奧馬珠單抗Omalizumab-詳細說明書與重點

奧馬珠單抗Omalizumab英文名：OmalizumabforInjection【成份】活性成份為奧馬珠單抗。奧馬珠單抗力采用基因重組技術(shù)以中國倉鼠卵巢細胞生產(chǎn)的人免疫球蛋白E人源化單克隆抗體。分子結(jié)構(gòu)：奧馬珠單抗由兩條450-或451個氨基酸殘基組成的重鏈和兩個218個氨基酸殘基組成的輕鏈構(gòu)成。兩條重鏈都含有連接在蛋白骨架的Asn301低聚糖鏈。分子量：約為150,000道爾頓。凍干粉輔料：蔗糖，L-組氨酸，L-鹽酸組氨酸一水合物和聚山梨酯20。稀釋液：滅菌注射用水。復(fù)溶后，每瓶中奧馬珠單抗?jié)舛葹?25mg/mL（150mg溶于1.2mL溶劑）。【性狀】凍干品為白色至類白色塊狀疏松體，復(fù)溶后為澄清至乳光液體。【適應(yīng)癥】注射用奧馬珠單抗僅適用于治療確診為IgE（免疫球蛋白E）介導(dǎo)的哮喘患者（見【用法用量】）。本品適用于成人和青少年（12歲及以上）患者，用于經(jīng)吸入型糖皮質(zhì)激素和長效吸入型防-腎上腺素受體激動劑治療后，仍不能有效控制癥狀的中至重度持續(xù)性過敏性哮喘。本品能降低這些患者的哮喘加重率?！疽?guī)格】150mg/瓶【警示語】請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用*告使用本品后罕見援道過敝反應(yīng),表現(xiàn)為支氣管痙攣，低血壓,暈厥,寺麻瘦和，或喉嚨或舌頭的血管性水腫1過最反應(yīng)可發(fā)生于首次注射后I但也可在治疔一年后發(fā)生口本品注射后篇要在舍道的時閶內(nèi)密也觀察蟲者,并做好桃理我重過城反應(yīng)的準備;告知患者過引反應(yīng)的常見癥狀和體正,提醒出現(xiàn)相關(guān)癥狀應(yīng)立即就醫(yī)口【用法用量】本品應(yīng)由具有診斷和治療中至重度持續(xù)性哮喘經(jīng)驗的醫(yī)生使用。用量：根據(jù)基線IgE（IU/mL,治療開始前測定）和體重（kg）,確定本品合適的給藥劑量和給藥頻率。開始給藥前，應(yīng)采用市售血清總IgE測定產(chǎn)品檢測患者IgE水平，以確定給藥劑量。根據(jù)上述測定結(jié)果，每次給藥劑量為75-600mg，按照需要分1-4次注射。IgE水平低于76IU/ml的患者獲益不明顯。對于IgE水平低于76IU/ml的成人和青少年以及IgE低于200IU/ml的兒童（6至＜12歲），在開始治療前，處方醫(yī)生應(yīng)確認體外測定（RAST）結(jié)果已明確其對常年性過敏原過敏。表1為換算表，表2和表3為成人和青少年（12歲及以上）和兒童（6至＜12歲）的劑量確定表?；€IgE水平或體重（kg）在給藥劑量表范圍外的患者，不應(yīng)給予本品治療。本品最大推薦給藥劑量為600mg，每2周給藥一次。給藥劉量注射次數(shù)（瓶數(shù)廠總注射體積（uiL）7510.615011.2受71.S30022.437533.045033.652544.260044.Sa本品一瓶的最大給藥體積為1.2ml,相當(dāng)于150mg奧馬珠單抗（見【用法用量】項下使用和處理指導(dǎo)原則）；0.6ml給藥體積相當(dāng)于75mg奧馬珠單抗。治療療程、監(jiān)測和劑量調(diào)整：本品用于長期治療。臨床試驗證明，至少經(jīng)過12-16周應(yīng)用本品治療后，才能顯示出有效性。本品治療16周時，應(yīng)由患者的主治醫(yī)師對患者的治療有效性進行評價，以確定是否繼續(xù)給藥。本品治療16周后或后續(xù)治療中，應(yīng)根據(jù)總體哮喘控制效果是否出現(xiàn)顯著改善，決定是否繼續(xù)應(yīng)用本品的治療。中止本品治療通常會導(dǎo)致游離IgE水平恢復(fù)至較高水平和相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)。治療期間總IgE水平升高，且治療中止一年內(nèi)總IgE仍維持高水平。