醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞增殖

關(guān)于醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖是生命的基本特征，種族繁衍、個(gè)體發(fā)育、機(jī)體修復(fù)等都離不開細(xì)胞增殖。初生嬰兒有1012個(gè)細(xì)胞，成人1014個(gè)，約200種類型。成人體內(nèi)每秒鐘有數(shù)百萬新細(xì)胞產(chǎn)生，以補(bǔ)償衰老和死亡的細(xì)胞。一個(gè)大腸桿菌若按20分鐘分裂一次，并保持這一速度，則兩天即可超過地球的重量。第2頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞以分裂的方式進(jìn)行增殖細(xì)胞增殖物質(zhì)準(zhǔn)備細(xì)胞分裂第3頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

第一節(jié)細(xì)胞增殖的意義

第4頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞增殖的概念細(xì)胞增殖（Cellproliferation）：細(xì)胞通過生長和分裂產(chǎn)生子代細(xì)胞，增加細(xì)胞數(shù)目，并使子細(xì)胞獲得與母細(xì)胞相同或幾乎相同遺傳特性的過程。前提條件：

遺傳物質(zhì)的復(fù)制細(xì)胞器及各種大分子物質(zhì)的倍增第5頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞增殖的意義細(xì)胞增殖是細(xì)胞生命活動(dòng)的重要特征之一,是生物繁育的基礎(chǔ)。細(xì)胞增殖是通過細(xì)胞分裂過程而實(shí)現(xiàn)的

單細(xì)胞生物：細(xì)胞分裂產(chǎn)生新個(gè)體多細(xì)胞生物：細(xì)胞分裂產(chǎn)生新細(xì)胞，補(bǔ)充衰老和死亡的細(xì)胞。受精卵：細(xì)胞分裂和分化成多細(xì)胞新個(gè)體多細(xì)胞生物：細(xì)胞分裂產(chǎn)生有性生殖細(xì)胞第6頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

第二節(jié)細(xì)胞增殖的方式

第7頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞增殖的方式生物界存在四種細(xì)胞增殖的方式：

裂殖(fission):原核生物的繁殖方式

無絲分裂(amitosis):常見于單細(xì)胞生物、原生生物及高度分化的動(dòng)物細(xì)胞

有絲分裂(mitosis):真核細(xì)胞的主要增殖方式

減數(shù)分裂(meiosis):有性生殖細(xì)胞特殊分裂方式第8頁,共132頁，2024年2月25日，星期天Rod-ShapedBacterium,E.coli,dividingbybinaryfission(TEMx92,750).細(xì)菌的裂殖第9頁,共132頁，2024年2月25日，星期天無絲分裂細(xì)胞分裂過程簡(jiǎn)單、迅速?zèng)]有一系列細(xì)胞核的變化沒有紡錘體的形成和染色體的組裝遺傳物質(zhì)不能均等分配特點(diǎn)：第10頁,共132頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共132頁，2024年2月25日，星期天有絲分裂包括核分裂和胞質(zhì)分裂兩個(gè)過程細(xì)胞核形態(tài)發(fā)生顯著變化紡錘體的形成和染色體的運(yùn)動(dòng)

遺傳物質(zhì)復(fù)制，染色體倍增，各組分加倍遺傳物質(zhì)精確地分配到兩個(gè)子細(xì)胞特點(diǎn)：第12頁,共132頁，2024年2月25日，星期天真核細(xì)胞的有絲分裂第13頁,共132頁，2024年2月25日，星期天減數(shù)分裂有性生殖細(xì)胞形成時(shí)特殊的有絲分裂方式DNA復(fù)制一次，細(xì)胞連續(xù)分裂兩次染色體數(shù)減少一半，一個(gè)二倍體的母細(xì)胞形成了4個(gè)單倍體子細(xì)胞特點(diǎn)：第14頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

