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關(guān)于淺談癲癇疾病的一些常識(shí)性知識(shí)癲癇定義癲癇是大腦神經(jīng)元群過度放電所致的神經(jīng)系統(tǒng)慢性功能性疾病。它不是一個(gè)獨(dú)立的疾病實(shí)體,而是由多種疾病、病因引起的綜合征。癲癇的發(fā)作有兩個(gè)基本條件,即由各種病因、誘因引起的傾向驚厥發(fā)作的腦電活動(dòng)的變化,以及患者驚厥閾值的減低。第2頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天癲癇發(fā)病機(jī)制離子通道功能和結(jié)構(gòu)異常病因基因神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)元異常放電癲癇發(fā)作第3頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天癲癇發(fā)病機(jī)制一、離子通道-“離子通道病”1、電壓依賴的鈉離子通道-產(chǎn)生動(dòng)作電位的基本離子通道2、電壓依賴的鉀離子通道-由KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3組成的M通道,在決定神經(jīng)元閾下電興奮性和對(duì)突觸傳入的反應(yīng)性上起至關(guān)重要作用3、電壓依賴的鈣離子通道-不僅調(diào)節(jié)興奮性細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流,還參與了一系列鈣離子依賴的生理過程(包括肌肉收縮、激素和神經(jīng)遞質(zhì)釋放及基因表達(dá)4、配體門控γ-氨基丁酸的受體-調(diào)節(jié)突觸抑制第4頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天癲癇發(fā)病機(jī)制二、神經(jīng)遞質(zhì)受體等信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)蛋白1、神經(jīng)元肌醇三磷酸受體2、尼克酰胺能乙酰膽堿受體3、胱氨酸蛋白酶抑制劑B4、神經(jīng)膠質(zhì)瘤失活基因15、快速激肽(神經(jīng)激肽)6、腫瘤壞死因子受體2第5頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天癲癇分類-ILAE,2001一自限性發(fā)作類型(一)全面性發(fā)作1.強(qiáng)直一陣攣發(fā)作(包括開始為陣攣或肌陣攣的變異型)2.陣攣性發(fā)作(1)無強(qiáng)直成分(2)有強(qiáng)直成分3.典型失神發(fā)作4.非典型失神發(fā)作5.肌陣攣失神性發(fā)作6.強(qiáng)直性發(fā)作7.痙攣(spasms)8.肌陣攣9.眼瞼肌陣攣(1)不伴有失神(2)伴有失神10.肌陣攣失張力發(fā)作11.負(fù)性肌陣攣12.失張力發(fā)作13.全面性癲癇綜合征中的反射性發(fā)作第6頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天癲癇分類-ILAE,2001(二)局灶性發(fā)作1.局灶性感覺性發(fā)作具有原始感覺癥狀(如枕葉和頂葉癲癇)具有經(jīng)驗(yàn)性感覺癥狀(如顳頂枕交界處癲癇)2.局灶性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作表現(xiàn)為單純陣攣性運(yùn)動(dòng)發(fā)作表現(xiàn)為不對(duì)稱強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)發(fā)作(例如附加運(yùn)動(dòng)區(qū)發(fā)作)表現(xiàn)為典型(顳葉)自動(dòng)癥(如顳葉內(nèi)側(cè)發(fā)作)表現(xiàn)為多動(dòng)性自動(dòng)癥表現(xiàn)為局灶性負(fù)性肌陣攣表現(xiàn)為抑制性運(yùn)動(dòng)發(fā)作3.癡笑發(fā)作4.半側(cè)陣攣發(fā)作5.繼發(fā)為全面發(fā)作6.局灶性癲癇綜合征中的反射性發(fā)作第7頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天癲癇分類-ILAE,2001二持續(xù)性發(fā)作類型(一)全面性癲癇持續(xù)狀態(tài)1.全面性強(qiáng)直—陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)2.陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)3.失神性癲癇持續(xù)狀態(tài)4.強(qiáng)直性癲癇持續(xù)狀態(tài)5.