因此，不能根據(jù)本品治療期間重新測得的IgE水平重新確定本品的給藥劑量。治療中斷不足一年時，給藥劑量的確定應(yīng)以首次劑量確定時測得的血清IgE水平為依據(jù)。只有當(dāng)本品治療已經(jīng)中斷一年或以上時，才可以根據(jù)重新測得的總血清IgE水平確定給藥劑量。用法：僅供皮下注射使用。不得采用靜脈注射或肌肉注射給藥方法。在上臂的三角肌區(qū)進行皮下注射給藥。如果因一些原因不能在三角肌區(qū)注射，也可在大腿部注射給藥。患者自行注射本品的經(jīng)驗有限。所以，本品僅供醫(yī)療保健專業(yè)人員給藥。特殊人群:腎損害或肝損害：尚未研究肝腎功能損害對本品藥代動力學(xué)的影響。在臨床劑量水平，本品主要由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）清除，而不太可能受腎或肝損害影響。盡管無特別的劑量調(diào)整建議，在上述患者中應(yīng)謹慎使用本品（參見【注意事項】）?！静涣挤磻?yīng)】安全性特征的總結(jié):12歲和12歲以上成人和青少年患者臨床試驗期間，最常見不良反應(yīng)為頭痛和注射部位不良反應(yīng)，包括注射部位疼痛、腫脹、紅斑和瘙癢。6至＜12歲兒童臨床試驗中，最常見的不良反應(yīng)為頭痛、發(fā)熱和上腹痛。這些反應(yīng)多為輕度或中度。不良反應(yīng)列表:表4按照MedDRA系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出了本品治療過敏性哮喘的安全性總?cè)巳涸谂R床研究中的不良反應(yīng)。各發(fā)生率類型中不良反應(yīng)按嚴重性遞減順序列出。JtJ: 不止反應(yīng)整里號修出M究早見,生蟲寒象修虢。淋巴西覿拆.卡知將龍件11小祖貴少訐包宿要/靠例羊見討哦反應(yīng)卻耳.￡；尸星it攀卡旗看，產(chǎn)生杭奧q再…的廿*立清肝可過性發(fā)恪卻雅巴結(jié)環(huán)書見*1,*汽、SKW術(shù).*唾.M量也管強擔(dān)?*至忡叱11汨=瑁*討承件立7管稈￥=啖瞋罕見?吱水腫底事性肉芽葉1=<1否炎臺指？常見上原輛日珥化不反伴汗劇而戕=小行\(zhòng)R心皮戰(zhàn)劑或F國辱聯(lián)后6凡尤般神.尊*枉.際星耳罕見口管件水腫未知在發(fā)眈肉髻怖制鉆拚劃策裝忖早見來斷忤幻至雙唯.火知美英福，機例.關(guān)節(jié)手密生皆性黜相同電■!在不運十分常見友熊I常見注射器住不R屬同，tn.芟嗝、ft0*1,我學(xué)齊坂招，期牌.10磨，*曼中加.S5府&辛vl2中兒童中「片帝兄S5v聞LI噤忌】對本品活性成份或者其他任何輔料有過敏反應(yīng)者禁用。【注意事項】一般說明:本品不適用于急性哮喘加重、急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)的治療。尚未在高免疫球蛋白E綜合征、過敏性支氣管肺曲霉菌病及預(yù)防過敏反應(yīng)（包括由食物過敏、特異性皮炎或過敏性鼻炎引起的過敏反應(yīng)）的患者中進行本品研究。因此本品不適用于治療上述疾病。本品尚未對自身免疫性疾病、免疫復(fù)合物介導(dǎo)疾病及已有腎損害或肝損害患者中進行治療的研究（參見【用法用量】）。該患者人群應(yīng)慎用本品。建議不要在開始本品治療后突然中斷全身或吸入型糖皮質(zhì)激素治療。應(yīng)在醫(yī)師的直接監(jiān)督下減少糖皮質(zhì)激素的用量，可逐漸降低劑量。對操作人員的建議：僅可以采用皮下注射給藥方法，不得采用靜脈注射或肌肉注射給藥方法。I型變態(tài)反應(yīng)：本品治療時可能出現(xiàn)I型局部或全身變態(tài)反應(yīng)（包括過敏性反應(yīng)和過敏性休克），長期治療后也可能發(fā)生上述反應(yīng)。大部分反應(yīng)在第一次和后續(xù)注射本品的2小時內(nèi)出現(xiàn)，但有一些反應(yīng)發(fā)生在2小時以后，甚至發(fā)生在注射24小時后。