受體阻滯劑的的基因多態(tài)性

關(guān)于受體阻滯劑的的基因多態(tài)性為什么藥物療效不一樣?第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天為什么藥物療效不一樣?第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics)

藥物基因組學(xué)研究人類基因組信息與藥物反應(yīng)之間的關(guān)系，利用基因組學(xué)信息解答不同個(gè)體對(duì)同一藥物反應(yīng)上存在差異的原因。第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

%NON-RESPONSE

TRYCYCLICS 20-50%

SSRinhibitors 10-25%

Beta-blockers 15-35%

ACEinhibitors 10-30%

5-HT1migraine 20-45%

HMGCoAreductaseinhib. 10-30%

Interferons

30-70%

Anti-neoplastics

20-70%

Beta2adrenergicagonist

40-70%為什么藥物的無效率如此之高?第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天為什么藥物會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)?

Over60%ofthe27drugsmostfrequentlycitedinADRsaremetabolizedbyatleast1enzymewithaninheritedDNAvariantknowntocausepoormetabolism!

Pharmacogenomics2003;Lazarouetal(JAMA1998)第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

關(guān)于藥酶的基因多態(tài)性

P450酶的基因多態(tài)型（Geneticpolymorphism）使藥物代謝存在著種族和個(gè)體差異，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分為4種表型：

正常代謝型EM,又稱快代謝型 （ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;

活性缺乏型PM,又稱慢代謝型 （PoorMetabolizer,占5-10%）;

超速代謝型

UM（UltrarapidMetabolizer,占1-10%);

中間代謝型

IM（IntermediateMetabolizer,占10- 15%)(此型介于EM與PM之間）。第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥酶基因多態(tài)性與藥物濃度(PM)(IM)(EM)(UM)第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天從基因型到表型（藥酶）第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天Alprenolol AmitriptylineBufuralolClomipramineCodeine DesipramineEncainideEthylmorphineFlecainide Fluoxetine GuanoxanImipramineMetoprolol NortriptylineParoxetinePhenforminPropafenonePropranolol25%重要處方藥是經(jīng)2D6代謝第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2D6的基因多態(tài)性

CYP2D6s的等位基因(125個(gè);2008年)與功能

正常功能:

CYP2D6*1、*2、*33、*35;

降低功能:CYP2D6*9、*10、*17、*36、*41;

增強(qiáng)功能:CYP2D6*1ⅹN、*2ⅹN、*35ⅹN,

N=*1、*2、*33、*41;(為重復(fù)序列基因多態(tài)性);

全無功能:CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14、*15、*16、*18、19*、*20、*21、*38、*40、*42、*43、*44、*56、*62第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2D6等位基因在不同人群中的分布PMUM第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天β-受體阻滯劑在臨床的重要地位

━涉及CVD每個(gè)環(huán)節(jié)具有不可替代的心臟保護(hù)作用

第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用的17個(gè)β-受體阻滯劑Pharmacotherapy.

2007;27(6):874-887第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天β-受體阻滯劑應(yīng)用廣泛風(fēng)險(xiǎn)卻很大Blockersareamongthemostwidelyprescribedofalldrugclasses,withmorethan120millionprescriptionsintheUnitedStatesin2004;一arerecommendedasafirst-lineagentforvariousdiseases,includingheartfailure,hypertension,andangina,aswellasaftermyocardialinfarction.However,β-blockertherapyoftenproducesvariableresponsesamongpatients.Geneticdifferencesmaycontributetothisvariabilityinresponsestoβ-blockers.

第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天β腎上腺素能受體阻滯劑在心血

管疾病中臨床應(yīng)用的專家共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)和中華心血管病雜志編輯委員會(huì)

(2009)

不僅高度評(píng)價(jià)了β受體阻滯劑的臨床地位和重要作用,更重要的是強(qiáng)調(diào)規(guī)范使用!

為什么要強(qiáng)調(diào)規(guī)范使用?

?認(rèn)識(shí)上有誤區(qū);

?使用率低; ?應(yīng)用不規(guī)范; ?選藥不當(dāng).

遺憾地是“共識(shí)”未提及藥物基因組學(xué)對(duì)規(guī)范使用β受體阻滯劑的重要作用,即提高療效、減少ADR所必需!第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天抗高血壓的藥物基因組學(xué)的過去、現(xiàn)在和未來Pharmacogenomicsofantihypertensivedrugs:past,presentandfuture

21世紀(jì)將更加肯定高血壓藥物基因組學(xué)的臨床價(jià)值! (Thenextdecadeshouldclearlydefinetheclinicalpotentialforhypertensionpharmacogenomics.)

