解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第1頁(yè)作用使發(fā)燒體溫恢復(fù)正常消除疼痛，鈍痛作用機(jī)制--花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑作用于下丘腦體溫調(diào)整中樞，抑制前列腺素生物合成→解熱抑制外周組織前列腺素生物合成→鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第2頁(yè)

（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）酶環(huán)氧酶異構(gòu)酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物PG類是作用最強(qiáng)致熱物質(zhì)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第3頁(yè)致痛物質(zhì)H+，OH-，K+組織胺5-羥色胺緩激肽前列腺素神經(jīng)末梢，造成疼痛致炎物質(zhì)解熱、鎮(zhèn)痛、消炎解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第4頁(yè)區(qū)分作用機(jī)制耐受性成癮性用途鎮(zhèn)痛藥阿片受體嚴(yán)重銳痛局麻藥抑制神經(jīng)傳導(dǎo)無(wú)手術(shù)前解熱鎮(zhèn)痛藥抑制前列腺素生物合成無(wú)鈍痛解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第5頁(yè)分類水楊酸類：阿司匹林苯胺類：撲熱息痛吡唑酮類：安乃近解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第6頁(yè)一、水楊酸類植物起源水楊酸是人類最早使用藥品之一，早在15世紀(jì)就有記載咀嚼柳樹皮能夠減輕疼痛。1838年，大家從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價(jià)合成水楊酸路徑。1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥品用于臨床。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第7頁(yè)水楊酸酸性比較強(qiáng)（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對(duì)胃腸道刺激仍比較大，所以，對(duì)水楊酸結(jié)構(gòu)改造一直是大家關(guān)注重點(diǎn)。1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由拜耳企業(yè)Dreser應(yīng)用于臨床，更名為阿司匹林（Asprin），至今已經(jīng)有100多年歷史。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第8頁(yè)阿司匹林Aspirin

2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水楊酸

2-(Acetyloxy)benzoicacid解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第9頁(yè)合成

無(wú)水操作反應(yīng)終點(diǎn)控制：Fe3+解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第10頁(yè)

水楊酸、酚

主要雜質(zhì)及檢驗(yàn)

游離水楊酸、酚類、酯類紫堇色解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第11頁(yè)

酯類不溶解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第12頁(yè)副反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)---乙酰水楊酸酐

是引發(fā)引發(fā)哮喘,蕁麻疹過(guò)敏原物質(zhì)，限量控制在0.003%以下。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第13頁(yè)性質(zhì)

水解性↑↑阿司匹林在干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣時(shí)分子中酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸?！班徶?yīng)”：酯、酰胺鍵鄰近部位有親核性基團(tuán)存在時(shí)，因?yàn)榉肿觾?nèi)催化作用使水解速度異常加快現(xiàn)象稱為鄰基促進(jìn)或鄰助效應(yīng)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第14頁(yè)

酸性，可作為?；噭悾ㄓ猩╊w粒、溫度、濕度、pH片劑潤(rùn)滑劑解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第15頁(yè)

是花生四烯酸環(huán)氧合酶不可逆抑制劑，結(jié)構(gòu)中乙?；苁弓h(huán)氧合酶活動(dòng)中心絲氨酸乙酰化，從而阻斷了酶催化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了前列腺素生物合成。作用機(jī)制

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第16頁(yè)臨床應(yīng)用含有較強(qiáng)解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎首選藥品。對(duì)血小板有特異性抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）合成。而TXA2含有血小板聚集作用，并可引發(fā)血管收縮形成血栓，所以，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病預(yù)防和治療。

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第17頁(yè)缺點(diǎn)：胃腸道刺激

游離-COOH，酸性，

PG（保護(hù)胃粘膜，抑制胃酸分泌）血栓素合成受阻解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第18頁(yè)結(jié)構(gòu)改造

掩蔽-COOH,方法：

成鹽成酰胺成酯5位加氟代苯解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第19頁(yè)拼合原理(combinationprinciples)：是指將兩種化合物結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子內(nèi),或者將兩個(gè)藥品基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)兼容在同一分子內(nèi),以期減小兩種藥品毒副作用,求得二者作用聯(lián)合效應(yīng)。水楊酸衍生物，表6-1