因此，使用本品治療后，患者應(yīng)始終有急救用治療過敏反應(yīng)的藥品。應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)此類反應(yīng)，如果發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即尋求醫(yī)療救助。臨床試驗中極少出現(xiàn)過敏反應(yīng)（參見【不良反應(yīng)】）。在少量臨床試驗患者中檢出了抗奧馬珠單抗的抗體（參見【不良反應(yīng)】）。尚未完全了解抗奧馬珠單抗抗體的臨床相關(guān)性。血清?。涸谌嗽椿瘑慰寺】贵w（包括奧馬珠單抗）治療患者中，出現(xiàn)血清病和血清病樣反應(yīng)（遲發(fā)的III型變態(tài)反應(yīng)為可能的病理生理學(xué)機制包括因出現(xiàn)抗奧馬珠單抗的抗體而導(dǎo)致免疫復(fù)合物的形成和沉積。典型發(fā)作時間為第一次，或后續(xù)注射給藥后，或在長期治療后1-5天。血清病癥狀包括關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、皮疹（蕁麻疹或其它類型皮疹）、發(fā)熱和淋巴結(jié)病。抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素可用于預(yù)防和治療該疾病，應(yīng)建議患者報告任何可疑癥狀。Churg-Strauss綜合征和嗜酸性粒細胞增多綜合征:重度哮喘患者很少出現(xiàn)全身性嗜酸性粒細胞增多綜合征或過敏性嗜酸性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss綜合征），常用全身性糖皮質(zhì)激素治療上述癥狀。在罕見情況下，抗哮喘藥物（包括奧馬珠單抗）治療患者存在或出現(xiàn)全身性嗜酸性粒細胞增多和血管炎。這些事件通常與口服糖皮質(zhì)激素劑量下降有關(guān)。在這些患者中，醫(yī)生應(yīng)警惕患者出現(xiàn)顯著嗜酸性粒細胞增多、血管炎性皮疹、肺部癥狀加重、鼻旁竇異常、心臟并發(fā)癥和/或神經(jīng)病。重度病例中出現(xiàn)上述免疫系統(tǒng)疾病時，應(yīng)停止本品治療。寄生蟲（蠕蟲）感染：gE可能參與一些蠕蟲感染的免疫應(yīng)答。在慢性高風(fēng)險蠕蟲感染患者中，其過敏患者的安慰劑對照試驗結(jié)果表明，本品治療時感染治療的療程、嚴重程度和治療應(yīng)答均無變化，但感染率略有增加。在全部臨床項目中沒有設(shè)計檢測該項疾病，且蠕蟲病的發(fā)生率低于1/1000。但是，蠕蟲感染高風(fēng)險患者應(yīng)謹慎用藥，特別是到蠕蟲感染盛行的地區(qū)旅行時。如果患者對推薦的抗蠕蟲治療沒有應(yīng)答，應(yīng)考慮停用本品。對駕駛和操作機器能力的影響：本品對駕駛和操作機械的能力沒有影響或影響可以忽略不計。【孕婦及哺乳期婦女用藥】有生育能力婦女對于有生育能力婦女沒有特殊建議。妊娠：關(guān)于孕婦應(yīng)用本品的數(shù)據(jù)有限。動物研究表明，本品對生殖系統(tǒng)毒性均未產(chǎn)生直接或間接的有害作用（參見【藥理毒理】）。本品可通過胎盤屏障，尚不確定對胎兒是否有潛在傷害。非人類靈長類動物中，本品治療與年齡依賴的血小板計數(shù)下降有關(guān)，在幼年動物中對本品治療更為敏感（參見【藥理毒理】）。除非確實必須，否則妊娠期間不應(yīng)使用本品。哺乳：尚不明確本品是否分泌至人乳汁中。非人類靈長類動物的資料顯示本品可分泌至乳汁中（參見【藥理毒理】），不能排除對新生兒/嬰兒的風(fēng)險。因此，在哺乳期間不應(yīng)給予本品治療。生育力：未獲得本品相關(guān)的人類生育力數(shù)據(jù)。在專門設(shè)計的非人類靈長類動物的非臨床生育力研究（包括交配研究）中，重復(fù)給予多達75mg/kg的本品后，雄性和雌性動物的生育力均未發(fā)現(xiàn)損害。