新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征：癲癇持續(xù)狀態(tài)診療的新挑戰(zhàn)

新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(newonsetrefractorystatusepilepticus,pilepsysyndrome,FIRES)約占所有難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(refracsepilepticus,RSE)的20%[1-2],雖不常見但病死率高，存活者常遺留嚴(yán)重的認知功能障礙、藥物難治性癲癇等。雖然NORSE這一術(shù)語可以追溯到20年前[3],但直至2018年國內(nèi)外學(xué)者才形成對NORSE定義的權(quán)威共識[4]。近代謝原因的健康人中出現(xiàn)的RSE。經(jīng)過全面檢查，RSE,C-NORSE),或稱病因不明的NORSE[4]。既往有癲癇病史的患者在達到癲癇無發(fā)作超過10年、停服抗癲癇發(fā)作藥物超過5年后，出現(xiàn)上述RSE,可診24h有發(fā)熱病史，癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作時可伴或不伴發(fā)熱[4]。FIRES的定義幾乎后24h內(nèi)或僅在驚厥發(fā)作后其發(fā)熱才被識別[5]。 withrefractoryrepetitivepartialseizures)或?qū)W齡兒童災(zāi)難性癲癇(devastatingepilepsy癇腦病(febrileinfection-resofschoolage)和發(fā)熱誘導(dǎo)學(xué)齡期兒童難治性癲癇腦病(fever-inducedr年齡組[4]。~50%的NORSE和FIRES患者可以明確病因[6-7]。其中，成年患者最常見的病因為自身免疫性腦炎[8],而兒童患者常見病因還包括感染性腦炎和遺傳學(xué)因素[7,9]。由于過去曾有一段時間缺失標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語，引起了臨床和研究工作中一IRES病例進行的自身免疫和遺傳篩查往往并不完整[2]。突觸抗原抗體和抗細胞內(nèi)抗原抗體。抗細胞表面抗原抗體，如抗N-甲基-D-酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(leucine-richglioma-inactivatedprotein1)抗體和抗γ-氨基丁酸B型受體(γ-aminobutyricacidtypeBreceptor)抗體FIRES的發(fā)生相關(guān)[10],但其與抗細胞表面抗原抗體不同，抗細胞內(nèi)抗原抗體與其他自身免疫性疾病相關(guān)，如橋本腦病、髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(myelinoligodendrocyteglycoprotein)抗體相關(guān)疾病、急性播散性腦脊髓炎和狼瘡腦炎等[8]?？股窠?jīng)細胞抗體在FIRES中的檢出率通常較低，自身抗體可能不是FIRES和C-NORSE免疫激活的初始觸發(fā)因素，因此推測固有免疫應(yīng)答比適應(yīng)性免疫應(yīng)答發(fā)揮著更重要的作用[11]。在發(fā)熱或感染性疾病發(fā)生后，促炎介質(zhì)和抗炎介導(dǎo)致失控的神經(jīng)炎癥級聯(lián)[12]。近年來，固有免疫相關(guān)促炎細胞因子如IL-1β和IL-6被認為可能是C-NORSE的潛在關(guān)鍵分子[13]。研究證實C-NORSE和FIRES患者血清和腦脊液中存在高水平的IL-1β、IL-6和趨化因子如IL-8和C-X-C趨化因子配體10(CXCmotifligand10),其免疫特征與抗體介導(dǎo)的腦炎明顯不同[14-15]。此外，C-NORSE患者血清中的巨噬細胞炎性蛋白-la(macrophageinflammatoryproteinla)和CC趨化因子配體2(C-Cmotifchemokineligand2)水平顯著高于其他病因明確的RSE患者[15]。和難治性癲癇發(fā)作，形成惡性循環(huán)[11],抗炎治療是有望打破此種惡性循環(huán)的線粒體腦病相關(guān)的PLOG1基因突變[8],以及編碼神經(jīng)元通道的基因突變，如引發(fā)NORSE/FIRES,占到兒童病例的20%、成人病例的10%。其中，病毒感染是織；(2)感染后的系統(tǒng)炎性反應(yīng)[9-10]。近期，在嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)據(jù)更傾向于是由SARS-CoV-2感染后引發(fā)的系統(tǒng)反應(yīng)導(dǎo)致了NORSE發(fā)生[21-2治療的應(yīng)答通常較差，出現(xiàn)遠期不良結(jié)局的可能性較大[23-24],盡早識別出5]:(1)C-NORSE患者常表現(xiàn)為不明原因的高熱，隨后突然出現(xiàn)以驚厥為主 (2)在癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生或意識水平下降之前通常不會出現(xiàn)前驅(qū)期精神行為或記憶改變，此臨床特點是鑒別C-NORSE與抗NMDAR腦炎或邊緣葉腦炎的重要依不升高。