藥品有效期變更研究及問題分析

主要內(nèi)容一、補(bǔ)充申請管理二、本省近年來改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品使用期補(bǔ)充申請申報(bào)情況三、藥品使用期變更研究思緒四、常見問題分析1藥品有效期變更研究及問題分析第1頁補(bǔ)充申請管理《藥品注冊管理方法》將變更按照事項(xiàng)分為三層進(jìn)行管理：國家局審批事項(xiàng)：18項(xiàng)省局審批國家局立案事項(xiàng)：11項(xiàng)省局立案事項(xiàng)：7項(xiàng)

共計(jì)36項(xiàng)內(nèi)容2藥品有效期變更研究及問題分析第2頁國家局審批事項(xiàng)1．持有新藥證書藥品生產(chǎn)企業(yè)申請?jiān)撍幤吠馕奶?．使用藥品商品名稱3．增加中藥功效主治、天然藥品適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品國內(nèi)已經(jīng)有同意適應(yīng)癥4．變更使用方法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥路徑5．變更藥品規(guī)格3藥品有效期變更研究及問題分析第3頁國家局審批事項(xiàng)6．變更藥品處方中已經(jīng)有藥用要求輔料7．改變影響藥品質(zhì)量生產(chǎn)工藝8．修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)9．替換或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材10．進(jìn)口藥品、國內(nèi)生產(chǎn)注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品包裝材料或者容器11．申請藥品組合包裝4藥品有效期變更研究及問題分析第4頁國家局審批事項(xiàng)12．新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓13．修訂或增加中藥、天然藥品說明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)等項(xiàng)目14．改變進(jìn)口藥品注冊證登記項(xiàng)目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品使用期、包裝規(guī)格等15．改變進(jìn)口藥品產(chǎn)地16．改變進(jìn)口藥品國外包裝廠17．進(jìn)口藥品在中國國內(nèi)分包裝18．其它5藥品有效期變更研究及問題分析第5頁省局審批及國家局立案事項(xiàng)19．改變國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱20．國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地21．變更直接接觸藥品包裝材料或者容器（除上述第10事項(xiàng)外）22．改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品使用期23．改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥產(chǎn)地6藥品有效期變更研究及問題分析第6頁省局審批及國家局立案事項(xiàng)24．變更進(jìn)口藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)25．依據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局要求修改進(jìn)口藥品說明書26．補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說明書安全性內(nèi)容27．按要求變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽28．改變進(jìn)口藥品注冊代理機(jī)構(gòu)29．其它7藥品有效期變更研究及問題分析第7頁省局立案事項(xiàng)30．依據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局要求修改國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書31．補(bǔ)充完善國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容32．按要求變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽33．變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝規(guī)格34．改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑原料藥產(chǎn)地35．變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)36．其它8藥品有效期變更研究及問題分析第8頁補(bǔ)充申請：指新藥申請、仿制藥申請或者進(jìn)口藥申請經(jīng)同意后，改變、增加或者取消原同意事項(xiàng)或內(nèi)容注冊申請變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品已獲同意證實(shí)文件及其附件中載明事項(xiàng)，應(yīng)提出補(bǔ)充申請補(bǔ)充申請是完善藥品注冊工作主要內(nèi)容9藥品有效期變更研究及問題分析第9頁變更是指藥品相關(guān)各種信息改變，包含在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所產(chǎn)生改變。變更貫通于藥品整個(gè)生命周期。變更研究主體是生產(chǎn)企業(yè)★生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)情況、產(chǎn)品性質(zhì)等了解最為全方面和準(zhǔn)確★生產(chǎn)企業(yè)最為清楚變更原因、變更程度及對產(chǎn)品影響程度10藥品有效期變更研究及問題分析第10頁二、本省近年來改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品使用期補(bǔ)充申請申報(bào)情況09年申報(bào)數(shù)量：61同意：4910年1－6月申報(bào)數(shù)量：20同意：15同意百分比：79％11藥品有效期變更研究及問題分析第11頁三、藥品使用期變更研究思緒12藥品有效期變更研究及問題分析第12頁需提供申報(bào)資料1.藥品同意證實(shí)文件及其附件復(fù)印件2.證實(shí)性文件3.修訂藥品說明書樣稿，并附詳細(xì)修訂說明4.修訂藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說明5.藥學(xué)研究資料13藥品有效期變更研究及問題分析第13頁需提供申報(bào)資料1．藥品同意證實(shí)文件及其附件復(fù)印件：包含與申請事項(xiàng)相關(guān)本申報(bào)品種各種同意文件，如藥品注冊批件、補(bǔ)充申請批件（變更地址、修訂說明書、變更工藝等）、商品名同意文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件、藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品同意文號文件、《新藥證書》等。附件包含上述批件附件，如藥品標(biāo)準(zhǔn)、說明書、標(biāo)簽樣稿及其它附件。14藥品有效期變更研究及問題分析第14頁需提供申報(bào)資料2．證實(shí)性文件：應(yīng)該提供《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更統(tǒng)計(jì)頁、營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）認(rèn)證證書復(fù)印件等證實(shí)性文件。3．修訂藥品說明書樣稿，并附詳細(xì)修訂說明。4．修訂藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說明。15藥品有效期變更研究及問題分析第15頁需提供申報(bào)資料5．藥學(xué)研究資料：提供申報(bào)品種長久穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，使用期變更主要依據(jù)長久穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。普通需采取最少3批生產(chǎn)規(guī)模樣品按照產(chǎn)品上市注冊時(shí)同意穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行考查。