此外，在各項非臨床遺傳毒性研究中未發(fā)現(xiàn)遺傳毒性作用（參見【藥理毒理】）?！緝和盟帯可形疵鞔_本品在兒童人群（6歲以下）中應(yīng)用的有效性和安全性。尚未在6歲以下兒童患者中進行本品的臨床試驗。本品在6-11歲的兒童患者的臨床試驗主要在高加索人群中進行?！纠夏昊颊哂盟帯坷夏昊颊撸?5歲及以上）使用本品的數(shù)據(jù)有限，但無證據(jù)表明老年患者需要的劑量不同于65歲以下成人患者?！舅幬镞^量】尚未確定本品的最大耐受劑量。對患者單次靜脈注射4,000mg藥物，無劑量限制性毒性反應(yīng)。20周內(nèi)患者的最高累積劑量為44,000mg，該劑量未導(dǎo)致任何急性不良反應(yīng)。如果懷疑藥物過量，應(yīng)監(jiān)測患者的異常體征或癥狀。應(yīng)立即進行適當(dāng)?shù)闹委?。【藥理毒理】藥理作用：本品是重組DNA來源的人源化單克隆抗體，可與人免疫球蛋白E（IgE）發(fā)生選擇性結(jié)合。該抗體為IgG1-K，由人源框架區(qū)以及與IgE結(jié)合的鼠源抗體互補決定區(qū)組成。作用機制：本品與IgE結(jié)合，從而防止IgE與嗜堿性粒細胞和肥大細胞的FCeRI（高親和力IgE受體）結(jié)合，降低可導(dǎo)致過敏級聯(lián)反應(yīng)的游離IgE水平。本品治療過敏性體質(zhì)受試者時，導(dǎo)致嗜堿性細胞上FcsRI受體顯著下調(diào)。藥效學(xué)效應(yīng)：本品治療受試者在接受過敏原刺激后，其嗜堿性細胞的體外組胺釋放量與治療前相比下降約90%。過敏性哮喘患者的臨床研究中，首次給藥后一小時內(nèi)血清中游離IgE水平呈劑量依賴性下降，兩次給藥之間維持該水平。應(yīng)用本品治療終止一年后，IgE水平恢復(fù)至治療前水平，本藥洗脫后未發(fā)現(xiàn)IgE水平反彈。長期毒性研究：因本品與食蟹猴和人IgE的親和力相似，因此在食蟹猴中研究本品的安全性。一些食蟹猴在接受重復(fù)皮下或靜脈給藥后，檢出了抗奧馬珠單抗抗體，并未發(fā)現(xiàn)表觀毒性，如免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病或補體依賴性細胞毒作用。在食蟹猴中無因肥大細胞脫顆粒引起過敏反應(yīng)的證據(jù)。非人類靈長類動物（成年和幼年動物）長期接受多達250mg/kg（至少14倍最高推薦臨床劑量，以mg/kg計）本品治療時，除血小板計數(shù)呈劑量相關(guān)和年齡相關(guān)下降外（幼年動物中更為敏感），藥物具有良好的耐受性。成年食蟹猴中導(dǎo)致血小板計數(shù)相對基線下降50%的藥物血清濃度約為4-20倍的預(yù)期最大臨床血清濃度。另外，在食蟹猴注射部位觀察到急性出血和炎癥。致癌性研究：尚未對本品進行正式的致癌性研究。生殖毒性研究：食蟹猴生殖研究表明，在胚胎器官形成期間每周皮下注射本品達75mg/kg（4周時間內(nèi)為臨床最大劑量的至少8倍，按mg/kg計），不會引起母體毒性、胚胎毒性或致畸性；在孕晚期、分娩和哺乳期間給藥時，未引起關(guān)于胎兒或新生兒生長的不良反應(yīng)。食蟹猴研究顯示，本品能分泌到乳汁中。本品在乳汁中水平為母體血清濃度的0.15%。【藥代動力學(xué)】在成人和青少年過敏性哮喘患者中研究了本品的藥代動力學(xué)。吸收:皮下給藥后，本品吸收的平均絕對生物利用度為62%。成人和青少年哮喘患者接受單次皮下注射本品治療后，其吸收緩慢，平均在給藥后7至8天達到血清峰濃度。劑量大于0.5mg/kg時，本品的藥代動力學(xué)呈線性。在哮喘患者中，本品多次給藥后，穩(wěn)態(tài)下0-14天藥-時曲線下面積是首次給藥后0-14天藥-時曲線下面積的6倍。分布:體外研究中，本品與IgE結(jié)合形成一定大小的復(fù)合物。在體外和體內(nèi)研究中未發(fā)現(xiàn)復(fù)合物沉淀和分子量大于一百萬道爾頓的復(fù)合物?；颊呓邮芷は伦⑸浣o藥后的表觀分布容積為78±32mL/kg。消除:本品消除包括IgG清除過程