深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座

抗凝與溶栓療法進展深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第1頁一、抗凝1.目標：預(yù)防動靜脈血栓形成與蔓延2.適應(yīng)癥：①預(yù)防術(shù)后靜脈血栓形成及肺栓塞②治療血管閉塞性疾?。ㄈ鏏、V血栓形成及肺栓塞）。

③取栓或溶栓輔助治療。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第2頁3.禁忌證：①腦出血術(shù)后；②活動性消化道潰瘍；③出血性潰瘍或出血性傾向；④心、腎功效不全；⑤妊娠及產(chǎn)后；妊娠忌用華法林；⑥活動性肺TB（尤其并空洞者）。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第3頁抗凝藥品分類

1.體外抗凝：如枸緣酸鈉2.體內(nèi)抗凝：如華法林、藻酸雙酯鈉3.體內(nèi)、體外都有抗凝作用：如肝素類深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第4頁慣用抗凝藥1.肝素類藥品肝素：與ATIII結(jié)合，抑制含有絲氨酸蛋白酶活性凝血因子。阻止血小板凝集和破壞抑制凝血激活酶形成抑制凝血酶

阻止纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白使用肝素盡可能不超出5天，可降低肝素引發(fā)血小板破壞。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第5頁使用方法：可采取皮下注射，靜脈間斷，當前多采取靜脈連續(xù)灌注先用5000U+NS30mliv繼續(xù)用0~40000u/d+NS1000mliv點滴深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第6頁低分子肝素(LMWHs)選擇性抑制凝血因子Xa和血小板活性，對其它凝血和凝血因子影響不大。優(yōu)點：抗凝不出血，半衰期為肝素8倍，一次應(yīng)用12h，用藥劑量因人而異。當前慣用速避凝(fraxiparno)為低分子肝素鈣鹽水溶液，標準劑量0.3ml(2500抗XaUH)，QD，無需監(jiān)測。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第7頁2.雙香豆素華法令(Wafarinsodium)競爭性抑制Vitk，抑制肝細胞凝血因子(II、VII、IX、X)合成，對已生成凝血因子不起作用，降低凝血酶誘導(dǎo)血小板聚集反應(yīng)，有抗凝和抗血小板聚集作用。使用方法及劑量：成人第一天15~20mg第二天5~10mg第三天以后2.5~5mg/d個體對華法林耐受性差異大，按PT、INR調(diào)整劑量，普通需2周使用時需與肝素重合3天。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第8頁影響華法令抗凝作用藥品1.協(xié)同作用①氟喹諾酮類：致凝血障礙：常見環(huán)丙沙星、左氧氟沙星②大環(huán)內(nèi)酯類：增加出血危險常見阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、羅紅霉素③曲馬多與華法令有協(xié)同作用深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第9頁④魚油與華法令有相互作用；影響血小板聚集，影響VitK依賴凝血因子，降低血小板內(nèi)血栓素A2含量，降低因子水平。加強華法令抗凝治療出血。⑤抗磷酯抗體可引發(fā)INR升高。⑥卡培他濱增加華法令抗凝治療出血。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第10頁2.降低華法令作用藥品①西洋參②利巴韋林（治丙肝藥品）深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第11頁長久服用華法令并發(fā)癥1.出血2.男性骨質(zhì)疏松3.軟組織壞死深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第12頁其它雙香豆素類藥品：雙香豆、乙酯(新雙香豆素)醋酸香豆素(新抗凝)深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第13頁3.凝血酶抑制劑——水蛭素(Hirudin)與凝血酶按1：1結(jié)合，滅活凝血酶使用方法及劑量：首劑量0.1mg/kg，以后按0.1mg/kg/h，im或iv，口服不吸收效果與肝素相同，適于先天性ATⅢ缺乏并血栓者。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第14頁抗凝療法確診DVT應(yīng)用抗凝藥品阻止血栓蔓延。1.慣用藥品：肝素，200u/kg/d，連續(xù)靜脈滴注，速避凝0.3ml皮下注射，天天1~2次，1周后改用Wafarinsodium，2~3mg/d，與肝素重合使用2~3天。2.藥品監(jiān)測使用肝素監(jiān)測APPT保持正常值(25~35)1.5~2倍使用Warfarin監(jiān)測PT，比對照(11~14

)延長50%以上，維持212，INR在2.0~3.0間(正常0.8~1.5)深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第15頁二、溶栓用藥品溶解纖維蛋白(血栓)凝血、纖溶、纖溶療法基本概念1.凝血與纖溶二者在體內(nèi)動態(tài)平衡深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第16頁血漿因子，血小板組織因子凝血酶原致活物纖維蛋白原血液致活物原血液致活物組織致活物纖維蛋白（凝血塊）纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）凝血酶原纖溶酶原纖溶酶凝血酶凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第17頁2.血栓形成原因血液滯留血管壁受損血液成份改變血栓深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第18頁纖溶酶原(Plg)

纖溶酶(pl)

纖維蛋白原纖維蛋白(血塊)纖維蛋白降解物(FDP)纖溶制劑3.纖溶制劑溶栓基本機制深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第19頁溶栓基本制劑及臨床效果1.第一代溶栓制劑特點：選擇性差半衰期短價格較低廉深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第20頁鏈激酶及重組鏈激酶SK與纖溶酶原按1：1，百分比結(jié)合成復(fù)合物纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶，產(chǎn)生溶纖。重組鏈激酶半衰期長達83min，更有利抑制血栓形成。二者都有過敏反應(yīng)副作用臨床少用深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第21頁尿激酶它使纖溶酶原纖溶酶溶纖無抗原性，不產(chǎn)生過敏反應(yīng)，還能擴張血管，促進側(cè)枝循環(huán)形成。使用劑量未成統(tǒng)一標準，國內(nèi)采取日劑量60~80萬U或100~150萬U，連續(xù)應(yīng)用7天。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第22頁2.第二代溶栓劑制特點：選擇性強半衰期仍較短價格昂貴深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第23頁組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)纖溶酶原激活劑，由血管內(nèi)皮細胞釋放，對血栓纖維蛋白有親和力，使纖溶酶原纖溶酶，不與循環(huán)纖溶酶原結(jié)合，不引發(fā)全身纖溶，出血副作用少。無抗原性，溶栓作用強。用于沖擊療法，不能連續(xù)應(yīng)用。0.75mg/kg，靜滴60－120，總量100mg。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第24頁rt-PA

應(yīng)用基因重組技術(shù)，克隆t-PA密碼產(chǎn)生。對血栓親和力更強，體外溶栓比UK大5~10倍，半衰期4。0.5mg/kg/hivdrip4小時，適當劑仍在探討。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第25頁乙?；w溶酶原——鏈激酶活化復(fù)合物(APSAC)SK和纖溶酶原1：1復(fù)合物經(jīng)酰基化而成體內(nèi)經(jīng)肝臟脫乙?；螅拍苋芩?。特點：

選擇性強，對纖維蛋白親和力強

半衰期長(100

)可靜脈一次注射有SK副作用深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第26頁單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑(Scu-PA)對纖維蛋白凝塊纖溶酶原有親和力，使纖溶酶原纖溶酶，有效劑量60~80mg。葡萄球菌激酶(SaK)SaK與纖溶酶原結(jié)合SaK纖溶酶復(fù)合物裂解纖溶酶溶纖。SaK較SK溶纖作用強，出血副作用較少。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第27頁3.第三代溶栓制劑開始或研制中藥品，經(jīng)過基因工程改造天然溶栓制劑，到達以下要求：選擇性強半衰期長副作用少深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第28頁改造野生型t-PA分子結(jié)構(gòu)t-PAFK2溶栓作用比t-PA強3.5倍，半衰期由425。組建嵌合型溶栓劑t-PA和Scu-PA重組，組成嵌合體t-PAFE/Scu-PA，溶栓比天然Scu-PA增強。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第29頁單抗體導(dǎo)向溶栓劑血小板糖蛋白(IIb/III)單抗體C7E3抑制血小板聚集抑制血栓形成。纖維蛋白原單抗體59D8，對纖維蛋白原有親和力，59D8-Scu-PA較天然Scu-PA溶栓提升10~50倍。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第30頁4.其它類型溶栓劑制纖維蛋白溶解酶從人血漿分高出來纖溶酶經(jīng)SK激活而成，有溶栓作用，拮抗凝血因子V、VIII和凝血酶，防止繼發(fā)血栓。米曲霉素蛋白水解酶對纖維蛋白凝血酶原和凝血因子V、VIII有水解作用，在血栓內(nèi)部及表面都有溶栓作用。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第31頁米曲酶纖維蛋白溶解酶，中和體內(nèi)1-AT，直接和非特異性地作用于纖維蛋白原而發(fā)生溶栓。蛇毒素——巴曲酶少劑量有止血作用，大劑量有去纖，激活血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生t-PA溶栓。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第32頁本院45例DVT，發(fā)?。?天，血栓溶解率58.4％，發(fā)病3－7天，血栓溶解率41％，發(fā)病8－14天，血栓溶解率22.5％，發(fā)病15－30天，血栓溶解率16.4％，第一天10Bu／d溶于5％葡萄糖中靜滴2-3h，以后改為5Bu／d，或5Bu隔天1次共用7-14天。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第33頁