延長藥品使用期應(yīng)不超出長久穩(wěn)定性試驗(yàn)已完成時(shí)間。16藥品有效期變更研究及問題分析第16頁穩(wěn)定性研究試驗(yàn)應(yīng)參考相關(guān)法律法規(guī)及指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：《藥品注冊管理方法》、《中國藥典》《中藥、天然藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》《化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》等穩(wěn)定性試驗(yàn)資料除提供試驗(yàn)結(jié)果外，還應(yīng)提供相關(guān)試驗(yàn)圖譜：包含薄層圖譜照片、相關(guān)物質(zhì)及含量測定圖譜等穩(wěn)定性考查項(xiàng)目中能提供圖譜。三批（普通要求生產(chǎn)規(guī)模）樣品自檢匯報(bào)17藥品有效期變更研究及問題分析第17頁穩(wěn)定性研究試驗(yàn)資料普通包含以下內(nèi)容：1.供試藥品品名、規(guī)格、劑型、批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時(shí)間。并應(yīng)說明原料藥起源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。2.穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對濕度、容器等。應(yīng)明確包裝/密封系統(tǒng)性狀，如包材類型、形狀和顏色等。3.穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標(biāo)程度要求。18藥品有效期變更研究及問題分析第18頁穩(wěn)定性研究試驗(yàn)資料普通包含以下內(nèi)容：4.在研究起始和試驗(yàn)中間各個(gè)取樣點(diǎn)取得實(shí)際分析數(shù)據(jù)，普通應(yīng)以表格方式提交，并附對應(yīng)圖譜。5.檢測結(jié)果應(yīng)如實(shí)申報(bào)，不宜采取“符合要求”等表述。檢測結(jié)果應(yīng)該用每個(gè)制劑單位含有有效成份量（或有效成份標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)），如μg，mg，g等表述，并給出其與0月檢測結(jié)果比較改變率。假如在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了屢次檢測，應(yīng)提供全部檢測結(jié)果及其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）。6.應(yīng)對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析并得出結(jié)論。19藥品有效期變更研究及問題分析第19頁穩(wěn)定性試驗(yàn)方法：①影響原因試驗(yàn)②加速試驗(yàn)③長久試驗(yàn)20藥品有效期變更研究及問題分析第20頁長久試驗(yàn)長久試驗(yàn)是在靠近藥品實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目標(biāo)是為制訂藥品使用期提供依據(jù)。樣品批次和規(guī)模:普通要求生產(chǎn)規(guī)模三批樣品，需說明批產(chǎn)量等信息。包裝狀態(tài)：市售包裝對于原料藥所用包裝應(yīng)采取模擬小桶，小桶所用材料與封裝條件應(yīng)與大包裝（實(shí)際包裝）一致。21藥品有效期變更研究及問題分析第21頁試驗(yàn)條件：溫度25℃±2℃，RH60±10%或溫度30℃±2℃，RH65±5%對溫度尤其敏感藥品，溫度6℃±2℃對包裝在半透性容器藥品，溫度25℃±2℃，RH40±5%或溫度30℃±2℃，RH35±5%穩(wěn)定性研究中應(yīng)對各項(xiàng)試驗(yàn)條件要求環(huán)境參數(shù)進(jìn)行控制和監(jiān)測22藥品有效期變更研究及問題分析第22頁考查時(shí)間點(diǎn)：因?yàn)榉€(wěn)定性研究目標(biāo)是考查藥品質(zhì)量隨時(shí)間改變規(guī)律，所以研究中普通需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考查樣品質(zhì)量改變。普通考查時(shí)間點(diǎn)：0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月、48個(gè)月等?？疾闀r(shí)間點(diǎn)設(shè)置應(yīng)基于對藥品性質(zhì)認(rèn)識(shí)、穩(wěn)定性趨勢評價(jià)要求而設(shè)置?？傮w考查時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期使用期，中間取樣點(diǎn)設(shè)置要考慮藥品穩(wěn)定性特點(diǎn)和劑型特點(diǎn)。對一些環(huán)境原因敏感藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考查時(shí)間點(diǎn)。23藥品有效期變更研究及問題分析第23頁考查項(xiàng)目：應(yīng)選擇在藥品保留期間易于改變，并可能會(huì)影響到藥品質(zhì)量、安全性和有效性項(xiàng)目，方便客觀、全方面地反應(yīng)藥品穩(wěn)定性。依據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制要求，盡可能選取能靈敏反應(yīng)藥品穩(wěn)定性指標(biāo)。普通地，考查項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等幾個(gè)方面。詳細(xì)品種考查項(xiàng)目設(shè)置應(yīng)參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及《中國藥典》現(xiàn)行版相關(guān)要求。24藥品有效期變更研究及問題分析第24頁穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著改變，則應(yīng)改變試驗(yàn)條件再進(jìn)行試驗(yàn)。普通來說，原料藥“顯著改變”應(yīng)包含：1、性狀如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)要求，及晶型、水分等超出標(biāo)準(zhǔn)要求。2、含量測定超出標(biāo)準(zhǔn)要求。3、相關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超出標(biāo)準(zhǔn)要求。4、結(jié)晶水發(fā)生改變。25藥品有效期變更研究及問題分析第25頁普通來說，藥品制劑“顯著改變”包含：1、含量測定中發(fā)生5%改變（特殊情況應(yīng)加以說明）；或者不能到達(dá)生物學(xué)或者免疫學(xué)效價(jià)指標(biāo)。2、任何一個(gè)降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)要求。3、性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑功效性試驗(yàn)（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)要求。4、pH值超出標(biāo)準(zhǔn)要求。5、制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)要求。26藥品有效期變更研究及問題分析第26頁使用期確實(shí)定：最終使用期確實(shí)定普通以長久穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果來確定，將結(jié)果與0個(gè)月數(shù)據(jù)進(jìn)行比較以確定使用期。因?yàn)樵囼?yàn)數(shù)據(jù)分散性，普通應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理使用期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差異較小，則取其平均值為使用期，如差異較大則取其最短為使用期。若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果改變很小，提醒藥品是很穩(wěn)定，則能夠不做統(tǒng)計(jì)分析。27藥品有效期變更研究及問題分析第27頁藥品使用期變更包含：①延長藥品使用期②縮短藥品使用期28藥品有效期變更研究及問題分析第28頁延長藥品使用期1.前提條件