為在癲癇持續(xù)狀態(tài)早期階段預(yù)測出C-NORSE,Yanagida等[25]開發(fā)病史；(3)癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作前存在不明原因的前驅(qū)高熱；(4)癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作前無前驅(qū)精神行為或記憶改變；(5)意識水平顯著降低但無持續(xù)性口-面部-肢體運動障礙；(6)對稱性DWI或T2/FLAIR高信號。每個預(yù)測因子1分，總分≥5分者高度懷疑為C-NORSE。應(yīng)用C-NORSE評分時須注意該評分不可以月，建議由具有神經(jīng)重癥專業(yè)知識的醫(yī)師主導(dǎo)整個診治過程[11]。流程給出了詳細建議[11]。對NORSE/FIREIRES患者應(yīng)盡可能在入院48h內(nèi)完成頭顱MRI(包含釓增強)檢查，病程早期出現(xiàn)彌漫性軟腦膜增強和后期出現(xiàn)海馬萎縮與神經(jīng)功能不良結(jié)局有關(guān)[26]。PET8氟-氟代脫氧葡萄糖腦高代謝有可能成為反映疾病活動度的標(biāo)志物[27-28]。對于C-NORSE和FIRES患者應(yīng)進行惡性腫瘤篩查，包括胸部、腹部和盆腔CT以及睪丸/卵巢超聲，如仍為陰性結(jié)果，可考慮進行全身PET檢查。基因檢測有期腦電圖特點包括[29]:(1)腦電背景中?？梢姌O度delta刷，多出現(xiàn)于額局灶性快波活動(>10Hz),逐漸演變?yōu)楣?jié)律性棘慢復(fù)合波；(3)可見半球游走線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素(corticost疫治療會導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良結(jié)局[11]。由于沒有針對NORSE/FIRES免CS時，首選甲潑尼龍20~30mg·kg-1·d-(1最大劑量1g/d),靜脈輸注持續(xù)3~5d;IVIG可以和CS同時使用，也可作為CS的替代治療方案。對血漿置換能否有可能消除抗癲癇發(fā)作藥物的藥效且血漿置換較IVIG有加重感染程度的風(fēng)險[3nakinra)通過競爭性抑制IL-1與IL-1I型受體的結(jié)合來阻斷IL-1β的生物活性，已在60多例病因不明的FIRES患者中被使用，其中大多數(shù)為兒童，平均應(yīng)答率為60%,常見不良反應(yīng)為感染[31-32]。除了阿那白滯素以外，IL-1β通路抑制劑還包括卡納單抗(canaki目前尚未被用于治療NORSE/FIRES[2]。另有研究嘗試使用托珠單β下游的IL-6通路來治療C-NORSE,大部分患者均出現(xiàn)明確且快速的應(yīng)答，在給藥1劑或2劑后，癲癇持續(xù)狀態(tài)終止。值得注意的是，預(yù)后良好的患者多在助于獲得較好的結(jié)局[33-34]。雖然阻斷IL-1β和IL-6通路是非常有前景免疫治療藥物。國際抗癲癇聯(lián)盟NORSE管理共識(2022)僅建議當(dāng)發(fā)現(xiàn)或高應(yīng)在NORSE/FIRES(非感染)發(fā)病7d內(nèi)啟動二線免疫治療；但癲癇發(fā)作數(shù)周后方才啟動二線免疫治療，仍有望改善預(yù)后[11]。在抗癲癇發(fā)作治療方面，癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生的最初24~48h內(nèi)，抗癲癇發(fā)作有差異，即在第一階段(5~20min)內(nèi)，首選靜脈注射地西泮或肌內(nèi)注射咪達唑侖。當(dāng)苯二氮草類藥物的初始治療失敗后(第二階段),可選擇丙戊酸、苯巴比治療手段盡早在發(fā)病首周內(nèi)啟動[11]。生酮治療已被證實在兒童FIRES和成人NORSE中具有不錯的療效[35-36]。如果腸內(nèi)生酮治療有困難時，可以嘗試腸外生酮的方式[11]。早期神經(jīng)調(diào)控治療對NORalnervestimulation)、腦深部刺激(deepbrainstimulation)和電休克(electroconvulsivetherapy)治療，但所有相關(guān)研究均為小樣本[37]。在終止16%~27%[38-39],幸存者常遺留遠期后遺癥，包括藥物難治性癲癇、認知功生率高達40%~60%,兒童患者高于成人患者，僅有5%~9%的患者無須長期服用抗[1]GaspardN,HirschLJ,SculierC,etal.New-onsetrefraome(FIRES):stateoftheartandperspectives[J].Epilepsia,2018,59(4):745-752.DOI:10.1111/epi.14022.2023,36(2):110-116.DOI:10.1097/WCO.0000000000001137.[3]VanLierdeI,VanPaesschent:areviewofsixcases[J].ActaNeurolBelg,2003,103(2):88-94.[4]HirschLJ,GaspardN,vanBaalenA,etal.Pinitionsfornew-onseerinfebrileseizurepredictslaterdevelopatrInt,2012,54(4):520-523.DOI:10.1111/j.1442-200X.2012.03599.atusepilepticus:etiology,clinicalfeatures,andoutcome[J].Neurology,2015,85(18):1604-1613.DOI:10.1212/WNL.O000000000001940.