固有免疫與抗感染免疫

關于固有免疫與抗感染免疫固有免疫

天然免疫，是機體在種系發(fā)育進化過程中逐漸形成的一系列防御機能，存在于所有的多細胞生物，是有生俱來、受遺傳控制、有種屬特征的天然抵抗力。包括：各種屏障作用、粒細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）、NK細胞和體液殺菌成分如補體、溶菌酶、抗微生物肽等。

抗感染第一道防線！

2第2頁,共59頁，2024年2月25日，星期天適應性性免疫

獲得性免疫，到脊椎動物才出現(xiàn)，是在個體發(fā)育過程中通過體細胞IgSF基因重排而產(chǎn)生的抗原識別細胞。

包括T、B淋巴細胞和抗體。第3頁,共59頁，2024年2月25日，星期天4第一節(jié)參與固有免疫的組分（一）屏障結構●皮膚黏膜屏障物理屏障作用化學屏障作用生物學屏障作用●內部屏障血-腦屏障血-胎屏障皮膚黏膜的屏障功能第4頁,共59頁，2024年2月25日，星期天5血-腦屏障血-胎屏障第5頁,共59頁，2024年2月25日，星期天6（二）固有免疫效應分子●補體系統(tǒng)●溶菌酶●細胞因子●抗菌肽

防御素：4種①靜電相互作用，膜通透性增高②自溶酶產(chǎn)生、干擾DNA/蛋白質合成③具有致炎和趨化作用●其他：氧自由基、NO、CRP等

第6頁,共59頁，2024年2月25日，星期天7（三）固有免疫效應細胞●吞噬細胞(PMN、Mo/Mφ)●NK細胞●DC●固有免疫樣淋巴細胞(

T、NKT、B-1)

●肥大細胞、嗜堿/酸性粒細胞●上皮細胞及其附屬成分第7頁,共59頁，2024年2月25日，星期天一線防御（快速反應部隊）——固有免疫8第8頁,共59頁，2024年2月25日，星期天病原體被一線防御(固有免疫)肢解成小塊，送至防衛(wèi)據(jù)點(淋巴結)，然后引發(fā)第二撥防御(適應性免疫)9第9頁,共59頁，2024年2月25日，星期天能辨識病原體的殺手部隊TK細胞(CTL)出動，加入戰(zhàn)斗，勇猛殺敵10第10頁,共59頁，2024年2月25日，星期天兵工廠的B細胞制造攻擊病原體的導彈

——抗體，可精準地擊中病原體11第11頁,共59頁，2024年2月25日，星期天被抗體擊中的病原體，會被補體系統(tǒng)捕獲處死；未死的則被巨噬細胞掃蕩清除12第12頁,共59頁，2024年2月25日，星期天病原體清除，各路部隊凱旋而歸；只留下少數(shù)記憶細胞，保持警戒以防其再度來犯13第13頁,共59頁，2024年2月25日，星期天14第14頁,共59頁，2024年2月25日，星期天固有免疫——機槍掃射適應性免疫——精準狙擊15第15頁,共59頁，2024年2月25日，星期天16第二節(jié)固有免疫應答機制與特點（一）固有免疫的識別機制——模式識別作用第16頁,共59頁，2024年2月25日，星期天17●病原相關分子模式

(pathogen-associatedmolecularpattern，PAMP)1．固有免疫的識別對象——分子模式為一或幾大組病原體所共有、對其生存絕對必要、宿主機體沒有的保守成分細菌：DNA未甲基化CpG模體、肽聚糖G-細菌：LPSG+細菌：磷壁酸RNA病毒：dsRNA多種病原體：以Man、ManNAc、Fuc、

GlcNAc等為末端糖基的糖結構第17頁,共59頁，2024年2月25日，星期天18●損傷相關分子模式（damageassociatedmolecularpattern，DAMP）：宿主體內因組織損傷而產(chǎn)生的內源性模式分子。

包括感染、應激、炎癥、壞死、凋亡所致細胞損傷及其成分，突變及衰老細胞等第18頁,共59頁，2024年2月25日，星期天192．固有免疫的識別方式——模式識別模式識別受體（patternrecognitionreceptor,PRR）：可識別一種或多種PAMP和/或DAMP的分子。第19頁,共59頁，2024年2月25日，星期天20RecognitionmoleculesoftheinnateimmunesystemProteinFamiliesSitesofExpressionExamplesLigands