①藥品生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任何改變。②穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)按照藥品上市注冊時(shí)同意穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行。③對于因藥品生產(chǎn)工藝或處方中已經(jīng)有藥用要求輔料發(fā)生變更而延長藥品使用期不屬于這類變更范圍；對于因相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)方法發(fā)生變更，使藥品上市注冊時(shí)同意穩(wěn)定性試驗(yàn)方案發(fā)生改變使用期改變也不屬于這類變更范圍。29藥品有效期變更研究及問題分析第29頁延長藥品使用期2、研究驗(yàn)證工作使用期變更主要依據(jù)長久穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。普通需采取最少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品（普通是指同意上市后生產(chǎn)樣品）按照產(chǎn)品上市注冊時(shí)同意穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行考查，假如有充分理由，也可采取中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。延長藥品使用期應(yīng)不超出穩(wěn)定性長久留樣試驗(yàn)已完成時(shí)間。藥品使用期最長不超出五年。30藥品有效期變更研究及問題分析第30頁縮短藥品使用期這種變更不包含因生產(chǎn)中意外事件或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問題而要求縮短藥品使用期。普通而言，經(jīng)過縮短藥品使用期，能夠更加好地確保藥品質(zhì)量。變更主要依據(jù)長久穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。明確縮短使用期原因，是什么原因造成，是藥品研制時(shí)考查不充分，還是工藝變更等造成藥品不穩(wěn)定。應(yīng)有充分理由31藥品有效期變更研究及問題分析第31頁使用期申請普通應(yīng)是12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、30個(gè)月、36個(gè)月等，提議沒有特殊情況不要采取14個(gè)月、16個(gè)月、21個(gè)月等這些月份。32藥品有效期變更研究及問題分析第32頁說明：對于國家局新同意品種，如需延長藥品使用期，提議采取同意后大生產(chǎn)規(guī)模三批樣品，重新進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)以確定其使用期。中國藥典附錄ⅪⅩC《原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》中要求“因?yàn)榉糯笤囼?yàn)比規(guī)模生產(chǎn)數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在取得同意后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對最初經(jīng)過生產(chǎn)驗(yàn)證3批規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長久穩(wěn)定性試驗(yàn)。”33藥品有效期變更研究及問題分析第33頁四、常見問題分析34藥品有效期變更研究及問題分析第34頁1.資料不全：證實(shí)性資料不全。原說明書、包裝標(biāo)簽、修訂說明不全。穩(wěn)定性試驗(yàn)資料中缺乏樣品普通信息如：批號、批量、生產(chǎn)時(shí)間、試驗(yàn)考查時(shí)間等，沒有試驗(yàn)方法（試驗(yàn)條件）。對于多規(guī)格或包裝品種，只提供一個(gè)規(guī)格或包裝穩(wěn)定性資料。穩(wěn)定性資料中缺乏相關(guān)圖譜（薄層照片、相關(guān)物質(zhì)和含量測定高效液相圖譜等）。缺乏變更原因或穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)論。35藥品有效期變更研究及問題分析第35頁穩(wěn)定性試驗(yàn)考查項(xiàng)目不全：應(yīng)依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典、相關(guān)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)制訂考查項(xiàng)目常見缺乏項(xiàng)目有：相關(guān)物質(zhì)、微生物程度等對于化學(xué)藥品應(yīng)提供相關(guān)物質(zhì)考查最少應(yīng)提供穩(wěn)定性試驗(yàn)開始和終點(diǎn)微生物程度考查結(jié)果。對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒有項(xiàng)目應(yīng)提供方法學(xué)研究資料。36藥品有效期變更研究及問題分析第36頁2.試驗(yàn)數(shù)據(jù)不祥：對于穩(wěn)定性試驗(yàn)各個(gè)考查項(xiàng)目，能用詳細(xì)數(shù)值表示，應(yīng)用詳細(xì)數(shù)值，不能只寫“符合要求”。比如：含量測定、相關(guān)物質(zhì)要依據(jù)要求分出單個(gè)雜質(zhì)和總雜質(zhì)量，應(yīng)用詳細(xì)數(shù)字表示。37藥品有效期變更研究及問題分析第37頁3.真實(shí)性方面問題：

