賽珍(注射用培美曲塞二鈉)說(shuō)明書(shū)

賽珍（注射用培美曲塞二鈉）說(shuō)明書(shū)【賽珍商品名】賽珍【賽珍通用名】注射用培美曲塞二鈉【賽珍英文名稱(chēng)】PemetrexedDisodiumforInjection【賽珍漢語(yǔ)拼音】ZhusheyongPeimeiqusaierna【賽珍成份】賽珍主要成分是培美曲塞二鈉?！举愓湫誀睢抠愓錇轭?lèi)白色或淡黃色疏松塊狀物或粉末?！举愓溥m應(yīng)癥】賽珍適用于與順鉑聯(lián)合治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤?！举愓溆梅ㄓ昧俊颗嗝狼麘?yīng)該在有抗腫瘤化療應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。培美曲塞只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注溶液配制”的說(shuō)明進(jìn)行。惡性胸膜間皮瘤：培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過(guò)2小時(shí)，應(yīng)在培美曲塞給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見(jiàn)順鉑說(shuō)明書(shū)。預(yù)服藥物：皮質(zhì)類(lèi)固醇－未預(yù)服皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物的患者，應(yīng)用培美曲塞皮疹發(fā)生率較高。預(yù)服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。維生素補(bǔ)充－為了減少毒性反應(yīng)，培美曲塞治療必須同時(shí)服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。服用時(shí)間：次給予培美曲塞治療開(kāi)始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個(gè)治療周期，在后1次培美曲塞給藥后21天可停服?；颊哌€需在次培美曲塞給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個(gè)周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進(jìn)行。葉酸給藥劑量：350～1000μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg?！举愓渑渌幖敖o藥注意事項(xiàng)】培美曲塞是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置培美曲塞時(shí)需特別小心，建議使用手套。如果培美曲塞注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果培美曲塞注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒(méi)有統(tǒng)一的推薦標(biāo)準(zhǔn)。培美曲塞不是發(fā)泡糜爛劑，無(wú)特效解毒劑。到目前為止，有幾例培美曲塞注射液外滲的報(bào)告，但研究者均認(rèn)為并不嚴(yán)重。培美曲塞外滲處理可按照對(duì)非糜爛劑處理的常規(guī)方法進(jìn)行?！举愓潇o脈滴注溶液的配制】1.配置過(guò)程應(yīng)無(wú)菌操作。2.計(jì)算培美曲塞用藥劑量及用藥支數(shù)。每支藥含有200mg培美曲塞。每支瓶中實(shí)際所含培美曲塞大于200mg以保證靜脈滴注時(shí)能達(dá)到標(biāo)示量。3.每支200mg藥品用8ml0.9％的氯化鈉注射液（無(wú)防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無(wú)色至黃色或黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值為6.6～7.8。且溶液需要進(jìn)一步稀釋。4.靜脈滴注前觀察藥液有無(wú)沉淀及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。5.培美曲塞溶液配好后應(yīng)用0.9％氯化鈉注射液稀釋至100ml，靜脈滴注超過(guò)10分鐘。6.培美曲塞不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括美國(guó)藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國(guó)藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與培美曲塞能否混合尚未確定，因此不推薦使用【賽珍不良反應(yīng)】隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑治療的患者，發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：AST，ALT和GGT升高，感染，發(fā)熱，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發(fā)生率≤1的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括心率失常和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：神經(jīng)障礙，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，無(wú)中性粒細(xì)胞減少性感染，變態(tài)反應(yīng)/過(guò)敏和多型紅斑；發(fā)生率≤1的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括室上性心率失常?！举愓浣伞拷糜趯?duì)培美曲塞或藥品其它成分有嚴(yán)重過(guò)敏史的患者。【賽珍注意事項(xiàng)】警告：腎功能下降的患者：培美曲塞主要通過(guò)尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐清除率≥45ml/min，培美曲塞無(wú)需劑量調(diào)整。對(duì)于肌酐清除率<45ml/min的患者，無(wú)足夠患者的研究資料來(lái)給予推薦劑量。因此，對(duì)于肌酐清除率<45ml/min的患者，不應(yīng)給予培美曲塞治療。。骨髓抑制：培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血。骨髓抑制是常見(jiàn)的劑量限制性毒性，應(yīng)根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的中性粒細(xì)胞、血小板值和嚴(yán)重非血液學(xué)毒性來(lái)進(jìn)行劑量調(diào)整。葉酸及維生素B12的補(bǔ)充治療：接受培美曲塞治療同時(shí)應(yīng)接受葉酸和維生素B12的補(bǔ)充治療，可以預(yù)防或減少治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反應(yīng)。臨床研究顯示，給予葉酸和維生素B12補(bǔ)充治療的患者，接受培美曲塞治療時(shí)總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，包括3/4度的血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性，例如中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和3/4度粒細(xì)胞減少性感染。一般注意事項(xiàng)：培美曲塞應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師指導(dǎo)下使用。應(yīng)在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行培美曲塞治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時(shí)處理。臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應(yīng)均是可以恢復(fù)的。給藥前未給予類(lèi)皮質(zhì)激素預(yù)處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松（或相似藥物）預(yù)處理可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。。培美曲塞是否導(dǎo)致體液潴留例如胸水或腹水還不清楚。對(duì)于臨床有明顯癥狀的體液潴留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進(jìn)行體腔積液引流。