[7]SculierC,BarciaAguilarC,GaspardN,etal.Clinicalpresentationofnewonsetrefractorystatusepilepticusinchildren(thepSEfnew-onsetrefractorystatusepilepticustiologies[J].EurJNeurol,2022,29(2):626-647.DOI:10.1111/ene.1sepilepticusinchildren:etiologies,treatments,andoutcomes[ediatrCritCareMed,2020(1),21:59-66.DOI:10.1097/PCC.O00000000tusepilepticusresearch:whatis9,92(17):802-810.DOI:10.1212/WNL.0000000000007322.nsusrecommendationsformanagementofnewonsetrefractoryilepticus(NORSE)incl.febrileinfection-relatedepilepsysyndrome1):2840-2864.DOI:10.111[12]Farias-MoellerR,LaFrance-CoreyR,BartoliniL,eta-relatedepilepsysyndrome[J].Epile94(1):75-90.DOI:10.1002/ana.26627.[14]SakumaH,TanumaN,KukiI,etal.Intrathecaloverproductionofproinflammatorycytokinesandchemokinesinfebrileinfection-relat015,86(7):820-822.DOI:10.1136/jnnp-2014-309388.[15]KothurK,Bandodkaterminantofneuroinflammationinepilepsy:elevationofcerebrospinasysyndromeandfebrilistinctproteinprofilesincerebrospinalfluinti-NMDARencephalitisNORSEandcryptoge2023,60(1):98-115.DOI:10.1007/s12035-022-03011-1.[17]KobayashiK,Ouchitibilityunderlyingacuteencephalopathiesinchildhood[J].EpiRes,2010,91(2-3):143-152.DOI:10.1016/j.eplepsyres.2010.07.005.102(1-2):109-112.DOI:10.1016/j.eplepsyre[19]JafarpourS,HodgemanRM,DeMarchietstatusepilepticusinpediatricpatiandoutcomes[J].PediatrNeurol,2018,80:61-69.DOI:10.1016/j.pe[20]GuggerJJ,HusariK,Probatatusepilepticus:aretrospectivecohortstudy[J].Seizure,2020,7[21]DonoF,CarrariniC,RussoM,etcasereport[J].NeurolSci,2021,42(1):35-38.DOI:10.1007/s10072[22]ManganottiP,FurlanisG,AjcevicM,etal.Intravenobulinresponseinnew-onsetrefractorystatusepilepticus(0VID-19adultpatients[J].JNeurol,2021,268(10):3569-3573.DOI:[23]GaspardN,HirschLJ,SculierC,etal.New-onsetrefrrome(FIRES):stateoftheartandperspectives[J].Epilepsia,2018,59(4):745-752.DOI:10.1111/epi.14022.[24]lizukaT,KanazawaN,KanekoJ,etal.CryptogstinctiveclinicalfeaturesNeuroimmunolNeuroinflamm,2017,4(6):e396.DOI:10.1212/NXI.O000000predictingcryptogenicNORSEattheearlystageof[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2020,7(5):e849.DOI:10.1212/NXI.O00000000000O849.epilepticus[J].Epilepsia,2020,61(8):1735-1748[27]NardettoL,Zoccaratocryptogenicnew-onsetrefractorystatuskerofdiseaselocation,activityandprognosis?[J].JNeurolSci,2017,381:100-102.DOI:10.1016/j.jns.2017.08.021.sitronemissiontomography-computedtomographyinandtreatmentresponseevaluatilepticus[J].IndianJNuclMed,2020,35(3):244-247.DOinterictalpatternsinFia,2017,58(8):1340-1348.DOI:10.1111[30]EyreM,HacohenY,LambK,etal.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