Pharmacogenomics(2010)11(4),487–491第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天β-受體阻滯藥的代謝與藥酶基因多態(tài)性

大部分β-受體阻滯藥的代謝是經(jīng)CYP2D6，該酶具有遺傳多態(tài)性，其基因變異可高度影響CYP2D6的活性;

PM:酶活性缺乏，導(dǎo)致血藥濃度過高,易誘發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng),甚至死亡，臨床用藥應(yīng)減少劑量;

IM型:酶活性略微降低，此類病人用藥應(yīng)適當(dāng)減少劑量;

EM:正常人群的代謝表型，故使用推薦劑量;

UM:由于多基因拷貝使酶蛋白高度表達(dá)，導(dǎo)致酶活性 顯著增高,從而使血藥濃度降低而達(dá)不到治療效果， 故應(yīng)適當(dāng)增加劑量或改用其他藥物。

第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天美托洛爾經(jīng)2D6代謝/比索洛爾則否第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天美托洛爾受藥酶基因多態(tài)性的影響第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2D6基因多態(tài)性決定β-受體阻滯藥的作用

Plasmametabolicratioofmetoprolol/-OH-metoprolol:

PM:IM=6.2倍

PM:EM=3.9倍 (P<0.01).Pharmacogenetics2002,12:465–472第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天患者2D6基因多態(tài)性的分布IIIIIIshowedthatnormalizedplasmaconcentrationofmetoprololinpatientshomozygousforthereducedfunctionalallelewas3timeshigherthaninthosewithnormalfunctional第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響

━三組比索洛爾的谷峰濃度變化相似第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響

━美托洛爾的PK變化較大

第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天 Plasmametoprololconcentrationsinpoor(

)andextensive(

) metabolizersafter200mgofmetoprololtartrateadministered orally.NEJM307:1558-1560,1982.美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天Fuxetal.,CPT20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

濃度相差：60倍美托洛爾血藥濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天 Pharmacogenetics2002,12:465–472第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響

━與心率/血壓調(diào)整關(guān)系

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響

━與心率調(diào)整關(guān)系

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85AtenololMetoprolol第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著

━IM,PM患者極易中毒美托洛爾70%經(jīng)2D6代謝.ClinPharmacolTher2005;78:378-87第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天美托洛爾在三組患者的療效比較第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2D6等位基因中國(guó)漢族的分布ThePharmacogenomicsJournal2009:9;380–394

FourmajorallelesofCYP2D6(*1,*2,*5and*10)varysignificantly(P<0.05)第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著

Pharmacotherapy2007;27:874~887第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天美托洛爾等增加PM患者心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)

leadingtoanincreasedriskofbradycardiainPMsoddsratio=3.86(95%confidenceinterval1.68–8.86);P=0.0014

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天FDA推薦用前進(jìn)行基因多態(tài)性檢測(cè)的藥品第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天chemicalnameforbisoprololfumarateis(±)-1-[4-[[2-(1-Methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol(E)-2-butenedioate

富馬酸比索洛爾(Bisoprololfumarate;康忻)第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天最常用三種β-受體阻滯劑的比較25%38%β1/β2120775第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天比索洛爾的作用特點(diǎn)Bisoprololhasahigherdegreeofβ1-selectivity

(cardioselective)comparedtootherβ1-selectiveβ-blockerssuchasatenolol,metoprololandbetaxolol,Bisoprololhasastrongerantihypertensiveeffectand

cardioprotective;Bisoprololinhibitsreninsecretionbyabout65%andtachycardiabyabout35%;Inanimaltestingbisoprololcomparedtopropranololhasshownlesssedativeeffectsandonlyslightlyreducedglucosetolerance.Diarrhea;dizziness;drowsiness;fatigue;headache;lightheadedness;nausea;sleeplessness;unusualtiredness;weakness.第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

-BlockersDifferinTheirLong-TermEffectsonMortalityinHFBisoprolol1Bucindolol2Carvedilol3-5Metoprololtartrate6Metoprololsuccinate7Nebivolol8Xamoterol9BeneficialNoeffectBeneficialNoeffectBeneficialNoeffectHarmful1CIBISIIInvestigatorsandCommittees.Lancet.1999;353:9-13.2TheBESTInvestigators.NEnglJMed2001;344:1659-1667.3ColucciWS,etal.Circulation1996;94:2800-2806.4PackerM,etal.NEnglJMed2001;344:1651-1658.5TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.6WaagsteinF,etal.Lancet.1993;342:1441-1446.7MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;353:2001-2007.8SENIORSStudyGroup.EurHeartJ.2005;26:215-225.9TheXamoterolinSevereheartFailureStudyGroup.Lancet.1990;336:1-6.第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天比索洛爾與美托洛爾在PM患者的濃度比較

━穩(wěn)定血濃度保證其療效和安全比索洛爾n-12第42頁,