①圖譜相同或類似

②圖譜信息不符合普通常理

③試驗(yàn)數(shù)據(jù)與圖譜不對應(yīng)38藥品有效期變更研究及問題分析第38頁39藥品有效期變更研究及問題分析第39頁40藥品有效期變更研究及問題分析第40頁41藥品有效期變更研究及問題分析第41頁42藥品有效期變更研究及問題分析第42頁43藥品有效期變更研究及問題分析第43頁4.圖譜規(guī)范性不符合要求

①圖譜排列次序不整齊，未建立與資料一一對應(yīng)關(guān)系。

②缺乏標(biāo)題，不清楚每張圖譜實(shí)際內(nèi)容。

③缺乏必要信息（“禿頭”圖譜），對于進(jìn)樣時(shí)間、打印時(shí)間等沒有表達(dá)。

④部分信息采取非統(tǒng)一術(shù)語，難以了解和評價(jià)。44藥品有效期變更研究及問題分析第44頁提議：

1.依據(jù)研究資料中各項(xiàng)研究內(nèi)容先后次序，將圖譜與資料次序接合，應(yīng)盡可能將資料與圖譜裝訂在一起，以防二者分離，難以對應(yīng)。

2.對每一圖譜標(biāo)出必要而清楚標(biāo)題，務(wù)求了解上不會(huì)出現(xiàn)誤判，而不是僅以“圖一”、“相關(guān)物質(zhì)圖譜一”、“穩(wěn)定性圖譜一”等方式列出。45藥品有效期變更研究及問題分析第45頁提議：

3.對于HPLC、GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印圖譜，應(yīng)標(biāo)明使用色譜工作站，并保