細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋

內(nèi)容第一節(jié)細(xì)胞通訊第二節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子機(jī)制

第三節(jié)不一樣受體介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第四節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)信號受體網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答（細(xì)胞外信號）（細(xì)胞內(nèi)各種分子濃度、活性、位置改變）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第1頁信號通路主要分子開關(guān)

蛋白激酶與蛋白磷酸酶

ProteinKinaseandProteinPhosphatase

GTP結(jié)合蛋白

GTPBindingProtein（MolecularSwitchs）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第2頁GTP結(jié)合蛋白，簡稱G蛋白，是一類非常主要細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中分子開關(guān)

結(jié)合GTP-----活化形式、開放結(jié)合GDP-----非活化形式、關(guān)閉

分子內(nèi)含GTP酶活性GTP結(jié)合蛋白及其調(diào)整分子細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第3頁GTP結(jié)合蛋白異源三聚體低分子量G蛋白G蛋白主要類型smallGprotein細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第4頁腎上腺素腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMPRRCCCC無活性PKA活化PKA磷酸化酶b激酶糖原合酶PP糖原分解增加細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第5頁腎上腺素腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMPGTPEffectGTP為腺苷酸環(huán)化酶活化所必需GTP結(jié)合蛋白（G蛋白）G蛋白細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第6頁G蛋白一類和GTP或GDP結(jié)合，位于胞膜胞漿面外周蛋白，含有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功效由三個(gè)亞基組成（α,β,γ）非活化形式活化形式細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第7頁GTP結(jié)合蛋白異源三聚體Gproteinactivation細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第8頁GαsPKAcAMPACGαqPLCIP3/DAG/Ca2+PKCGαiPKAcAMPACG蛋白多樣性細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第9頁10GTP結(jié)合蛋白異源三聚體

低分子量G蛋白G蛋白主要類型細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第10頁GTP結(jié)合形式為活性形式，GDP結(jié)合

形式為非活性形式低分子量G蛋白21-30kDa,稱為Ras超家族,現(xiàn)有50各種含有GTP酶活性細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第11頁12GAPGTPaseactivatingproteinGTPase激活蛋白SOSGuanidineexchangefactor鳥苷酸交換因子（GEF）OnGTPoffGDPGAP調(diào)整Ras蛋白活性因子RasRasSOSGAP細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第12頁

第二節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子機(jī)制細(xì)胞怎樣接收外源信號參加信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子種類

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分子開關(guān)

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物、轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第13頁14蛋白復(fù)合物proteincomplexesorclusters

是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子共同組成基本工作場所是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程特異性和準(zhǔn)確性確保是網(wǎng)絡(luò)性調(diào)控基礎(chǔ)signalosomes、transducisomes、signalcomplex、signalcassettes、signalingmodules細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第14頁15轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合物細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第15頁16蛋白相互作用是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物形成基礎(chǔ)蛋白相互識別結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域蛋白復(fù)合物主要結(jié)構(gòu)蛋白銜接蛋白adapterprotein支架蛋白scaffoldprotein細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第16頁17當(dāng)前已經(jīng)確定結(jié)合結(jié)構(gòu)域已經(jīng)超出40個(gè)蛋白相互識別結(jié)合結(jié)構(gòu)域無催化活性存在于各種分子介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識別和結(jié)合Proteininteractiondomain細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第17頁18TheSH2DomainSrc-SH2Srchomologydomain2pYEEI細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第18頁19TheSH3DomainClass1RKXXPXXPClass2PXXPXRSrchomologydomain3細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第19頁信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)銜接蛋白Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子statDNA結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白tensin//SH2PTB細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第20頁21PhosphotyrosineSH2PTBApoptosisDDDEDCARDBH1-4VessicleTrafficGYFSnareVHSPhospho-Ser/ThrFHAWW14-3-3ChromatinBromoChromoCSDUndefinedANKARMWD40LIMProline-richSH3WWProteolysisF-boxHectRINGMiscellaneousEF-handMH2PhospholipidPHC1C2FYVEDimerizationPDZSAM蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第21頁蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域縮寫識別模體Srchomology2SH2含磷酸化酪氨酸模體Srchomology3SH3富含脯氨酸模體pleckstrinhomologyPH磷脂衍生物ProteintyrosinebindingPTB含磷酸化酪氨酸模體WWWW富含脯氨酸模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識別模體細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第22頁23蛋白相互作用是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物形成基礎(chǔ)蛋白相互識別結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域蛋白復(fù)合物主要結(jié)構(gòu)蛋白銜接蛋白adapterprotein支架蛋白scaffoldprotein細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第23頁