肌陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)(二)局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)1.Kojevnikow部分性持續(xù)性癲癇2.持續(xù)性先兆3.邊緣性癲癇持續(xù)狀態(tài)(精神運(yùn)動(dòng)性癲癇持續(xù)狀態(tài))4.半側(cè)抽搐伴偏癱持續(xù)狀態(tài)(摘自Epilepsia.200142:769-803)第8頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天藥物治療的基本原則1.確診后盡早治療。一般癲癇發(fā)作2次即應(yīng)開始用藥。2.合理選擇抗癲癇藥。應(yīng)根據(jù)癲癇發(fā)作類型或癲癇綜合征選用藥物。3.盡量單藥治療,只有單藥治療確實(shí)無效時(shí),再考慮合理的聯(lián)合治療。4.必要的治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM),根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和臨床效應(yīng)調(diào)整劑量。5.簡(jiǎn)化服藥方法。根據(jù)藥物半衰期給藥,分配好服藥間隔。6.規(guī)律服藥。合理?yè)Q藥或停藥,避免自行調(diào)藥、停藥以及濫用藥物。第9頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天藥物治療的基本原則7.定期隨診。注意不良反應(yīng),給予必要的心理支持。8.新型抗癲癇藥物的合理應(yīng)用。9.停藥后復(fù)發(fā),可恢復(fù)原方案重新治療,多數(shù)仍然有效。10.強(qiáng)調(diào)治療的目標(biāo)是使患兒擁有最佳生活質(zhì)量11.始終突出治療的個(gè)體化原則。抗癲癇治療的主要目標(biāo)是終止發(fā)作,同時(shí)應(yīng)避免或最大限度地減輕不良反應(yīng),盡可能使患者獲得理想的遠(yuǎn)期預(yù)后和最佳的生活質(zhì)量。第10頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天抗癲癇藥物治療的發(fā)展1、1912年至20世紀(jì)70年代多種一線抗癲癇藥陸續(xù)上市,臨床廣泛使用。苯巴比妥最早,以后逐漸出現(xiàn)苯妥英鈉、撲米酮、乙琥胺、卡馬西平、丙戊酸鈉、氯硝西泮等藥物。此階段主要經(jīng)驗(yàn)性用藥,多藥聯(lián)用常見,療效不高,不良反應(yīng)發(fā)生率較高。2、20世紀(jì)70年代中期至80年代末期開展抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)和研究各種抗癲癇藥在不同年齡體內(nèi)藥代。實(shí)現(xiàn)藥物劑量個(gè)體化,強(qiáng)調(diào)單藥治療3、20世紀(jì)90年代以后開發(fā)上市抗癇新藥藥代動(dòng)力學(xué)過程比較簡(jiǎn)單,與傳統(tǒng)抗癲癇藥的相互作用較少,更適合于聯(lián)合用藥,但價(jià)格昂貴。第11頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天作用機(jī)制PHTCBZBNDPBESMVPALGTTPMVGBGBPTGPZNSFBM抑制電壓依賴性鈉通道+++++++抑制電壓依賴性T型鈣通道++?+增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的氯內(nèi)流++++通過非NMDA受體抑制鈉內(nèi)流+抑制突觸前GABA再攝取+抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶+增加腦內(nèi)GABA水平++作用機(jī)制未明++第12頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天

發(fā)作類型

藥物(依藥效順序排列)簡(jiǎn)單部分性苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、撲癇酮復(fù)雜部分性卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、撲癇酮部分性發(fā)展為全身性卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、氯硝基安定、苯巴比妥失神發(fā)作乙琥胺、丙戊酸、氯硝基安定強(qiáng)直—陣攣發(fā)作苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、撲癇酮肌陣攣發(fā)作丙戊酸、氯硝基安定、乙琥胺、ACTH、撲癇酮失張力發(fā)作同上嬰兒痙攣癥ACTH、潑尼松、硝基安定、氯硝基安定、丙戊酸第13頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天藥名每日劑量半衰期最佳血濃度主要副作用及中毒(mg/kg)(hr)(mg/L)苯巴比妥3