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第20頁(yè)二、苯胺類乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。即使退熱效果良好，但很快就發(fā)覺其毒性較大，后退出了使用。苯胺在體內(nèi)代謝得對(duì)氨基酚，含有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第21頁(yè)合成了對(duì)氨基酚衍生物，其中最滿意是非那西?。≒henacetin）。自1887年起，曾廣泛用于臨床。在上一個(gè)世紀(jì)中期，發(fā)覺長(zhǎng)久服用，對(duì)腎臟及膀胱有致癌作用，對(duì)血紅蛋白與視網(wǎng)膜有毒性，各國(guó)先后廢除使用。我國(guó)在1983年廢棄了該品單方，于年6月又停頓了含有Phenacetin復(fù)方制劑使用。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第22頁(yè)另一個(gè)對(duì)氨基酚衍生物是對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用與Phenacetin類似，1893年上市，但直到1949年發(fā)覺是非那西丁活性代謝物后，才得到廣泛使用?，F(xiàn)是在苯胺類藥品中使用最多一個(gè)，也是解熱鎮(zhèn)痛藥品主要品種。良好解熱鎮(zhèn)痛作用，不過(guò)無(wú)抗炎作用，可用于對(duì)阿司匹林過(guò)敏患者。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第23頁(yè)對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羥基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），撲熱息痛

化學(xué)名解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第24頁(yè)性質(zhì)為白色結(jié)晶，微帶酸性，在水中略溶。空氣中很穩(wěn)定，水溶液中穩(wěn)定性與溶液pH值相關(guān)。pH6時(shí)最為穩(wěn)定，其t1/2為21.8年（25℃）。判別本品水解重氮化偶合反應(yīng)本品Fe3+藍(lán)紫色解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第25頁(yè)合成雜質(zhì)，對(duì)氨基酚怎樣檢驗(yàn)？代謝路徑，P203中毒怎樣解救？解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第26頁(yè)內(nèi)容小結(jié)

解熱鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制，臨床用途，分類，代表藥阿司匹林，結(jié)構(gòu)，命名，性質(zhì)，合成，結(jié)構(gòu)改造撲熱息痛，結(jié)構(gòu)，命名，性質(zhì)，合成，中毒解救鄰助效應(yīng)、拼合原理解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第27頁(yè)第二節(jié)非甾類抗炎藥

（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）

第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第28頁(yè)非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類含有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥品。臨床上用于治療膠原組織疾病，比如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。這類藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎藥品不一樣，所以被稱為非甾體抗炎藥?？寡鬃饔脵C(jī)制與其在體內(nèi)抑制前列腺素生物合成相關(guān)。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第29頁(yè)吡唑酮類：羥布宗吲哚乙酸類：吲哚美辛鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸1，2-苯并噻唑類：吡羅昔康苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生分為六個(gè)結(jié)構(gòu)類型：解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第30頁(yè)一、吡唑酮類早期是吡唑酮-5結(jié)構(gòu)，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引發(fā)白細(xì)胞降低及粒細(xì)胞缺乏癥等，均退出了臨床。3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用藥品是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它含有良好消炎，鎮(zhèn)痛作用，在當(dāng)初是關(guān)節(jié)炎治療一大突破。不過(guò)毒副作用較大。其體內(nèi)代謝產(chǎn)物羥布宗，又叫羥基保泰松，（Oxyphenbutazone）也含有消炎抗風(fēng)濕作用，且毒性較低，副作用較小。

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第31頁(yè)能烯醇化-二酮是必要結(jié)構(gòu)，即4-位上必須有一個(gè)H存在，不然喪失抗炎作用。這類化合物活性與酸性親密相關(guān)4位上H帶來(lái)了藥品酸性解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第32頁(yè)酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：γ-酮基保泰松磺吡酮尿酸排泄劑，抗痛風(fēng)3,5-吡唑二酮類藥品發(fā)揮抗炎抗風(fēng)濕作用，必須有適宜酸性。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第33頁(yè)二、吲哚乙酸類在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT）是炎癥反應(yīng)中一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺生物起源與色氨酸相關(guān)，而風(fēng)濕患者色氨酸代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥品。后利用炎癥動(dòng)物模型，篩選了合成得到350個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)2.5倍吲哚美辛抗炎作用并不是以往所構(gòu)想反抗5-HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥品一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素生物合成。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第34頁(yè)結(jié)構(gòu)改造

3-位乙酸基是抗炎活性必需基團(tuán)?；綄?duì)位-Cl可被取代齊多美辛解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第35頁(yè)舒林酸體外無(wú)活性，在體內(nèi)被代謝為甲硫化物發(fā)揮藥效。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)。舒林酸臨床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性很好；5-位甲氧基可被-F取代吲哚環(huán)–N=可被-CH=代替解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第36頁(yè)三、鄰氨基苯甲酸類

