腫瘤的生物治療專家講座

惡性腫瘤生物治療腫瘤的生物治療專家講座第1頁調(diào)動宿主天然防衛(wèi)機(jī)制給予機(jī)體一些物質(zhì)腫瘤生物治療到達(dá)抗腫瘤效應(yīng)腫瘤的生物治療專家講座第2頁生物治療主要性二十一世紀(jì)抗癌藥品發(fā)展：從細(xì)胞毒性藥品攻擊轉(zhuǎn)向非細(xì)胞毒性

藥品調(diào)整生物治療在非細(xì)胞毒性藥品中將占主要地位腫瘤的生物治療專家講座第3頁介紹內(nèi)容生物治療概念生物藥品種類生物治療地位、標(biāo)準(zhǔn)各類生物藥品介紹腫瘤的生物治療專家講座第4頁生物反應(yīng)調(diào)整劑概念BiologicalResponseModifiers,BRMS

天然產(chǎn)生生物物質(zhì)能改變宿主與腫瘤平衡狀態(tài)方法

與伎倆腫瘤的生物治療專家講座第5頁生物反應(yīng)調(diào)整劑作用機(jī)制直接抗瘤作用：干擾細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移激活免疫系統(tǒng)效應(yīng)細(xì)胞及其所分泌因子，到達(dá)殺傷與抑制腫瘤作用腫瘤的生物治療專家講座第6頁BRMs概念直接或間接宿主腫瘤+—腫瘤的生物治療專家講座第7頁生物反應(yīng)調(diào)整劑定義

（Mitchell1）

直接增強(qiáng)宿主抗腫瘤反應(yīng)☆經(jīng)免疫刺激來增加效應(yīng)細(xì)胞數(shù)量與活性☆增加可溶性中介物生產(chǎn)，如淋巴因子，單核因子降低抑制性機(jī)制，間接增強(qiáng)宿主對腫瘤免疫反應(yīng)增強(qiáng)宿主對細(xì)胞毒物質(zhì)造成損傷耐受能力，

如增加骨髓白細(xì)胞前體來提升患者化療耐受力腫瘤的生物治療專家講座第8頁生物反應(yīng)調(diào)整劑定義（Mitchell2）改變腫瘤細(xì)胞特點，增強(qiáng)其免疫原性,改變轉(zhuǎn)移方式,或使細(xì)胞對免疫殺傷機(jī)制或細(xì)胞毒藥品更敏感預(yù)防或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，或促進(jìn)不成熟腫瘤細(xì)

胞成熟腫瘤的生物治療專家講座第9頁生物反應(yīng)調(diào)整劑定義

（Mihich）一個物質(zhì)或方法（Approaches）能調(diào)整宿主對腫瘤反應(yīng)，使二者之間相互作用向著有利于治療方向發(fā)展，均可稱之為BRMs腫瘤的生物治療專家講座第10頁生物治療種類非特異主動免疫治療：刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性，并同時

能夠非特異地增強(qiáng)免疫功效特異性主動免疫治療：用自體腫瘤或異體同一組織學(xué)類

型腫瘤提取物作為瘤苗免疫癌癥患者組成腫瘤特異

性免疫治療特異性被動免疫：用人癌細(xì)胞免疫異體或動物，用所產(chǎn)

生免疫效應(yīng)細(xì)胞治療癌癥患者過繼性免疫治療：是經(jīng)過給荷瘤機(jī)體輸注抗腫瘤免疫效

應(yīng)細(xì)胞方法治療腫瘤腫瘤的生物治療專家講座第11頁1、細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin)干擾素（IFN）腫瘤壞死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）2、體細(xì)胞和輔助性造血干細(xì)胞LAK細(xì)胞TIL細(xì)胞TAK細(xì)胞骨髓干細(xì)胞外周血和臍帶血干細(xì)胞3、抗體

抗腫瘤單克隆抗體抗細(xì)胞表面表記抗體

生物反應(yīng)調(diào)整劑種類（1）依據(jù)BRMs定義腫瘤的生物治療專家講座第12頁4、菌類及其有效成份卡介苗（BCG）短小棒狀桿菌（CP）鏈球菌（OK-432）假單孢菌5、多糖類