~550~16010~40多動(dòng),興奮,皮疹(少數(shù)嚴(yán)重苯妥英鈉3~67~6010~20齒齦腫脹,面容粗,過量可小腦受累征并可使驚厥發(fā)作加重卡馬西平10~308~204~12嗜睡,步態(tài)不穩(wěn),白細(xì)胞下降,肝功能受累,皮疹丙戊酸鈉15~4011~2050~100嗜睡,食欲增加;聯(lián)合用藥時(shí)<2歲小兒應(yīng)注意特異性肝中毒撲癇酮10~256~156~15同苯巴比妥氯硝基安定0.02~0.220~600.02~0.09嗜睡,過快加量可使肌無力,呼吸道分泌物加多,皮疹A(yù)CTH20IU/d,2~4周后改為潑尼松腦實(shí)質(zhì)可逆性萎縮(CT)第14頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天抗癲癇藥物血濃度監(jiān)測(cè)指征1、服任何劑量的苯妥英鈉2、抗癲癇藥已用至一般劑量或超過一般劑量仍不能控制發(fā)作3、服藥過程中出現(xiàn)特殊的神經(jīng)精神癥狀,難以診斷處理4、正在服用抗癲癇藥的患者出現(xiàn)肝、腎、消化道疾病或加用其他可能影響抗癲癇藥物代謝與消除的藥物5、聯(lián)合應(yīng)用兩種或多種抗癲癇藥物6、從事科學(xué)研究需要第15頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天首次發(fā)作開始用藥指征1、發(fā)病年齡小,嬰兒期起病,尤其伴神經(jīng)系統(tǒng)殘疾如腦癱、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯2、患各種先天遺傳代謝病或神經(jīng)系統(tǒng)退行性變?nèi)绫奖?、結(jié)節(jié)性硬化等3、首次發(fā)作成驚厥持續(xù)狀態(tài)或成簇發(fā)作者4、某些癲癇綜合征如大田元、West、Lennox-Gastaut、嬰兒嚴(yán)重肌陣攣發(fā)作等5、在睡眠中出現(xiàn)的發(fā)作6、伴頭顱CT/MRI等神經(jīng)影像學(xué)異常尤其局灶異常7、腦電圖明顯異常如背景活動(dòng)異常,頻繁出現(xiàn)癇樣放電第16頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天聯(lián)合用藥1、嚴(yán)格選擇適應(yīng)癥,只有那些屬于真正難治性癲癇或具有混合性發(fā)作特征的患兒才需要聯(lián)合用藥,對(duì)于抗癲癇藥物治療不順利者必要時(shí)應(yīng)重新考慮診斷問題2、在理解癲癇發(fā)病機(jī)制和抗癲癇藥物作用機(jī)制基礎(chǔ)上,盡量將不同作用機(jī)制的藥物配伍使用3、盡可能選擇不良反應(yīng)小的藥物合用,避免將有嚴(yán)重不良反應(yīng)藥物聯(lián)合應(yīng)用4、熟悉所用藥物之間的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)之間的相互作用,根據(jù)血藥濃度及(或)臨床反應(yīng)情況調(diào)整劑量5、合理配伍應(yīng)以臨床效果最好、患兒經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最輕為最終目標(biāo)第17頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天抗癲癇藥物配伍藥效學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果最好VPA+ESMALL+VGAVPA+PB/PRMALL+LTGALL+TPMALL+GBPALL指CBZ、PHT、VPA、PB、PRM第18頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天抗癲癇藥物配伍藥效學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果較好VPA+CBZCBZ+PB/PRMPHT+VPAVPA+CLB不好PHT+CBZ//第19頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天長(zhǎng)期服藥1、接受正規(guī)藥物治療前的病程越長(zhǎng)、發(fā)作次數(shù)越多應(yīng)堅(jiān)持較長(zhǎng)時(shí)間足量服藥2、患兒存在多種發(fā)作類型,尤其失張力發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、非典型失神發(fā)作,服藥時(shí)間應(yīng)較長(zhǎng)3、癲癇患兒伴腦癱、智力低下等神經(jīng)系統(tǒng)殘疾和(或)神經(jīng)影像學(xué)異常表現(xiàn)者,屬于癥狀性癲癇,應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)時(shí)間服藥4、EEG持續(xù)異常,尤其是經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用兩種或多種抗癲癇藥物才獲得完全控制的患兒,如EEG仍有癇樣放電,應(yīng)當(dāng)延長(zhǎng)服藥時(shí)間第20頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天抗癲癇新藥在兒科應(yīng)用的進(jìn)展近年來選擇新型抗癲癇藥治療的患兒漸增多。