Grb2SH3SH2SH3銜接蛋白（AdaptorProtein）發(fā)揮作用基礎(chǔ)是結(jié)合結(jié)構(gòu)域，另外幾乎不含有其它序列不含有催化活性功效是作為不一樣蛋白質(zhì)相互作用接頭，募集和組織信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第24頁2024/4/1925支架蛋白將位于同一反應(yīng)體系內(nèi)各種蛋白分子結(jié)合在一起大分子蛋白細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第25頁

第二節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子機(jī)制細(xì)胞怎樣接收外源信號參加信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子種類

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分子開關(guān)

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物、轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第26頁含有正調(diào)控作用轉(zhuǎn)錄因子組成型可調(diào)控型發(fā)育相關(guān)信號依賴固醇類受體超家族細(xì)胞內(nèi)信號活化潛在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞膜受體活化細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第27頁NF-kB將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第28頁第三節(jié)受體介導(dǎo)信號通路胞內(nèi)受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

膜受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第29頁胞內(nèi)受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子配體多為固醇類激素、維甲酸和甲狀腺素等形成激素-受體復(fù)合物，調(diào)整一些基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第30頁高度可變區(qū)DNA結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)激素結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)NH2COOH核受體結(jié)構(gòu)高度可變區(qū)：轉(zhuǎn)錄激活DNA結(jié)合區(qū)：含有鋅指結(jié)構(gòu)，與DNA結(jié)合激素結(jié)合區(qū)：與配體結(jié)合，使受體二聚化，轉(zhuǎn)錄激活鉸鏈區(qū)：與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，觸發(fā)受體向核內(nèi)移動細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第31頁核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第32頁DNA分子上能與激素下游分子(轉(zhuǎn)錄因子）結(jié)合特征性核苷酸序列激素反應(yīng)元件（hormoneresponseelement,HRE）激素舉例受體所識別DNA特征序列腎上腺皮質(zhì)激素5’AGAACAXXXTGTTCT3’3’TCTTGTXXXACAAGA5’雌激素5’AGGTCAXXXTGACCT3’3’TCCAGTXXXACTGGA5’甲狀腺素5’AGGTCATGACCT3’3’TCCAGTACTGGA5’細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第33頁第三節(jié)受體介導(dǎo)信號通路胞內(nèi)受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

膜受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第34頁離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)單跨膜受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膜受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第35頁離子通道型膜受體離子通道型受體是一類本身為離子通道受體，它們開放或關(guān)閉直接收化學(xué)配體控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第36頁乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)與其功效細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第37頁離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用：改變細(xì)胞膜電位，引發(fā)細(xì)胞去極化或超極化。離子通道型受體能夠是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺受體；也能夠是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸受體。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第38頁離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)單跨膜受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膜受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第39頁G蛋白偶聯(lián)型受體G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體細(xì)胞內(nèi)部分總是與異源三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一步反應(yīng)都是活化G蛋白。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第40頁GPCR是七跨膜受體（serpentinereceptor）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第41頁（一）G蛋白活化開啟信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑基本模式：配體+受體＋G蛋白效應(yīng)分子第二信使靶分子生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第42頁G蛋白循環(huán)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第43頁（二）G蛋白偶聯(lián)受體經(jīng)過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用