香菇多糖云芝多糖黃氏多糖刺五加多糖扶正女貞子LL-E枸杞多糖人參花總皂苷冬蟲夏草6、胸腺素

生物反應(yīng)調(diào)整劑種類（2）依據(jù)BRMs定義腫瘤的生物治療專家講座第13頁7、合成免疫調(diào)整劑

聚肌胞苷酸（PolyI:C) 聚腺尿苷酸(PolyA:U) 左旋咪唑（levamisol,LMS)Cimetidine8、抗血管生成類9、酶制劑及酶抑制劑10、細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑11、腫瘤疫苗12、基因治療

基因替換基因修飾基因添加基因補充基因封閉生物反應(yīng)調(diào)整劑種類（3）依據(jù)BRMs定義腫瘤的生物治療專家講座第14頁生物治療在綜合治療中作用腫瘤細(xì)胞在109以下,機(jī)體有可能與腫瘤相抗衡優(yōu)點:無通常手術(shù),化療,放療副作用,幫助已衰弱機(jī)體恢復(fù)與腫瘤作斗爭腫瘤的生物治療專家講座第15頁生物治療在綜合治療中作用當(dāng)前僅處于發(fā)展中嬰兒期當(dāng)前有越來越多成功病例當(dāng)前主要作輔助治療將逐步成為腫瘤治療第四伎倆腫瘤的生物治療專家講座第16頁BRM給何人用腫瘤尤其小“健康患者”治療時沒發(fā)病,具腫瘤高發(fā)率患者手術(shù)、放療、化療使腫瘤減小到最小時最有效，阻止作用最小腫瘤的生物治療專家講座第17頁BRM何時用手術(shù)后1~2周放療,化療前放療,化療中放療,化療后腫瘤的生物治療專家講座第18頁BRM用量免疫活性多為鐘狀曲線應(yīng)適量，多于、少于，活性均降低腫瘤的生物治療專家講座第19頁細(xì)胞因子(Cytokines)是由細(xì)胞產(chǎn)生可溶蛋白（多肽），它們能夠影響本身細(xì)胞（Autocine)或周圍細(xì)胞(Paracrine)生長和代謝，是經(jīng)過于細(xì)胞表面對應(yīng)受體而實現(xiàn)。腫瘤的生物治療專家講座第20頁細(xì)胞因子(Cytokines)白細(xì)胞介素（interleukin)干擾素（IFN）腫瘤壞死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）腫瘤的生物治療專家講座第21頁白介素(Interleukin)特指由白細(xì)胞產(chǎn)生能夠調(diào)整其它白細(xì)胞反應(yīng)任何可溶性蛋白或糖蛋白物質(zhì)當(dāng)前以白介素命名細(xì)胞因子已經(jīng)有15種IL-2臨床應(yīng)用較多腫瘤的生物治療專家講座第22頁IL-2一個133氨基酸糖蛋白分子量：15-KD經(jīng)過T細(xì)胞，B細(xì)胞，NK細(xì)胞，巨嗜細(xì)胞表面受體而起作用腫瘤的生物治療專家講座第23頁IL-2StephenRosenberg(NCI)1985-12HDIL-2/LAK25例晚期黑色素瘤，腎癌OR44%腫瘤的生物治療專家講座第24頁IL-2應(yīng)用時需注意問體患者免水平IL-2劑量應(yīng)用方法綜合應(yīng)用混合效應(yīng)不良反應(yīng)腫瘤的生物治療專家講座第25頁干擾素（IFN）直接抗病毒增強(qiáng)組織相溶性抗原（MHC），腫瘤相關(guān)抗原（TAA）表示增強(qiáng)NK細(xì)胞毒增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞細(xì)胞毒（ADCC）抗細(xì)胞增殖抗血管生成腫瘤的生物治療專家講座第26頁干擾素（IFN）IFN-αIFN-βIFN-γ腫瘤的生物治療專家講座第27頁IFN-α劑量和有效病種

毛細(xì)胞白血病3MU/d70-90慢粒白血病5MU/d45-85低度NHL3-50MU/d27-85多發(fā)性骨髓瘤5-12MU/d3-18惡性黑色素瘤5-20MU/d7-19腎癌5-20MU/d8-23Kaposi’s肉瘤3-50MU/d3-67內(nèi)分泌性胰腺腫瘤3-5MU/d33-77類癌12-24MU20-40腫瘤的生物治療專家講座第28頁腫瘤壞死因子（TNF）是一個分子家族，包含起源于巨嗜細(xì)胞TNF-α和來自淋巴細(xì)胞TNF-β對腫瘤細(xì)胞有殺傷，對正常細(xì)胞無礙對不一樣腫瘤差異很大腫瘤的生物治療專家講座第29頁集落刺激因子（CSF）