第三節(jié)細(xì)胞周期

第15頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期的概念

細(xì)胞周期(Cellcycle)：連續(xù)分裂的細(xì)胞從一次細(xì)胞分裂結(jié)束到下一次細(xì)胞分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程。分為4個(gè)期：G1期(gap1):指從有絲分裂完成到DNA復(fù)制之前的間隙時(shí)間。S期(synthesisphase):指DNA復(fù)制的時(shí)期。G2期(gap2):指DNA復(fù)制完成到有絲分裂開始之前的一段時(shí)間。M期(mitosis):細(xì)胞分裂開始到結(jié)束。第16頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞分裂周期Atypicalmammaliancellhasacellcycletimeof24hours,with12hrG1,6-8hrS,3-4hrG2,and1hrM第17頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過程,不同類型的細(xì)胞周期持續(xù)的時(shí)間不完全相同,而且,細(xì)胞的分裂狀態(tài)也各有異。根據(jù)光學(xué)顯微鏡所觀察到的細(xì)胞分裂時(shí)的活動(dòng),將細(xì)胞周期分為兩個(gè)主要的時(shí)期:M期(Mphase)和分裂間期(interphase)。第18頁,共132頁，2024年2月25日，星期天分裂間期是指上一次有絲分裂的終了到本次有絲分裂的開始時(shí)間間隔，因此間期包括G1期，S期和G2期。M期包括細(xì)胞的核分裂和胞質(zhì)分裂兩個(gè)過程。在核分裂的過程中,復(fù)制的染色體被分到兩個(gè)細(xì)胞核中,胞質(zhì)分裂則是將整個(gè)細(xì)胞一分為二,形成兩個(gè)子細(xì)胞。第19頁,共132頁，2024年2月25日，星期天G0期是指細(xì)胞分裂后相對(duì)穩(wěn)定的一段時(shí)期，也稱為靜止期（restingorquiescentphase）。G0不包括在細(xì)胞周期之內(nèi)。細(xì)胞周期的長短隨細(xì)胞的種類而異，短的僅為數(shù)小時(shí)，長的則可達(dá)幾十年。細(xì)胞周期的長短主要取決于是否進(jìn)入G0期，且G0期有多長。某些不進(jìn)入G0期的細(xì)胞，G1期僅數(shù)小時(shí)，因而整個(gè)細(xì)胞周期也較短；而像神經(jīng)細(xì)胞這樣的“不育細(xì)胞”，其G0期可長達(dá)幾十年，甚至與整體的生命相伴隨，常有人說腦細(xì)胞死一個(gè)便少一個(gè)，即是依據(jù)上述道理。

第20頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

從增殖的角度來看，可將高等動(dòng)物的細(xì)胞分為三類：①連續(xù)分裂細(xì)胞:在細(xì)胞周期中連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)因而又稱為周期細(xì)胞，如表皮生發(fā)層細(xì)胞、部分骨髓細(xì)胞②休眠細(xì)胞:暫不分裂，但在適當(dāng)?shù)拇碳は驴芍匦逻M(jìn)入細(xì)胞周期，稱G0期細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞、肝、腎細(xì)胞等③不分裂細(xì)胞:指不可逆地脫離細(xì)胞周期，不再分裂的細(xì)胞，又稱終端細(xì)胞，如神經(jīng)、肌肉、多形核細(xì)胞等第21頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期同步化細(xì)胞同步化(synchronization)：是指在自然過程中發(fā)生或經(jīng)人為處理造成的細(xì)胞周期同步化，前者稱自然同步化，后者稱為人工同步化。自然同步化：一種粘菌的變形體plasmodia：如粘菌只進(jìn)行核分裂，而不發(fā)生胞質(zhì)分裂，形成多核體。數(shù)量眾多的核處于同一細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)行同步化分裂，使細(xì)胞核達(dá)108，體積達(dá)5~6cm。瘧原蟲也具有類似的情況。第22頁,共132頁，2024年2月25日，星期天人工同步化有絲分裂選擇法：使單層培養(yǎng)的細(xì)胞處于對(duì)數(shù)增殖期，此時(shí)分裂活躍，其中處于有絲分裂M期的細(xì)胞變圓隆起，與培養(yǎng)皿的附著性低，此時(shí)輕輕振蕩，M期細(xì)胞脫離器壁，懸浮于培養(yǎng)液中，收集培養(yǎng)液，再加入新鮮培養(yǎng)液，依法繼續(xù)收集，則可獲得一定數(shù)量的中期細(xì)胞。其優(yōu)點(diǎn)是，操作簡(jiǎn)單，同步化程度高，細(xì)胞不受藥物傷害，缺點(diǎn)是獲得的細(xì)胞數(shù)量較少。密度梯度離心法：不同時(shí)期的細(xì)胞體積不同，而細(xì)胞在給定離心場(chǎng)中沉降的速度與其半徑的平方成正比，因此可用離心的方法分離。其優(yōu)點(diǎn)是可用于任何懸浮培養(yǎng)的細(xì)胞，缺點(diǎn)是同步化程度較低。第23頁,共132頁，2024年2月25日，星期天藥物誘導(dǎo)法DNA合成阻斷法選用DNA合成的抑制劑，可逆地抑制DNA合成，而不影響其他時(shí)期細(xì)胞的運(yùn)轉(zhuǎn)，最終可將細(xì)胞群阻斷在S期或G/S交界處。5-氟脫氧尿嘧啶、羥基脲、阿糖胞苷、氨甲蝶呤、高濃度ADR、GDR和TDR，均可抑制DNA合成使細(xì)胞同步化。優(yōu)點(diǎn)是同步化程度高，適用于任何培養(yǎng)體系。可將幾乎所有的細(xì)胞同步化。缺點(diǎn)是產(chǎn)生非均衡生長，個(gè)別細(xì)胞體積增大。分裂中期阻斷法通過抑制微管聚合來抑制細(xì)胞分裂器的形成，將細(xì)胞阻斷在細(xì)胞分裂中期。優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)便，效率高。缺點(diǎn)是這些藥物的毒性相對(duì)較大。第24頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期各時(shí)相的動(dòng)態(tài)及特點(diǎn)（一）分裂間期G1期