無論對(duì)成人或兒童,抗癲癇新藥的臨床應(yīng)用是癲癇治療方面的一個(gè)重大進(jìn)展,近20年國(guó)外已有約10種抗癲癇新藥陸續(xù)投入臨床應(yīng)用,最初主要針對(duì)難治性癲癇的添加治療,隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累,有些藥物也可作為新發(fā)病例的單藥治療??傮w上看,新型抗癲瘌藥物大多具有與傳統(tǒng)藥不同的作用機(jī)制,無或少有肝藥物酶誘導(dǎo)作用,聯(lián)合用藥時(shí)藥物之間相互作用少,除個(gè)別藥物外,嚴(yán)重不良反應(yīng)相對(duì)少見。缺點(diǎn)是價(jià)格較昂貴。我國(guó)目前正式上市有5種新藥。第21頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天TPM為廣譜抗癲癇藥,目前認(rèn)為具有四重作用機(jī)制:1.選擇性的阻滯鈉離子通道,限制神經(jīng)元持續(xù)重復(fù)爆發(fā)放電;2.直接增加^y一氨基丁酸(GABA)活性;3.通過阻斷紅藻氨鹽/OL一氨基羥甲基異惡唑型(AMPA)氨基酸受體,阻斷谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用;4.阻滯T型鈣離子通道。TPM口服吸收快速且較完全,生物利用度約80%,蛋白結(jié)合率低,目前可以用于2歲以上各種類型癲瘌發(fā)作,包括局限性發(fā)作、全面強(qiáng)直一陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作、肌陣攣發(fā)作等,對(duì)于兒童West綜合征及Lennox—Gastaut綜合征有較好療效。近幾年國(guó)內(nèi)外均有2歲以下小兒應(yīng)用TPM的報(bào)道,國(guó)外推薦的兒童一般劑量是4~8mr/(kg·d),但國(guó)內(nèi)近幾年兒科臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)為3~6mr/(kg·d),West綜合征及Lennox—Gastaut綜合征患兒劑量可增加至8~15me,/(kg-d),第22頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天2001年兒科多中心、開放性研究不良反應(yīng)發(fā)生率為27%,以神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)癥狀和泌汗障礙為主,嚴(yán)重全身反應(yīng)、肝腎及血液系統(tǒng)不良反應(yīng)罕見。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為疲勞、嗜睡或失眠、不安、共濟(jì)失調(diào)、感覺異常、注意力不集中、思維緩慢、找詞困難等。消化系統(tǒng)癥狀以厭食和(或)體質(zhì)量下降最為突出。我國(guó)最先發(fā)現(xiàn)兒童服用TPM后約10%患兒出現(xiàn)泌汗障礙第23頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天LTG商品名為利必通(1amita1),由英國(guó)葛蘭素史克公司研發(fā),1991年在歐洲上市,我國(guó)于1999年上市。LTG的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于其他抗癲癇藥,屬于葉酸拮抗劑。主要作用機(jī)制為抑制壓力敏感性鈉通道,通過延長(zhǎng)鈉通道失活的時(shí)間而阻滯高頻率癇樣放電,此外還可通過降低鈣內(nèi)流或某些尚未明確的機(jī)制發(fā)揮廣譜抗癲癇作用。LTG口服吸收迅速且完全,生物利用度約98%。在肝藥物酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化,其代謝產(chǎn)物無抗癇活性,無肝藥物酶誘導(dǎo)或抑制作用。主要通過與葡萄糖醛酸結(jié)合失活,經(jīng)腎臟排泄。LTG蛋白結(jié)合率55%,LTG單獨(dú)服用時(shí)半壽期為15~30h,與其他有肝藥物酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉同服時(shí),其半壽期縮短至8~20h,伴L(zhǎng)TG血藥質(zhì)量濃度降低,而與丙戊酸鈉合用時(shí)其半壽期延長(zhǎng)2~3倍,可達(dá)30~90h。