ColonyStimulatingFactor(CSF)是一組體內(nèi)，體外促進(jìn)祖細(xì)胞增殖，分化為各種成熟細(xì)胞低分子量糖蛋白腫瘤的生物治療專家講座第30頁集落刺激因子（CSF）

IL-3(multi-CSF)GM-CSFG-CSFM-CSFEPOTPO腫瘤的生物治療專家講座第31頁腫瘤的生物治療專家講座第32頁腫瘤的生物治療專家講座第33頁TPO分子結(jié)構(gòu)腫瘤的生物治療專家講座第34頁TPO作用部位腫瘤的生物治療專家講座第35頁體細(xì)胞目標(biāo)：增加免疫識別，對腫瘤細(xì)胞攻擊種類：LAK，IVS，TIL機(jī)制：不很清楚腫瘤的生物治療專家講座第36頁抗體介導(dǎo)免疫腫瘤的生物治療專家講座第37頁單抗治療不足對腫瘤非絕對特異性腫瘤內(nèi)部抗原異質(zhì)性人抗小鼠抗體反應(yīng)（HAMA）抵達(dá)靶位量有限循環(huán)中游離抗原阻斷無細(xì)胞殺傷效能腫瘤的生物治療專家講座第38頁提升單抗療效方法基因工程抗體雙功效抗體抗獨特型抗體放射性標(biāo)識抗體免疫毒素腫瘤的生物治療專家講座第39頁RituxanHerceptin當(dāng)前制劑腫瘤的生物治療專家講座第40頁RITUXANFDA1997年同意經(jīng)過作用靶點：表面標(biāo)識CD20B細(xì)胞作用機(jī)制：誘導(dǎo)ADCC，補體依賴性細(xì)胞毒性，凋亡48%復(fù)發(fā)/化療抗拒NHL有效腫瘤的生物治療專家講座第41頁RITUXAN

去除B淋巴細(xì)胞多重機(jī)制MALIGNANTBCELLKILLERCELLCOMPLEMENTRITUXANRITUXAN腫瘤的生物治療專家講座第42頁RITUXAN

有效率腫瘤的生物治療專家講座第43頁Herceptin

（荷塞停）美國基因技術(shù)企業(yè)生產(chǎn)rhuMAbp185HER-2FDA1998年9月同意經(jīng)過作用靶點：含有HER2基因過分表示腫瘤細(xì)胞乳腺癌1/3為HER2過分表示腫瘤的生物治療專家講座第44頁菌類及其有效成份腫瘤的生物治療專家講座第45頁

將腫瘤疫苗給患者進(jìn)行免疫接種，以激發(fā)機(jī)體對腫瘤特異性免疫反應(yīng)，排斥腫瘤，是屬于主動免疫。研制和開發(fā)新型有效腫瘤疫苗是近幾年腫瘤免疫治療熱點。

腫瘤疫苗作用腫瘤的生物治療專家講座第46頁

經(jīng)過基因重組技術(shù)，將目標(biāo)基因?qū)胧荏w細(xì)胞而制備

疫苗，如源非特異性或特異性抗原（如CEA、

PSA……）導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞提升其抗原性。腫瘤細(xì)胞疫苗

用減毒全細(xì)胞、細(xì)胞壁、特異性抗原、非致病

性活微生物刺激患者免疫系統(tǒng)腫瘤基因工程疫苗類型腫瘤的生物治療專家講座第47頁種類卡介苗（BCG）短小棒狀桿菌（CP）溶血性鏈球菌制劑（OK-432）鏈霉菌制劑（bestatin）其它腫瘤的生物治療專家講座第48頁臨床應(yīng)用美KaplanCancerCenter用神經(jīng)苷脂黑色素瘤疫苗，治療15例HLA-A2+黑色素瘤患者，12-26月無復(fù)發(fā)，HLA-A2—者3-5個月內(nèi)復(fù)發(fā)許多I、II期試驗，使部分患者得到CR、PR，且無毒性反應(yīng)，生存長達(dá)多年現(xiàn)已進(jìn)入III期臨床試驗?zāi)[瘤的生物治療專家講座第49頁OK-432