溶栓治療1.目標：預(yù)防肺栓塞和降低慢性靜脈瓣功效不全2.適應(yīng)癥CDFI證實近期(14天)DVT。3.禁忌癥深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第34頁①絕對禁忌癥1.近期(14d以內(nèi))有活動性出血或作過大手術(shù)2.惡性高血壓，血壓>26.7/16kPa或不能排除夾層動脈瘤者3.有出血性腦卒中者4.嚴重肝腎功效不全5.妊娠、分娩期②相對禁忌癥1.血小板低于100109/L

2.口服抗凝劑，PT>30

3.體質(zhì)過弱深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第35頁4.劑量及使用方法

抗凝：（1）肝素：5000U+NS30mliv后用200U/kg/d連續(xù)靜脈注射（2）Fragmin(速避凝)0.3ml皮下注射，天天1~2次（3）上述藥品應(yīng)用1~2周后改用華法林，重合3天溶栓：慣用尿激酶劑量80萬~100萬/d，先用50萬U加入NS內(nèi)30滴注，其余加入NS500ul靜點滴，維持6~8小時，共用7天，無效停藥。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第36頁四、應(yīng)用溶栓藥品相關(guān)問題聯(lián)適用藥1.目標：利用藥品間協(xié)同作用，提升溶栓效果，降低并發(fā)癥2.聯(lián)適用藥慣用藥品配搭t-PA與Scu-PAt-PA與UK療效與分別用藥相同，兩藥劑量僅為單獨1/5PGE1與UKUK1000U/ml可獲6000U/U溶栓效果深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第37頁溶栓路徑

1.外周靜脈滴注：優(yōu)點：應(yīng)用方便，并發(fā)癥少，缺點：廣泛性DVT深靜脈完全阻塞時，溶栓藥品不能進入血栓中溶栓，溶栓效果差。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第38頁2.局部溶栓經(jīng)過插管方法經(jīng)動脈或靜脈（頸、股、腘）將導(dǎo)管插入血栓注射溶栓劑，治療動、靜脈閉塞病變1）.優(yōu)點

（1）用藥量少，降低副作用（2）栓內(nèi)溶栓效果快速，尤其適于深靜脈完全阻塞者（3）導(dǎo)絲及導(dǎo)管插入血栓，利于藥品與血栓接觸（4）定時作血管造影，了解溶栓效果（5）了解有沒有動、靜脈狹窄，采取對應(yīng)辦法(血管成形或重建)深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第39頁2）.效果：導(dǎo)管溶栓（用rt－PA），30天內(nèi)DVT血栓溶解50％約占83％，急性血栓完全溶解占38％，1年后再通率達85％并發(fā)癥：穿刺點出血11％，肺栓塞1％，病死率0.4％

深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第40頁3.用藥劑量及效果SK

未形成標準方案，普通認為1000~3000U/h，總量40000~180000，時間1~2周，對沒有側(cè)枝血管溶栓率高，<7天效果很好。UK

開始4000U/分至復(fù)通減劑量，1000U~U/分，完全溶解，平均30小時，若2小時內(nèi)開始復(fù)通效果好(100%再通）t-PA

在纖維蛋白活性為血流內(nèi)1000倍0.05~0.1mg/kg/h，平均溶栓時間為4.7小時。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第41頁4.操作技術(shù)注意事項（1）穿刺置管，應(yīng)防止穿透動、靜脈后壁，以防后壁出血（2）常規(guī)動脈或靜脈造影，了解血栓位置，定時造影以現(xiàn)溶栓效果（3）導(dǎo)管插入應(yīng)避開新移植血管或近期切開取栓血管，以防新血栓形成（4）膝上置多側(cè)孔F4導(dǎo)管，膝下，上肢置2.5下~3下導(dǎo)管，導(dǎo)絲導(dǎo)管盡可能插入血栓中，以提升溶栓效果（5）12~24小時未見栓頭溶解，溶栓成功機會不大，應(yīng)停頓溶栓少搬動病人，以免導(dǎo)管滑脫和損傷血管（6）應(yīng)用抗菌素預(yù)防感染，肝素250U~800U/h，以防血栓形成深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第42頁5.局部溶栓適應(yīng)證、禁忌證、停注證

適應(yīng)證

（1）四肢動脈、靜脈，腸系膜上動脈，腎動脈冠狀動脈血栓形成（2）肺動脈栓塞（3）上腔靜脈，鎖骨下靜脈，腋靜脈和無名靜脈等大靜脈急性血栓形成（4）人工血液透析瘺管或分流管血栓形成深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第43頁停注證