(1)為S期DNA合成作物質(zhì)、能量準(zhǔn)備；

(2)具有控制點(diǎn)(R點(diǎn))：指細(xì)胞在周期運(yùn)行的過程中所具有的控制點(diǎn)，以調(diào)節(jié)細(xì)胞是繼續(xù)沿周期運(yùn)行，還是停止于某一階段第25頁,共132頁，2024年2月25日，星期天（3）染色質(zhì)處于復(fù)制前感受態(tài)狀態(tài)（4）進(jìn)行DNA損傷修復(fù)的檢驗(yàn)（5）對(duì)藥物等理化因素作用的敏感（6）不同類型細(xì)胞時(shí)間變化最大（一）分裂間期G1期第26頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞周期有敏感點(diǎn)，確保細(xì)胞周期事件有序進(jìn)行功能：對(duì)各時(shí)期的細(xì)胞周期時(shí)間進(jìn)行檢測(cè)和修復(fù)，包括

（1）DNA損傷檢查點(diǎn)（2）DNA復(fù)制檢查點(diǎn)（3）紡錘體組裝檢查點(diǎn)限制點(diǎn)（Checkpoint）第27頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

G1--S

DNA損傷、復(fù)制錯(cuò)誤,不能進(jìn)入S期

G2—MDNA復(fù)制錯(cuò)誤，完整精確修復(fù)后可通過

M中期--M后期

紡綞絲組裝/動(dòng)粒連接錯(cuò)誤時(shí)，細(xì)胞不能進(jìn)入后期

控制失調(diào)時(shí)即可引起各種染色體畸變，基因擴(kuò)增、突變等

第28頁,共132頁，2024年2月25日，星期天S期

（1）DNA復(fù)制（2）組蛋白和非組蛋白合成（3）染色質(zhì)的裝配（4）中心粒復(fù)制第29頁,共132頁，2024年2月25日，星期天AA’染色體復(fù)制___個(gè)DNA___個(gè)染色體____個(gè)姐妹染色單體___個(gè)DNA___個(gè)染色體___個(gè)姐妹染色單體110212染色體復(fù)制DNA的復(fù)制和有關(guān)蛋白質(zhì)的合成第30頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