來源1966年，Okamoto等從A組溶血性鏈球菌Su珠（StreptococcusPyogenesSustrain）在Bernheimer氏基礎(chǔ)培養(yǎng)基中培養(yǎng)并經(jīng)青霉素G與45度熱處理后凍干制劑

腫瘤的生物治療專家講座第50頁OK-432作用

（細(xì)胞毒性）細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（CTL）自然殺傷細(xì)胞（NK）自體腫瘤殺傷細(xì)胞（ATK）單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞嗜中性細(xì)胞淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（LAK）抗體依賴細(xì)胞毒性（KCell）腫瘤的生物治療專家講座第51頁OK-432作用

（誘生細(xì)胞因子）IFN-α、β、γIL-1、2CSFTNF-α、β自然殺傷細(xì)胞活化因子（NKCP）單核細(xì)胞細(xì)胞毒性因子（MCF）噬中性細(xì)胞活化因子（NAF）粒細(xì)胞細(xì)胞毒性因子（GCF）腫瘤的生物治療專家講座第52頁OK-432作用

（增強(qiáng)免疫應(yīng)答）PBL及T細(xì)胞數(shù)增加對絲裂原淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化增強(qiáng)抑制性T細(xì)胞（Ts）降低抑制性巨細(xì)胞降低產(chǎn)生抗體激活補體腫瘤的生物治療專家講座第53頁OK-432作用

（其它）預(yù)防癌轉(zhuǎn)移免疫調(diào)整放、化療骨髓保護(hù)與化療協(xié)同作用直接殺傷癌細(xì)胞腫瘤的生物治療專家講座第54頁OK-432臨床應(yīng)用單一用藥有抗癌作用與放、化療及手術(shù)適用與其它BRMs聯(lián)合使用，含有協(xié)同作用腫瘤的生物治療專家講座第55頁

對癌性胸腔積液有效率88.5%，化療組（對照）有效率53.9%（上海廖美琳等，1994）對卵巢癌腹水有效率85%（遼寧馬晶等）OK-432+化療，對惡性胸腹水療效最好，優(yōu)于單純化療或單純OK-432（YHio，1999）OK-432+IL-2，治療胃癌腹水，有效率81%（Yamaguehi,1995)

OK-432治療癌性滲出液腫瘤的生物治療專家講座第56頁

Ⅲ期術(shù)前瘤體內(nèi)注射，5年生存率47.7%，對照組27.5%（P=0.02）（Tanaka等，1994）Ⅲ期術(shù)后OK-432+化療組5年生存率45.3%，顯著高于手術(shù)+化療組29.8%及單手術(shù)組24.4%（JIN-POKKIM，1992）胃癌術(shù)后5年生存率，口服OK-43262.9%，皮內(nèi)注射OK-43279.5%，對照組59.5%（Kyoto試驗組，1992）胃癌根治術(shù)后，5年生存率FAM+OK-43262%，單FAM52%（P=0.04），對Ⅲ期差異顯著（Si-YoungKim,1998)OK-432治療胃癌腫瘤的生物治療專家講座第57頁

放療前及放療后2周，腫瘤及周圍部位注射OK-4321mg(10KE)常規(guī)放療CR70.0%（49/70），有效率100%全組5年生存率33.1%,CR組44.9%，<5CM59.9%，5-10cm37.9%(MinoruMukai,1995)OK-432聯(lián)合放療治療食管癌（1）腫瘤的生物治療專家講座第58頁放射治療對腫瘤細(xì)胞飾演“攻擊者”；OK-432做為“清潔工”，誘導(dǎo)許多效應(yīng)細(xì)胞；中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞等來去除，放療治療后，產(chǎn)生損傷或死亡腫瘤細(xì)胞。OK-432同時是放療保護(hù)劑，能減輕放療引發(fā)副反應(yīng)OK-432局部應(yīng)用聯(lián)合放射治療在提升腫瘤放療完全反應(yīng)（CR）率上起著引導(dǎo)激發(fā)作用OK-432聯(lián)合放療治療食管癌（2）(MinoruMukai,1995)腫瘤的生物治療專家講座第59頁