實(shí)驗(yàn)室檢查：所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查和血生化檢查，給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開(kāi)始、第8天和第15天需檢查上述項(xiàng)目?；颊咝柙谥行粤＜?xì)胞≥1500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min時(shí)，才能開(kāi)始培美曲塞治療。肝功能不全的患者：膽紅素＞1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨床研究；無(wú)肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶＞3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨床研究；有肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨床研究。腎功能不全的患者：培美曲塞主要通過(guò)腎臟排泄。與腎功能正常患者相比，腎功能不全患者的總體清除率下降，AUC增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與培美曲塞聯(lián)合用藥的安全性尚未確定?！举愓湓袐D及哺乳期婦女用藥】孕婦及哺乳期婦女禁用【賽珍兒童用藥】?jī)和盟幍陌踩院陀行陨形创_定?！举愓淅夏暧盟帯堪凑账谢颊叩膭┝空{(diào)整方法進(jìn)行，無(wú)需特殊方案【賽珍藥物相互作用】化療藥物-順鉑不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)，培美曲塞也對(duì)所有鉑類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。維生素－同時(shí)給予口服葉酸和肌注維生素B12不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。細(xì)胞色素P450酶對(duì)藥物代謝－體外肝微粒體蛋白中研究結(jié)果顯示，培美曲塞未導(dǎo)致通過(guò)CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。沒(méi)有進(jìn)行研究觀察培美曲塞對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶的影響。因?yàn)椋绻凑胀扑]的給藥日程（每21天1次），培美曲塞對(duì)任何酶均無(wú)明顯誘導(dǎo)作用。阿司匹林－給予低到中等劑量（每6小時(shí)325mg）的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。高劑量的阿司匹林對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。布洛芬－腎功能正?；颊?，布洛芬每日劑量為400mg，4次/日時(shí)，可使培美曲塞的清除率降低20(AUC增加約20)。更高劑量的布洛芬對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。培美曲塞主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時(shí)給予對(duì)腎臟有危害的藥物會(huì)延遲培美曲塞的清除，同時(shí)給予增加腎小管負(fù)擔(dān)的其他藥物（如丙磺舒）也可能延遲培美曲塞的清除。對(duì)于腎臟功能正常（肌酐清除率≥80ml/min）的患者，培美曲塞可以和布洛芬同時(shí)用藥（400mg，4次/日），但是對(duì)于有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之間）的患者，培美曲塞與布洛芬同時(shí)使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應(yīng)用培美曲塞治療前2天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，不要使用半衰期短的非甾體類(lèi)抗炎藥。長(zhǎng)半衰期的非甾體類(lèi)抗炎藥與培美曲塞潛在相互作用，目前還不確定。但在應(yīng)用培美曲塞治療前5天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，也要中斷非甾體類(lèi)抗炎藥的治療。如果一定要應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥，一定要密切監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng)，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性?！举愓渌幬镞^(guò)量】?jī)H有幾例培美曲塞藥物過(guò)量的報(bào)告。報(bào)告的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹?？深A(yù)料到的藥物過(guò)量并發(fā)癥主要有骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。另外，也可能出現(xiàn)伴隨或不伴隨發(fā)熱的感染、腹瀉和粘膜炎。一旦發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)立即在醫(yī)生指導(dǎo)下采取合適醫(yī)療措施。臨床研究中，如果出現(xiàn)3天以上4度白細(xì)胞減少或3天以上4度中性粒細(xì)胞減少，可以使用甲酰四氫葉酸，如果出現(xiàn)4度血小板減少或3度血小板減少相關(guān)的出血或3/4度粘膜炎，應(yīng)立即使用甲酰四氫葉酸。甲酰四氫葉酸的推薦使用劑量和方法是：靜脈給藥，第1次劑量100mg/m2，以后50mg/m2，每6小時(shí)1次，連用8天。通過(guò)透析解除培美曲塞過(guò)量的作用尚未確定?！举愓渌幚矶纠怼?、藥理：培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過(guò)程。培美曲塞通過(guò)運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時(shí)間-濃度依賴(lài)性過(guò)程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)，從而也就延長(zhǎng)了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間。培美曲塞全身給藥后（AUC38.3～316.8μg·hr/ml），中性粒細(xì)胞下降至點(diǎn)的時(shí)間約為8～9.6天，經(jīng)過(guò)點(diǎn)后，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至基線水平的時(shí)間為4.2～7.5天。2、毒理：遺傳毒性：小鼠骨髓體內(nèi)微核測(cè)定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個(gè)實(shí)驗(yàn)研究（Ames測(cè)定，CHO細(xì)胞測(cè)定）均未顯示致突變作用。生殖毒性：培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大劑量（相當(dāng)于人類(lèi)推薦用量的1/1666）給予雄性小鼠，可導(dǎo)致生育力下降、精液過(guò)少和睪丸萎縮。致癌作用：未進(jìn)行培美曲塞致癌作用的研究。【賽珍藥代動(dòng)力學(xué)】尚無(wú)中國(guó)人使用培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。國(guó)外文獻(xiàn)資料顯示：培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)在426例多種腫瘤類(lèi)型的患者中進(jìn)行，采用單藥治療，劑量為0.2～838mg/m2，10分鐘靜脈內(nèi)給藥。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥后的24小時(shí)內(nèi)，70～90的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為91.8ml/min(肌酐清除率是90ml/min)，對(duì)于腎功能正常的患者，體內(nèi)半衰期為3.5小時(shí)。隨著腎功能降低，清除率會(huì)降低，但體內(nèi)劑量會(huì)增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC和血漿濃度（Cmax）會(huì)成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。培美曲塞呈現(xiàn)穩(wěn)態(tài)分布容積為16.1L。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結(jié)合率約為