G2期

細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂的準(zhǔn)備階段。（1）染色質(zhì)螺旋化，產(chǎn)生凝集（2）合成與有絲分裂有關(guān)的特殊蛋白質(zhì)，如微管蛋白（3）合成使核膜解體的可溶性因子（4）合成促使細(xì)胞從G2期進(jìn)入M期的可溶性蛋白激酶（5）具有控制點(diǎn)（R點(diǎn)）第31頁,共132頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共132頁，2024年2月25日，星期天（二）有絲分裂期特點(diǎn)：(1)形成有絲分裂器(2)細(xì)胞核產(chǎn)生一系列復(fù)雜的形態(tài)變化(3)由核分裂和胞質(zhì)分裂組成，是一個(gè)連續(xù)的分裂過程(4)時(shí)間最短，形態(tài)變化最大第33頁,共132頁，2024年2月25日，星期天(1)染色質(zhì)形成染色體,每條染色體含兩條姊妹染色單體(2)核膨大(3)分裂極確定(4)核仁解體(5)核膜消失

有絲分裂各期的主要特征1.前期（prophase）染色質(zhì)開始凝集→核膜破裂核分裂第34頁,共132頁，2024年2月25日，星期天(1)紡錘體形成(2)有絲分裂器形成(3)染色體向赤道面運(yùn)動(dòng)和排列(4)中期染色體結(jié)構(gòu)典型，清晰可數(shù)，適合作分析2.中期（metaphase）核膜解體→有絲分裂器形成第35頁,共132頁，2024年2月25日，星期天與有絲分裂相關(guān)的亞細(xì)胞器

1.中心粒（cenreosome）

每個(gè)中心粒為一圓筒狀結(jié)構(gòu)，筒壁是三聯(lián)微管

進(jìn)入M期之前進(jìn)行了復(fù)制，形成兩對(duì)中心粒2.著絲粒（centromere）

著絲粒是指染色體主縊痕部位的染色質(zhì)3.動(dòng)粒

動(dòng)粒是附著于著絲粒上的一種細(xì)胞器，外側(cè)有紡錘體微管附著，內(nèi)側(cè)與著絲粒相互交織每條中期染色體有兩個(gè)動(dòng)粒，分別位于著絲粒兩側(cè)第36頁,共132頁，2024年2月25日，星期天著絲粒動(dòng)粒與有絲分裂相關(guān)的亞細(xì)胞器第37頁,共132頁，2024年2月25日，星期天有絲分裂器染色體兩側(cè)動(dòng)粒動(dòng)粒微管極間微管星體微管中心體中心粒第38頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

中心粒無定形基質(zhì)

中心體星體

星體微管第39頁,共132頁，2024年2月25日，星期天中期的標(biāo)志染色體排列在赤道面上。細(xì)胞側(cè)面觀“線狀”

細(xì)胞極面觀“單星”第40頁,共132頁，2024年2月25日，星期天(1)染色體著絲?？v裂，姐妹染色單體彼此分開；(2)

全部染色體平均地分成兩組，分別向細(xì)胞兩極移動(dòng)。3.后期（anaphase）姐妹染色單體開始分離→染色體到達(dá)兩極第41頁,共132頁，2024年2月25日，星期天(1)染色體→染色質(zhì)(2)核仁重新出現(xiàn)(3)核膜重新形成4.末期（telophase）染色體到達(dá)兩極→子細(xì)胞形成第42頁,共132頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共132頁，2024年2月25日，星期天第44頁,共132頁，2024年2月25日，星期天胞質(zhì)分裂將細(xì)胞膜、細(xì)胞骨架、細(xì)胞器以及可溶性蛋白質(zhì)等分配給兩個(gè)子細(xì)胞稱為胞質(zhì)分裂。動(dòng)物細(xì)胞的胞質(zhì)分裂是以縊縮和起溝的方式完成的：肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白裝配成收縮環(huán)，通過滑動(dòng)模式，使肌動(dòng)蛋白收縮環(huán)緊縮，最終將細(xì)胞質(zhì)一分為二。