C-typelectins Humoral PlasmaCollectins(MBL,SP-A,SP-MicrobialCarbohydratesD,CL-43,comglutinin) Cellular M

，DC M

C-typelectin,MMR,TerminalGalNAc,DEC-205,DC-SIGNMannose NKNKR-P1,Ly-49,NKG2,TerminalGalNAc,CD94,CD69GlcNAcLeucine-richM

，Mo，PMNCD14 LPS protein Mo，othersToll,TLRPGN,LTA,LPS,DNAScavengerM

M

scavengerreceptorsMicrobialPolysaccharidesreceptors M

subset Marco BaterialcellwellPentraxinsPlasma CRP,SAP MicrobialpolysaccharidesLipidPlasma LBP,BPIP LPS,otherliposaccharidestransferases Integrins M,DC,NK,PMNCD11b,CD11c,CD18 LPS,iC3b CCP M,Mo,B,PMNCR1,CR2 C3b,C4b,iC3b,C3d,C3dgPGRPPMNPGRP-L、I

、I

、SpeptidoglycanOthers PlasmaC1q,C3Ig,polysaccharides

cytoplasmNLR,RLRBacterialproducts,virusRNA20第20頁,共59頁，2024年2月25日，星期天21模式識別作用固有免疫分子對PAMP和DAMP的識別作用?！馛型凝集素：以Man、ManNAc、GlcNAc、Fuc等為末端糖基的糖結構●富亮氨酸蛋白,類脂轉移酶,整合素：LPS、其它糖脂●清除受體,五聚體蛋白：細菌胞壁成分●肽聚糖識別蛋白：肽聚糖

第21頁,共59頁，2024年2月25日，星期天22組合識別第22頁,共59頁，2024年2月25日，星期天23TLR4識

別

LPS

及

其

信

號

轉

導

途

徑第23頁,共59頁，2024年2月25日，星期天24數(shù)碼識別

第24頁,共59頁，2024年2月25日，星期天25★模式識別作用的本質

區(qū)別對宿主機體有害或無害的物質第25頁,共59頁，2024年2月25日，星期天26第26頁,共59頁，2024年2月25日，星期天27●快速反應●非特異性與泛特異性●無細胞增值、分化及克隆擴增●維持時間短且無免疫記憶（二）固有免疫應答的特點第27頁,共59頁，2024年2月25日，星期天28第28頁,共59頁，2024年2月25日，星期天29第三節(jié)固有免疫的生物學意義除抗感染、免疫自穩(wěn)作用外●啟動適應性免疫應答●影響免疫應答類型●影響免疫應答強度●影響免疫記憶●影響陰性選擇和自身耐受第29頁,共59頁，2024年2月25日，星期天30(一)啟動適應性免疫應答免疫系統(tǒng)如何識別“自己”和“非己”

——一個免疫應答是如何啟動的?★克隆選擇學說第30頁,共59頁，2024年2月25日，星期天31Burnet(1953)的克隆選擇學說胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細胞克隆即被清除或被“禁閉”，機體將該抗原視為自身成份，出生后將不對此抗原產(chǎn)生應答第31頁,共59頁，2024年2月25日，星期天32？克隆選擇學說受到挑戰(zhàn)●抗原刺激的后果取決于APC的性質、抗原的劑量及佐劑的類型，并非由抗原性質屬“自己”或“非己”所決定●TCR和BCR識別的肽/構象決定簇無“自己”“非己”之分★抗原受體不能區(qū)別“自己”“非己”第32頁,共59頁，2024年2月25日，星期天33★APC的模式識別受體可絕對區(qū)分“自己”“非己”并籍2個環(huán)節(jié)賦予適應性免疫應答“自己”

“非己”識別能力:抗原提呈作用：細胞表面PPR,體液PPR提供共刺激信號：B7表達受模式識別控制第33頁,共59頁，2024年2月25日，星期天34模式識別受體與抗原受體的比較PropertyPatternRecognitionReceptorsAntigenRecognitionReceptorsReceptorsFixedingenome;rearrangementEncodedingenesegments;notnecessary rearrangementnecessary DistributionNonclonal;allcellsofaclassClonal;allcellsofaclassdistinctidentical RecognitionConservedmolecularpattern DetailsofmolecularstructureSelf-nonselfPerfect;selectedoverevolutionaryImperfect;selectedinindividualdiscriminationtimesomaticcells

ActiontimeImmediateactivationofeffectors Delayedactivationofeffectors Response Costimulatorymolecules;cytokinesClonalexpansionoranergy;IL-2;(IL-1