又稱為滅酸類藥品。含有較強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥品副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引發(fā)粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板降低性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第37頁(yè)概念：電子等排性電子等排體生物電子等排體生物電子等排原理電子等排體交換，-HO→NHR解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第38頁(yè)電子等排性：元素周期表中同一主族元素最外層電子數(shù)目相等，且都有相同物理化學(xué)性質(zhì)。電子等排體：這一關(guān)系擴(kuò)充到凡是外層電子數(shù)目相同原子、離子或分子，就稱為電子等排體。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第39頁(yè)表6-1常見電子等排體一價(jià)等排體-F,-OH,-NH2,-CH3,-SH,-Cl,-Br,-I二價(jià)等排體-O-,-S-,-Se-,-Te-三價(jià)等排體-CH=,-N=,-P=,-AS=四價(jià)等排體環(huán)等排體解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第40頁(yè)生物電子等排體：凡是含有相同分子體積、形狀和電子分布等物理或化學(xué)性質(zhì)，而生物活性又相同分子或基團(tuán)都能夠稱為生物電子等排體。有時(shí)也稱非經(jīng)典電子等排體。生物電子等排體原理：利用生物電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中某一個(gè)基團(tuán)逐一進(jìn)行替換得到一系列新化合物，從中進(jìn)行篩選，可能得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)化合物或藥品，是設(shè)計(jì)研究藥品經(jīng)典方法。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第41頁(yè)四、苯乙酸類代表藥：雙氯芬酸鈉區(qū)分甲氯芬那酸解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第42頁(yè)抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛6倍，阿司匹林40倍解熱作用為吲哚美辛2倍，阿司匹林35倍藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小是世界上使用最廣泛非甾抗炎藥之一。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第43頁(yè)抑制環(huán)氧合酶，降低前列腺素生物合成和血小板生成抑制脂氧合酶，降低白三烯生成抑制花生四烯酸釋放并刺激花生四烯酸再攝取。三種作用機(jī)制解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第44頁(yè)五、芳基烷酸類是一大類藥品，已上市藥品有數(shù)十種通常分成芳基乙酸和芳基丙酸兩類異丁芬酸布洛芬解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第45頁(yè)20世紀(jì)60年代發(fā)覺，一些植物生長(zhǎng)激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）含有一定消炎作用，均為芳基乙酸類結(jié)構(gòu)。發(fā)覺在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。布洛芬4-異丁基苯乙酸1966年用于臨床鎮(zhèn)痛消炎藥肝臟毒性作用增強(qiáng)副作用降低解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第46頁(yè)構(gòu)效關(guān)系

S構(gòu)型引入甲基或乙基非共平面間位F，Cl，活性增強(qiáng)對(duì)位能夠取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第47頁(yè)六、苯并噻嗪類又稱昔康類（Oxicams）基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：1，2-苯并噻嗪雜環(huán)或芳雜環(huán)-CH3活性最強(qiáng)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第48頁(yè)吡羅昔康(Piroxicam)舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康（Tenoxicam）解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第49頁(yè)

以上六類非甾體抗炎藥結(jié)構(gòu)均顯示酸性，所以也稱為酸性非甾體抗炎藥。酸性，芳雜環(huán)取代時(shí)酸性↑，﹥芳環(huán)取代半衰期都比較長(zhǎng)，吡羅昔康可達(dá)36~45h。胃腸道刺激性較小,對(duì)COX-2抑制作用比COX-1作用強(qiáng)，有一定選擇性。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第50頁(yè)

以上六類非甾體抗炎藥結(jié)構(gòu)均顯示酸性，所以也稱為酸性非甾體抗炎藥。吡唑酮類：羥布宗吲哚乙酸類：吲哚美辛鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸1，2-苯并噻唑類：吡羅昔康苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第51頁(yè)七、非甾體抗炎藥研究方向和進(jìn)展磷脂酶A2環(huán)氧酶脂加氧酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物PG類白三烯（LT）致炎↑支氣管收縮↑血栓素甾體抗炎藥非甾體抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第52頁(yè)研究方向雙重抑制劑選擇性COX-2抑制劑非甾體結(jié)構(gòu)磷脂酶A2抑制劑COX-2抑制劑：塞利西布當(dāng)前進(jìn)展解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第53頁(yè)八、經(jīng)典藥品吲哚美辛布洛芬雙氯芬酸鈉吡羅昔康解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第54頁(yè)吲哚美辛lndomethacin

2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第55頁(yè)合成

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第56頁(yè)Fischer吲哚合成法醛或酮苯腙和ZnCl2共熱時(shí)，則失去一分子氨而得到吲哚。是合成吲哚衍生物主要方法。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第57頁(yè)布洛芬lbuprofen

2-(4-異丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylpheny