn)移。約40%-60%的患者在就診時(shí)已屬廣泛期，應(yīng)將PESC視為全身性疾病。轉(zhuǎn)移臟器：肝、肺及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見但國內(nèi)較大數(shù)目的病例報(bào)告結(jié)果表明其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率并不高，可能與所報(bào)道病例均為手術(shù)病例，有一定選擇性。*腦轉(zhuǎn)移的幾率較低，僅為1%。第30頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（六）PESCVALSG分期PESC無標(biāo)準(zhǔn)分期系統(tǒng)，參照VALSG分期：1、局限期(LD期):

腫瘤局限在食管或食管周圍，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（相當(dāng)于T1-4N0-1M0）。2、廣泛期(ED期):

腫瘤局限期范圍以外（如肝、骨、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，相當(dāng)于任何T、任何N、M1）。第31頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（七）PESC治療無標(biāo)準(zhǔn)治療規(guī)范因PESC發(fā)病率低，治療規(guī)范尚未達(dá)成共識(shí)。以化療為主：據(jù)其組織學(xué)表現(xiàn)、基因改變、高度侵襲性的生物學(xué)特點(diǎn)與肺的小細(xì)胞癌相似，對(duì)他的治療多借鑒小細(xì)胞肺癌的治療模式，強(qiáng)調(diào)了化療在PESC治療中的地位。第32頁,共37頁，2024年2月25日，星期天1、PESC局限期治療傾向于采用手術(shù)治療并輔助化療,而且輔助化療的作用尤為重要.

眾多文獻(xiàn)多認(rèn)為包括手術(shù)治療在內(nèi)的綜合治療，療效明顯好于單純放療或化療，或放化療結(jié)合。國內(nèi)曾報(bào)道以手術(shù)為主的綜合治療者的最長生存期為300mo，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了國外1例綜合治療后106mo的生存期。第33頁,共37頁，2024年2月25日，星期天Liebermanetal

報(bào)道術(shù)后化療PESC患者的中位生存時(shí)間為28mo。Kuetal

報(bào)道美國MSKCC中心對(duì)于LD期PESC采用EP方案誘導(dǎo)化療和同期放化療DT50.4Gy/28fx，食管切除術(shù)僅作為挽救性治療方案，取得中位生存期22.3mo（6mo-11.2年）的療效，其中1例最初診斷為低分化腺癌的Ⅳa期食管癌伴有腹腔多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在紫杉醇新