術(shù)后，3年生存率，OK-432+化療76.2%，化療37.5%（P<0.05）；腺癌Ⅰ、Ⅱ期分別為71.4%和53.3%，Ⅲ、Ⅳ期無差異（Yohatanabe,1984)術(shù)后5年生存率，OK-432+化療36.3%，單化療16.9%（P<0.01），鱗癌有顯著性差異，腺癌無顯著性差異（YohWatanabe,1987)OK-432治療肺癌腫瘤的生物治療專家講座第60頁

不能切除肝癌，介入化療+IL-2+OK-432，同時肌肉注射。反應(yīng)率58.3%，2年生存率52%。有反應(yīng)者2年生存率80%（MasaakiOka,1994)不能切除肝癌，TIE治療2年生存率86%，3ySR23%（岸健太郎，1995）肝轉(zhuǎn)移癌，用OK-432+纖維蛋白原（含ⅩⅢ纖維蛋白膠）動脈免疫栓塞（TIE）治療，19例中14例（74%）生存2-16月，5例4-17月死亡。6例TIE后手術(shù)，腫瘤有裂解壞死和凝集壞死OK-432治療肝癌（1）腫瘤的生物治療專家講座第61頁

胃及大腸癌肝轉(zhuǎn)移，介入化療+OK-432+IL-2。胃癌MST318天；大腸癌MST556天（宮喜一，1998）小肝癌瘤體內(nèi)注射，可用于不能手術(shù)患者（G-THuang,1990)OK-432+rG-CSF+IL-2聯(lián)合免疫，血清AFP水平降低(TakashiHimoto,1996)OK-432治療肝癌（2）腫瘤的生物治療專家講座第62頁OK-432治療大腸癌與纖維蛋白原混合瘤內(nèi)注射（Takushimondon1992）

注射后當(dāng)日，顯著炎癥細(xì)胞浸潤注射后4-7天后，形成內(nèi)芽腫14天后廣泛腫瘤組織衰退5’-脫氧-5-氟尿嘧啶聯(lián)合OK-432和纖維蛋白原混合物局部免疫，能選擇性增加大腸癌病人癌組織中5-氟尿嘧啶濃度（MosahiroAmano,）腫瘤的生物治療專家講座第63頁OK-432毒副作用發(fā)燒

注射后1-6小時出現(xiàn)發(fā)燒，普通連續(xù)2-3天用解熱藥有效重復(fù)注射后，有耐熱現(xiàn)象，發(fā)燒減輕從小劑量開始，逐步加量，可降低發(fā)燒皮內(nèi)注射可能發(fā)燒最輕，效果最好

局部反應(yīng)

皮內(nèi)、肌肉首次注射，局部發(fā)紅和腫脹，偶見水泡，

罕見潰瘍；局部疼痛時可用局麻藥，或服鎮(zhèn)痛藥；改變注射部位，可減輕局部反應(yīng)腫瘤的生物治療專家講座第64頁

抗血管生成類

腫瘤新生毛細(xì)血管生成是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中一個關(guān)鍵步驟，如VEGF（血管生成因子）促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長，抑制VEGF可降低轉(zhuǎn)移，如IFN、野生型P53。血小板因子4（PF4）是一個強(qiáng)有力血管生成抑制劑。腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因nm23,將此基因轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞可延緩腫瘤轉(zhuǎn)移。

腫瘤的生物治療專家講座第65頁

細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑

1960年P(guān)ierce發(fā)覺小鼠睪丸畸胎腫瘤細(xì)胞可發(fā)地分化成良性或正常細(xì)胞。1971年Friend匯報小鼠紅白血病細(xì)胞能被二甲亞砜（DMSO）誘導(dǎo)分化，今后提出了誘導(dǎo)分化治療概念。

誘導(dǎo)分化劑：如13-順式維甲酸（13-CRA）、9-順式維甲酸（9-CRA）和三氧化二砷（AS2O3）；細(xì)胞因子如：G-CSF、MG-CSF、IFN2、TNF等。腫瘤的生物治療專家講座第66頁什么是基因治療基因治療是指將編碼某種含有生物活性物質(zhì)（普通是蛋白質(zhì)或肽）基因；經(jīng)過載體或直接地轉(zhuǎn)移到人體器官或組織細(xì)胞內(nèi)，使其在局部表示該活性物質(zhì)，從而到達(dá)對應(yīng)治療或預(yù)防目標(biāo)療法。腫瘤的生物治療專