活化G蛋白α亞基主要作用于生成或水解細(xì)胞內(nèi)第二信使酶，如AC、PLC等效應(yīng)分子（effector），改變它們活性，從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使?jié)舛?。能夠激活A(yù)CG蛋白

亞基稱為

s（s代表stimulate）；反之，稱為

i（i代表inhibit）。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第44頁G

種類效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子asAC活化↑c(diǎn)AMP↑PKA活性↑aiAC活化↓cAMP↓PKA活性↓aqPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑atcGMP-PDE活性↑c(diǎn)GMP↓Na+通道關(guān)閉哺乳動物細(xì)胞中G

亞基種類及效應(yīng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第45頁（三）胰高血糖素受體經(jīng)過AC-cAMP-PKA通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第46頁促腎上腺皮質(zhì)激素促黑素(MSH)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素嗅覺分子多巴胺甲狀旁腺素腎上腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素5-HT（1a）、5-HT（2）組織胺（H2受體）生長激素抑制素促黃體激素味覺分子利用AC-cAMP-PKA轉(zhuǎn)導(dǎo)信號部分化學(xué)信號細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第47頁（四）血管擔(dān)心素II受體經(jīng)過PLC-IP3/DAG-PKC通路介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)血管擔(dān)心素II（AngiotensinII）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，不過偶聯(lián)G蛋白亞基

為

q，經(jīng)過PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應(yīng)。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第48頁細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第49頁乙酰膽堿[M1]光(果蠅)5-HT（1c）ATP促胃泌激素釋放肽促甲狀腺激素釋放激素(TRH)腎上腺能激動劑谷氨酸后葉加壓素-抗利尿激素血管擔(dān)心素II促性腺激素釋放激素(GRH)組織胺[H1受體]利用PLC-IP3/DG-PKC轉(zhuǎn)導(dǎo)信號部分化學(xué)信號細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第50頁另外，因?yàn)镚蛋白亞型不一樣，形成各種其它通路和效應(yīng)，如PDE-cGMP-Na+通道信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第51頁離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)單跨膜受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膜受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第52頁單次跨膜受體經(jīng)過蛋白質(zhì)分子相互作用激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第53頁酶偶聯(lián)受體指那些本身含有酶活性，或者本身沒有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在一類受體。這些受體大多為只有1個(gè)跨膜區(qū)段糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體種類繁多，不過以含有PTK活性和與PTK偶聯(lián)受體居多。單次跨膜受體細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第54頁英文名漢字名舉例receptorstyrosinekinase(RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長因子受體、胰島素受體等tyrosinekinase-coupledreceptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、T細(xì)胞抗原受體等receptorstyrosinephosphatase(RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptorsserine/threoninekinase(RSTK)受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長因子

受體、骨形成蛋白受體等receptorsguanylatecyclase(RGCs)受體型鳥苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等含有各種催化活性受體細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第55頁（一）Ras→MAPK路徑是EGFR主要信號通路

表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一個(gè)經(jīng)典受體型PTK。Ras→MAPK路徑是EGFR主要信號通路之一。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第56頁

EGFR介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第57頁（二）JAK-STAT通路轉(zhuǎn)導(dǎo)白細(xì)胞介素受體信號干擾素、大部分白細(xì)胞介素（interlukin,IL）受體屬于酶偶聯(lián)受體。經(jīng)過JAK（JanusKinase）-STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT亞型存在，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不一樣白細(xì)胞介素信號。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第58頁白介素介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第59頁（三）NF-

B是主要炎癥和應(yīng)激反應(yīng)信號分子NF-

B是一個(gè)幾乎存在于全部細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參加機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制等過程。腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等主要促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF-

B（nuclearfactor-B，NF-B）通路。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第60頁NF-

B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)秋第61頁轉(zhuǎn)化生長因子β（transformgrowthfactorβ,TGFβ）受體。屬于單次跨膜受體，本身含有蛋白絲