藥品質量風險管理

新版GMP第四節(jié)質量風險管理

第十三條質量風險管理是在整個產品生命周期中采取前瞻或回顧方式，對質量風險進行評定、控制、溝通、審核系統(tǒng)過程。

第十四條應該依據科學知識及經驗對質量風險進行評定，以確保產品質量。

第十五條質量風險管理過程所采取方法、辦法、形式及形成文件應該與存在風險級別相適應藥品質量風險管理第1頁主要內容：主題1：導言主題2：風險和風險管理基本概念主題3：為何要進行風險管理主題4：怎樣進行風險管理

問題：怎樣結合實際情況開展風險管理藥品質量風險管理第2頁導言風險管理標準被有效地應用于許多商業(yè)和政府領域，包含金融、保險、職業(yè)安全、公共健康、藥品預警，以及這些行業(yè)主管部門。如今，盡管在制藥行業(yè)也有一些利用質量風險管理例子，但其非常有限，且沒有表達出風險管理能提供全部貢獻。另外，制藥行業(yè)已經認識到質量體系主要性，而且，質量風險管理對一個有效質量體系來說，是一個有價值組成部分這一點越來越顯著。藥品質量風險管理第3頁導言通常將風險了解為，風險是由傷害發(fā)生概率及傷害嚴重性結合而成。

對于藥品來說，盡管有各種風險涉眾，包含患者、醫(yī)療從業(yè)人員，以及政府和業(yè)界，利用質量風險管理都應該以保護病人為基本出發(fā)點。藥品質量風險管理第4頁導言

藥品制造和使用，包含它組份，必定要負擔一定程度風險。其質量風險僅是全部風險中一個。主要是要了解到，產品質量應該貫通產品生命周期，這個屬性對于藥品保持與臨床研究時一致是非常主要。經過前瞻意義上識別與控制在研發(fā)與制造中潛在質量問題，一個有效質量風險管理方法能進一步給患者提供高質量藥品質量確保。

藥品質量風險管理第5頁導言

另外，假如出現質量問題，則采取質量風險管理能夠改進決議。有效質量風險管理能夠促使做出更加好，更基于可靠信息決議，能夠為業(yè)界藥政部門提供更強大應對潛在風險能力確保，而且會對藥政監(jiān)督水平和范圍直接產生有利影響。藥品質量風險管理第6頁導言質量風險管理兩個基本標準為：

1、應該基于科學知識和最終與對患者保護相關聯對質量風險進行評價；

2、質量風險管理過程力度、正式程度和文件化程度都應該與風險水平相適應。藥品質量風險管理第7頁基本概念風險：是危害發(fā)生可能性和嚴重性組合。ICHQ9：人用藥注冊技術要求質量風險管理。藥品質量風險管理第8頁基本概念風險管理：即系統(tǒng)性應用管理方針、程序實現對目標任務風險分析、評價和控制。質量風險管理指是對貫通于藥品生產周期中風險進行評定、控制、溝通及評審系統(tǒng)過程。藥品質量風險管理第9頁基本概念風險辨識：其是指參考風險問題或問題描述，系統(tǒng)地利用信息來辨識危險原因。這些信息可能包含：歷史數據、理論分析、意見以及風險涉眾考慮。風險辨識關注“什么可能犯錯?”這個問題，包含辨識可能結果。這為深入質量風險管理過程奠定了基礎。藥品質量風險管理第10頁基本概念風險分析：即利用有用信息和工具，對危險進行識別、評價。

它是對發(fā)生事件可能性與及災害嚴重性進行定量或定性過程。在一些風險管理工具中，探測傷害能力(可檢測性)一樣是在預計風險中原因。藥品質量風險管理第11頁基本概念風險評價：其是比較已經辨識和分析風險與給定風險標準進行比較。風險評價考慮到了全部這三個基本問題證據強度。

1.什么可能犯錯?2.會犯錯可能性(概率)是什么?3.結果(嚴重性)是什么?藥品質量風險管理第12頁基本概念風險控制：即制訂減小風險計劃和對風險降低計劃執(zhí)行，及執(zhí)行后結果評價。風險控制可能會集中在以下問題：1、是否風險超出了一個可接收水平?2、什么方法能夠用來降低或消除風險?3、效益、風險和資源之間平衡點是什么?4、控制已經辨識風險是否引入新風險?藥品質量風險管理第13頁基本概念風險溝通：是在決議者和其它人員之間分享受關風險和風險管理信息。比如，藥政與業(yè)界、業(yè)界與患者、企業(yè)之間、業(yè)界或藥政當局內部等。所包含信息應該與質量風險存在性、性質、形式、概率、嚴重性、可接收性、控制、處理、可檢測性或其它相關方面。溝通不需要對每個風險接收都進行。藥品質量風險管理第14頁基本概念風險評審：利用關于風險新知識和經驗來評審管理過程輸出/結果。

質量風險管理應該是質量管理過程中一個進行部分。應該實施一個評審或對事件進行監(jiān)控機制。評審頻率應該取決于風險水平。藥品質量風險管理第15頁全方面風險管理.藥品質量風險管理第16頁質量風險管理藥品質量風險管理第17頁為何要進行風險管理？☆對可能發(fā)生失敗有更加好計劃和對策；☆對生產過程中有更多了解；☆識別出對關鍵生產過程參數；☆幫助管理者進行戰(zhàn)略決議；

決議正確性方法正確性☆幫助管理者工作計劃性；

充分認識風險基礎上進行有效計劃實現合理資源分配☆確保實施。藥品質量風險管理第18頁步驟1：風險管理計劃開啟一、風險開啟風險管理背景風險管理目標和范圍二、風險規(guī)劃適當計劃時間表相關準備藥品質量風險管理第19頁步驟1：風險管理計劃開啟三、團體組建1、人員要求：含有足夠經驗、知識、技能專業(yè)人員。2、人員組成：開發(fā)、工程、驗證、產品安全、微生物、生產、質量、QA、操作人員。3、分工與職責：建立相關職責。藥品質量風險管理第20頁步驟1：風險管理計劃開啟四、產品分析1、識別產品關鍵質量屬性；2、管理/降低制造過程對產品質量造成不利影響產生危害。藥品質量風險管理第21頁步驟1：風險管理計劃開啟五、硬件分析1、識別設施、設備對產品關鍵質量屬性是否產生危害或質量風險；

2、管理/降低設施、設備對產品質量造成不利影響產生危害。藥品質量風險管理第22頁步驟1：風險管理計劃開啟六、軟件分析1、識別質量管理體系是否存在缺點造成產品存在質量風險；

2、完善質量管理體系，降低因管理缺點對產品質量造成不利影響所產生危害。藥品質量風險管理第23頁步驟1：風險管理計劃開啟七、質量管理組織架構分析1、識別質量管理組織架構是否存在缺點造成產品存在質量風險；

2、完善質量管理組織架構，降低因管理缺點對產品質量造成不利影響所產生危害。藥品質量風險管理第24頁步驟2：風險評定一、風險識別1、什么地方可能犯錯？2、可能發(fā)生、潛在危害？3、有經驗、歷史數據和人員介于程度可能性？二、風險分析1、對發(fā)生可能性和檢測性定量或定性量化處理；2、判斷過程應含有嚴重、輕微風險。藥品質量風險管理第25頁步驟2：風險評定三、風險評定1、風險評價考慮原因：法規(guī)要求、過去經驗、技術研究等。2、風險評定方法：定性法:以高、中、低分配風險等級；半定量法：用風險優(yōu)先度進行量化處理。3、風險評價結果：高、中、低藥品質量風險管理第26頁步驟3：風險控制一、降低風險

由重新設計，加入可降低患者風險安全特征或指示，而降低制造風險一個主動性方法。

處理方法：1、風險釋放超出可接收程度？2、有什么方法能夠降低或消除風險？3、在利益、風險、資源之間平衡？

藥品質量風險管理第27頁步驟3：風險控制二、殘余風險

過程變更后所剩下風險，包含因改變結果而引發(fā)風險。

主要控制伎倆：1、修改過程，把風險降到可接收程度；2、加強可檢測方法；3、采取風險量化到能夠被接收程度；4、向適當風險關系人溝通風險程度。

藥品質量風險管理第28頁步驟4：風險溝通一、風險溝通：要確保風險管理規(guī)程中將適當信息向風險關系人匯報。二、溝通方法：

1、非正式2、正式

風險溝通方法，需要視風險程度和風險評估流程中步驟而定。

藥品質量風險管理第29頁步驟5：風險審核一、風險審核目標：

對采取適當風險控制辦法后，應對辦法進行評定，確保沒有引入新風險。二、審核時機：

1、當發(fā)生失誤時，進行調查時；2、當制訂辦法時，進行審核；3、執(zhí)行變更控制時；

4、定時審核時。

藥品質量風險管理第30頁質量風險管理工作步驟

開啟目標與意義步驟1：風險管理計劃開啟規(guī)劃定義與范圍團體組建分工與責任產品等分析步驟2：風險評定識別哪些環(huán)結易出事評價量化處理評價風險是否能夠接收步驟3：風險控制可接收風險不需要控制風險降低剩下風險步驟4：風險溝通步驟5：風險審核藥品質量風險管理第31頁質量風險管理過程藥品質量風險管理第32頁風險管理應用范圍

生產銷售患者設計流程、標準原輔料設備、設施產品生命周期各個步驟都能應用風險管理模式藥品質量風險管理第33頁藥品生命周期風險管理全過程藥品質量風險管理第34頁藥品風險管理項目1、系統(tǒng)風險（設施與人）

比如：操作風險、環(huán)境、設備、IT、設計要素2、體系風險（組織）

質量體系、控制、測量、法規(guī)符合性。

3、過程風險

物料、工藝操作與質量控制4、產品風險（安全性與有效性）

比如：質量屬性

、流通步驟

藥品質量風險管理第35頁應用1：生產中質量風險應用一、驗證

使用最極端情況來確定、核實、確認和驗證工作范圍和程度（如分析方法、過程、設備和清潔方法）；

確定后續(xù)工作程度如取樣、監(jiān)控和再驗證；

對關鍵過程步驟和非關鍵過程步驟加以區(qū)分；

藥品質量風險管理第36頁應用1：生產中質量風險應用二、生產過程中取樣與檢驗

評定生產過程中控制檢驗頻率和程度如：受控情況下降低測試；

結合參數和實時釋放來評定和過程分析技術使用提供依據。

藥品質量風險管理第37頁應用2：質量管理中風險管理應用1、穩(wěn)定性研究

結合風險控制其它指導標準來確定有貯藏或運輸條件差異帶來對產品質量影響。2、超標結果

在超標結果調查期間，確定可能根本原因和糾正辦法。3、再試驗期、失效期

對中間體、輔料和起始物料貯存和檢驗是否進行足夠評定。

藥品質量風險管理第38頁應用領域風險管理目標應用工具1.物料和產品釋放基于風險管理實施免檢或產品參數釋放，必須確定物料或產品關鍵屬性，過程必須受控，關鍵質量元素必須識別和驗證。關鍵性分析、控制圖、趨勢圖、過程分析。2.人員組織、培訓及資源進行關鍵性評定確定培訓計劃、人員組織和所需資源。失效模式和影響分析、關鍵性分析、趨勢圖。3.產品召回經過健康危害評定識別出風險以及預測召回方式健康危害評定藥品質量風險管理第39頁應用領域風險管理目標應用工具4.法律、法規(guī)事物過程在開始任何提議變更、交流及客戶反饋，應進行適當影響評定。變更評定應考慮可能影響安全性、有效性、均一性潛在風險。新或變更產品工藝驗證評定能夠開啟變更控制程序，以確?？紤]、評定，降低和統(tǒng)計風險。失效模式和影響分析、相分級風險指數5.驗證管理經過工藝分析，確定哪些步驟和詳細操作是決定產品關鍵控制點，驗證過程中應注意這些“關鍵”步驟或操作。失效模式和影響分析、關鍵性分析、趨勢圖。6.產品生產經過過程工藝分析，確定哪些過程步驟和詳細操作是決定產品關鍵質量屬性，然后應對這些關鍵步驟，包含全部元素以及人機界面進行風險分析并識別出高風險區(qū)域以降低風險。失效模式和影響分析、關鍵性分析、趨勢圖。藥品質量風險管理第40頁應用領域風險管理目標應用工具7.工藝設備清洗經過清洗流程風險分析確定哪些產品以及哪些設備是難以清洗。應更關注難清洗設備或產品，一旦證實清洗過程有效，則能夠實施免檢。關鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖8.清潔驗證經過清洗流程風險分析識別出難以清洗設備以及難以清洗特殊產品。驗證時要重點關注高風險區(qū)域。清潔驗證范圍會選擇最難清洗產品以及基于風險程度安全性原因。失效模式和影響分析、關鍵性分析、趨勢圖。9.工藝驗證經過工藝關鍵性分析，識別驗證中需要注意高風險區(qū)域。這些高風險區(qū)域應該是和產品安全性、有效性關鍵質量屬性相關聯。失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關鍵性分析。藥品質量風險管理第41頁應用領域風險管理目標應用工具10.工藝設備校驗基于關鍵性分析建立適當校準頻次，控制關鍵參數工藝設備應比非關鍵設備校準頻次更高。校準頻率還應考慮器件關鍵性及性能。關鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖11.計算機系統(tǒng)驗證驗證用來確定驗證范圍，比如，關鍵性能參數確實定，需要與設計選擇、編碼審查，測試深度及測試方法，以及電子統(tǒng)計及署名可能性。失效模式和影響分析、關鍵性分析、趨勢圖。12.生產和倉儲環(huán)境控制確保適當環(huán)境控制能夠保護操作者和產品，這應考慮到產品最終使用，微生物程度、物料毒性。生產環(huán)境應進行評定并確定封閉或開放程度，然后經過適當環(huán)境條件以及防護服來保護產品及操作者。過程關鍵性分析、過程失效模式和影響分析。藥品質量風險管理第42頁應用領域風險管理目標應用工具13.穩(wěn)定性管理基于質量風險管理，穩(wěn)定性計劃中取樣頻率常依據矩陣簡化取樣方案、括號法以及統(tǒng)計方法進行方案設計。當穩(wěn)定性發(fā)覺產品不能滿足標按時，則須進行健康危害評定以確定對患者潛在風險?；貧w分析、假設檢驗、趨勢圖14.儀器校驗與確認基于儀器關鍵性及性能，確定適當校準頻率。失效模式和影響分析15.樣品控制經過風險分析識別高風險區(qū)域，降低風險。過程失效模式和影響分析。藥品質量風險管理第43頁風險管理應用——風險管理時機

﹡定時風險管理﹡不定時風險管理

﹡區(qū)域﹡變更控制﹡工藝﹡偏差處理﹡產品﹡客戶投訴﹡活動﹡新建設施、新購設備﹡程序設計﹡…..

年度風險管理計劃作為相關流程支持依據與控制藥品質量風險管理第44頁主要風險管理工具1、基本風險管理簡明方法：

①流程圖②查對單③檢驗表④過程圖⑤因果分析圖（魚翅圖）2、故障模式效應分析(FMEA)

故障模式效應分析依賴于對產品與過程了解。有系統(tǒng)地將復雜過程分析方法分解為易操作幾個步驟。藥品質量風險管理第45頁主要風險管理工具3、故障模式影響和關鍵點分（FMECA）故障模式影響與嚴重性分析在制藥業(yè)界里應用最可能是用于與制造過程相關故障以及風險；4、過失樹枝分析(FTA)故障樹分析工具是一個用來假設一個產品或過程功效性故障方法。藥品質量風險管理第46頁主要風險管理工具5、危害分析和關鍵控制點（HACCP）

是確保產品質量可靠性及安全性，含有系統(tǒng)、前瞻、以及預防性工具。它是一個結構性方法，經過采取技術和科學標準去分析，評價，預防和控制因為產品設計，開發(fā)，生產和使用帶來風險或不利結果及危險原因。藥品質量風險管理第47頁主要風險管理工具6、危害及可操作性分析（HAZOP)7、預先危險分析(PHA)8、風險排序及過濾9、矩陣法(FMEA)…….藥品質量風險管理第48頁質量風險管理工具應用：流程圖流程圖（用圖來表一現個過程）開始活動1活動2判斷結果活動藥品質量風險管理第49頁舉例：XX類毒素生產流程風險分析應用藥品質量風險管理第50頁質量風險管理工具應用：檢驗表檢驗表（展現有效信息、清楚格式）

失控工藝調查常見問題：﹡是否使用了不一樣測量精度儀器或方法？（是否）﹡是否不一樣方法由不一樣人使用？（是否）﹡是否定時原因影響了工藝？比如工具磨損？（是否）﹡是