1.已達溶栓效果2.灌注24~48小時未見血栓溶解3.肢體壞死4.出現(xiàn)危及生命并發(fā)癥(如腎功效損害)深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第44頁并發(fā)癥及防治

1.出血：多見穿刺部位，少搬動病人，限制灌注肢體移動，加強插管部位護理，少許出血加壓包扎，大出血應(yīng)血管縫合止血2.血栓形成：見導(dǎo)管周圍，肝素可預(yù)防血栓形成3.SK可引發(fā)過敏反應(yīng)，可用皮質(zhì)激素治療深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第45頁全身溶栓并發(fā)癥及處理1.出血發(fā)生率：SK出血率14~40%UK0.5%APSAC、t-PA、r-tPA5~8%，發(fā)生部位可在泌尿道，消化道，腹膜后，手術(shù)切口。腦出血為嚴重并發(fā)癥深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第46頁原因：

1.止血血栓溶解，出血程度與藥品劑量相關(guān)2.纖維蛋白原被消耗，纖維蛋白非依賴性溶解劑(SK、UK)較纖維蛋白依賴性溶解劑(rt-PA、Scu-PA)更顯著3.輔助抗凝治療，并用肝素、Aspirini、warfarin深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第47頁處理：普通不需特殊處理，顱內(nèi)出血應(yīng)終止溶栓，補充凝血因子深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第48頁2.再灌注損害并發(fā)癥

血管再通局部組織損害，形態(tài)改變，不能利用氧，氧自由基在局部組織積累，損害周圍組織。

無復(fù)流現(xiàn)象：溶栓后閉塞遠側(cè)血管仍無血流灌注加重再灌注損害，心梗病人溶栓仍表現(xiàn)室性節(jié)律失常，腦梗塞病人，CT表現(xiàn)缺血區(qū)擴大，神經(jīng)功效障礙加重，肢體腫脹。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第49頁3.過敏反應(yīng)與局部溶栓相同。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第50頁抗凝及溶栓試驗室監(jiān)測

1.肝素類活化部分凝血時間(APPT)，正常25~35，不應(yīng)超正常1.5~2.5倍

2.雙香豆素類PT維持212(正常11-14)INR2.0~3.0間(正常0.8~1.5)

3.溶栓藥品纖維蛋白原維持在0.8~1.5gr/L間(正常2~4gr/L)深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第51頁抗凝溶栓有待處理問題：

1.新溶栓制劑研制：開發(fā)第3代溶栓制劑，如重組水蛭素鏈激酶復(fù)合物（rHir-sk),t-PA與Scu-PA雜交，制成強有力溶栓制劑，當前仍處于試驗階段。深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第52頁2.抗凝與溶栓比較

1）部分作者認為單純應(yīng)用LMWH與LMWH＋溶栓藥品效果相差不多（劉昌偉）抗凝與溶栓均不能預(yù)防DVT后遺癥（kahn)2）20世紀60年代應(yīng)用肝素治療DVT，血栓消融率僅6％肝素＋SK血栓消融率比單純肝素高4倍，（ElliotMS）

深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第53頁凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)血漿因子，血小板組織因子凝血酶原凝血酶原致活物凝血酶纖維蛋白原血液致活物原纖溶酶原血液致活物組織致活物纖溶酶纖維蛋白（凝血塊）纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）3.溶栓是否并抗凝治療二種系統(tǒng)成動態(tài)平衡深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第54頁1)并用抗凝制劑原因溶栓制劑溶栓時引發(fā)①激活Ⅴ因子→纖維蛋白肽A，TXA2代謝產(chǎn)物↑②血小板破壞↑①②→血管復(fù)通延遲，溶栓后再閉塞↑2)優(yōu)點提升溶栓速度，加強溶栓效果，預(yù)防溶栓后血栓復(fù)發(fā)(SchweizerJ)3)注意監(jiān)測出血之可能深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第55頁4.溶栓制劑給藥路徑比較

1）外周淺靜脈輸注：認為與栓內(nèi)給藥溶栓二者差異不大（吳慶華）此法溶栓率比較低（28％），使用方便，對髂股靜脈不完全性閉塞適用2）經(jīng)皮導(dǎo)管灌注溶栓AbuRahma30天內(nèi)通暢率83％（對照3％）Verhamqhe成功率79％Cho7天內(nèi)病例溶栓率100％髂股靜脈閉塞100％外周藥品又得以進入血栓中，經(jīng)此路徑溶栓效果好注意肺栓塞之可能深靜脈血栓抗凝與溶栓進展專家講座第56頁5擴大抗凝溶栓適應(yīng)癥