,IL-6);chemokines(IL-8) effectorcytikines(IL-4,IFN-

）第34頁,共59頁，2024年2月25日，星期天3535APC表面的模式識別受體35第35頁,共59頁，2024年2月25日，星期天36T細胞活化需要雙信號第36頁,共59頁，2024年2月25日，星期天37T細胞識別抗原后的命運第37頁,共59頁，2024年2月25日，星期天3838●APC只有在將某一物質識別為有害物后才表達B7分子

LPS、細菌DNA、病毒RNA、分支桿菌細胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、未甲基化CpG模體、IC第38頁,共59頁，2024年2月25日，星期天39●自身抗原和無害環(huán)境抗原無PAMP，不能誘導共刺激活性提示：免疫系統(tǒng)識別“自己”“非己”的本質實際上是PRR的模式識別作用第39頁,共59頁，2024年2月25日，星期天40固有免疫啟動適應性免疫應答第40頁,共59頁，2024年2月25日，星期天41

免疫應答識別和排除“抗原性異物”這一根本問題即區(qū)別“自己”“非己”的本質，實際上是固有免疫識別分子的模式識別作用。由此可見，固有免疫模式識別作用的免疫生物學意義何其深遠！第41頁,共59頁，2024年2月25日，星期天42（二）固有免疫決定適應性免疫應答的類型1.不同的病原體需要不同的免疫應答來清除2.不同的固有免疫效應細胞通過其表面的PRR接受刺激，表達一套不同的細胞因子3.Th1與Th2的分化第42頁,共59頁，2024年2月25日，星期天43適應性免疫應答的類型Ⅰ型應答：由Th1分泌的細胞因子（IFN-

、TNF-

、TNF-

等）誘導，M

、細胞毒抗體所介導，涉及吞噬和細胞內殺傷Ⅱ型應答：由Th2分泌的細胞因子（IL-4、5、10等）促成，非細胞毒抗體、肥大細胞、嗜酸性粒細胞所介導第43頁,共59頁，2024年2月25日，星期天4444固有免疫效應細胞表達的細胞因子CellsourcesEffectorcytokineEffectorresponseMacrophagesIL-12 Th1 MacrophagesIL-10 Th2 NKcells IFN-

Th1,IgG2(mouse) Mastcells， IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgEbasophils Eosinophils IL-5 IgE NKTcells IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgE第44頁,共59頁，2024年2月25日，星期天45固有免疫決定適應性免疫應答類型第45頁,共59頁，2024年2月25日，星期天4646第46頁,共59頁，2024年2月25日，星期天47固有免疫決定適應性免疫應答類型I型應答II型應答TH1

——TH0——

TH2

IL-12、IFN-

IL-4、5、10

mIgG2a,hIgG1—B—

IgE,mIgG1,hIgG4

TC1

——CD8+T——

TC2第47頁,共59頁，2024年2月25日，星期天48（三）固有免疫影響適應性免疫應答的強度●CD19/CD21/CD81輔受體增高B細胞對抗原刺激的敏感性●B7/CD28共刺激信號降低T細胞活化的閾值48第48頁,共59頁，2024年2月25日，星期天49（四）固有免疫影響B(tài)細胞記憶、陰性選擇和自身耐受B細胞記憶克隆的維持有賴于抗原的持續(xù)刺激，而FDC借助其CR2將以IC形式存在的抗原長時間滯留在細胞表面，從而維持記憶性B細胞的形成。補體在B細胞陰性選擇和自身耐受形成中發(fā)揮重要作用，其確切機制有待闡明。第49頁,共59頁，2024年2月25日，星期天50長期滯留抗原的FDC-B細胞相互作用誘導和維持Bm第50頁,共59頁，2024年2月25日，星期天51?第51頁,共59頁，2024年2月25日，星期天52第四節(jié)適應性免疫的抗感染作用（一）體液免疫的抗感染作用●抗體的單獨作用：中和毒素、中和病毒、sIgA抑制微生物粘附●抗體與補體的聯(lián)合作用：溶解微生物、溶解病毒感染細胞、抑制微生物代謝●抗體、補體和細胞的聯(lián)合作用：調理吞噬作用、ADCC第52頁,共59頁，2024年2月25日，星期天53（二）細胞免疫的抗感染作用●抗CD4+（TD）細胞釋放細胞因子的作用●CD8+（CTL）細胞直接殺傷靶