LTG用于成人與兒童難治性局限性發(fā)作的添加治療,也可用于新發(fā)病例的單藥治療,此外,對(duì)各種形式全面性發(fā)作如Lennox—Gastaut綜合征、全身強(qiáng)直一陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作、失張力發(fā)作等亦有較好療效第24頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天LTG常見的不良反應(yīng)有頭痛、乏力、惡心、眩暈、嗜睡等,各種癥狀的發(fā)生率約8%~22%。特異性不良反應(yīng)中較為突出的是皮疹,一般發(fā)生于初次服藥4周內(nèi),多數(shù)為散在的丘疹或斑疹,少數(shù)嚴(yán)重者可發(fā)生Stevens—Johnson綜合征或進(jìn)一步發(fā)展為中毒性表皮松解,其中部分患者伴發(fā)全面性高敏反應(yīng)。隨著兒科使用LTG病例的增多,近年來發(fā)現(xiàn)兒童皮疹發(fā)生率顯著高于成人。第25頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天OXC由瑞士諾華公司開發(fā),2000年1月獲美國(guó)藥品與食品管理局(FDA)批準(zhǔn),在我國(guó)2003年上市。其化學(xué)結(jié)構(gòu)在第10,11位置上與卡馬西平不同,也稱為10,11-二氫一10-氧代卡馬西平,是卡馬西平的酮基類似物。OXC屬于具有單一作用機(jī)制的抗癲癇藥,通過抑制壓力敏感性鈉離子通道限制神經(jīng)元的高頻率重復(fù)點(diǎn)燃??诜﨩XC后幾乎完全吸收,在胞漿芳香基酮降解酶作用下去掉一個(gè)酮基,很快轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N具有抗癲癇作用的代謝產(chǎn)物.羥基衍生物(MHD),人類代謝特點(diǎn)是快速轉(zhuǎn)變?yōu)镸HD,主要以這種代謝產(chǎn)物形式發(fā)揮其藥理作用和藥動(dòng)學(xué)特性。OXC96%經(jīng)腎臟排泄,血漿蛋白結(jié)合率40%,消除半壽期8~25h。OXC與卡馬西平的顯著區(qū)別之處在于無肝藥物酶誘導(dǎo)作用,因此連續(xù)服藥后半壽期及血藥質(zhì)量濃度不發(fā)生變化,聯(lián)合用藥時(shí)極少與其他抗癲癇藥發(fā)生相互作用。第26頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天OXC可用于5歲以上兒童局限性發(fā)作、伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作及原發(fā)性全面性強(qiáng)直一陣攣發(fā)作,對(duì)難治性癲癇有肯定療效,目前主要作為添加治療。近幾年國(guó)外已有5歲以下dxJL應(yīng)用OXC的報(bào)道,最小年齡為6個(gè)月,未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。國(guó)外研究無論采用雙盲對(duì)照還是開放性多中心臨床觀察,OXC治療局限性發(fā)作的療效與卡馬西平和苯妥英鈉相似,但皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率較后2種藥物低。對(duì)卡馬西平治療無效者,換用OXC治療也可有效。OXC兒童起始劑量10mr,/(kg·d),分2、3次口服,無效時(shí)每周逐漸加量,最高可達(dá)30mr,/(kg·d)。更換治療時(shí)OXC可快速取代卡馬西平,可全劑量突然轉(zhuǎn)換。腎臟功能不良時(shí)宜減量服用。OXC較常見的不良反應(yīng)有嗜睡、頭痛、眩暈、皮疹、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視等癥狀,皮疹發(fā)生率比卡馬西平低,約3%,但二藥之間可能存在交叉過敏反應(yīng)。成人OXC引起低鈉血癥的報(bào)道相對(duì)較多見,兒童則少見。

第27頁(yè),共31頁(yè),2024年2月25日,星期天VGB商品名為喜保寧(sabyil),1989年在英國(guó)上市,1997年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。化學(xué)結(jié)構(gòu)與GABA類似,為GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑,通過與GABA轉(zhuǎn)氨酶上的活性部位共價(jià)結(jié)合而不可逆地抑制該酶的活性,使腦內(nèi)GABA水平增加,增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的中樞神經(jīng)抑制作用。VGB具有理想的藥動(dòng)學(xué)特征,生物利用度高,口服容易被快速吸收;不與血漿蛋白結(jié)合,廣泛分布于全身組織器官,不被代謝,無明顯肝藥物酶誘導(dǎo)或抑制作

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