第45頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

胞質(zhì)分裂是細(xì)胞分裂的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，細(xì)胞中部縊縮，使細(xì)胞膜在此處斷裂，形成兩個(gè)子細(xì)胞。胞質(zhì)分裂第46頁,共132頁，2024年2月25日，星期天第47頁,共132頁，2024年2月25日，星期天DividingMuscleMyoblast(primativemusclecell)(SEMx8,000)第48頁,共132頁，2024年2月25日，星期天植物細(xì)胞的胞質(zhì)分裂是靠細(xì)胞內(nèi)新細(xì)胞壁的形成。新細(xì)胞壁的裝配受一種稱為成膜體(phragmoplast)的結(jié)構(gòu)引導(dǎo)。來自高爾基體的膜泡(其內(nèi)充滿細(xì)胞壁基質(zhì)所需的多糖和糖蛋白),沿著微管運(yùn)向成膜體的赤道,相互融合形成圓盤狀的結(jié)構(gòu),并不斷向兩側(cè)擴(kuò)大直到與原有的細(xì)胞質(zhì)膜和細(xì)胞壁結(jié)合,同時(shí)也將細(xì)胞質(zhì)分成兩半。

第49頁,共132頁，2024年2月25日，星期天減數(shù)分裂（Meiosis）由連續(xù)兩次分裂構(gòu)成：通常減數(shù)分裂I分離的是同源染色體，所以稱為異型分裂（heterotypicdivision）或減數(shù)分裂（reductionaldivision）。減數(shù)分裂II分離的是姊妹染色單體，類似于有絲分裂，所以稱為同型分裂（homotypicdivision）或均等分裂（equationaldivision）。為了描述方便將減數(shù)分裂分為幾個(gè)期和亞期。第50頁,共132頁，2024年2月25日，星期天分期減數(shù)分裂第一次第二次前間期分裂期前期中期后期末期分裂期間期前期中期后期末期細(xì)線期偶線期粗線期雙線期終變期第51頁,共132頁，2024年2月25日，星期天稱前減數(shù)分裂間期或前減數(shù)分裂期(premeiosis)。間期也可分為G1期、S期和G2期。G2期是有絲分裂向減數(shù)分裂轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵時(shí)期。減數(shù)分裂的S期時(shí)間較長，部分DNA（約0.3%左右）是在合線期合成的一、間期第52頁,共132頁，2024年2月25日，星期天二、分裂期（一）減數(shù)分裂I1、前期I

減數(shù)分裂的特殊過程主要發(fā)生在前期I，通常分為5個(gè)時(shí)期：①細(xì)線期（leptotene），②偶線期（zygotene），③粗線期（pachytene），④雙線期（diplotene），⑤終變期（diakinesis）。第53頁,共132頁，2024年2月25日，星期天減數(shù)分裂各期特點(diǎn)：第一次減數(shù)分裂：（1）前期Ⅰ①細(xì)線期（leptotene）染色質(zhì)呈細(xì)絲狀，且每條染色體已經(jīng)過復(fù)制；核、核仁增大第54頁,共132頁，2024年2月25日，星期天②偶線期（zygotene）

同源染色體配對(duì)、聯(lián)會(huì)，每對(duì)染色體形成一個(gè)二價(jià)體。同源染色體：一條來自父本，一條來自母本，其形態(tài)、大小相同的一對(duì)染色體。聯(lián)會(huì)：同源染色體的配對(duì)。配對(duì)是沿染色體縱長的各個(gè)不同部位開始，最后擴(kuò)展到染色體的全長。第55頁,共132頁，2024年2月25日，星期天SC由兩條同源染色體沿縱軸形成，外觀呈梯子狀SC幫助交換的完成，SC上有重組節(jié)(recombinationnodules)，是交換發(fā)生的部位SC主要由堿性蛋白質(zhì)和RNA組成，并含有少量DNASC形成于合線期，成熟于粗線期，消失于雙線期在細(xì)線期或合線期加入DNA合成抑制劑，則抑制SC的形成

聯(lián)會(huì)復(fù)合體第56頁,共132頁，2024年2月25日，星期天③粗線期（pachytene）染色體明顯變粗變短；同源染色體非姊妹染色單體間發(fā)生DNA片斷互換，光鏡下可見交叉現(xiàn)象，

產(chǎn)生新的等位基因組合。四分體形成。第57頁,共132頁，2024年2月25日，星期天四分體

聯(lián)會(huì)后的一對(duì)同源染色體1234AA’aa’BB’bb’1423AA’aa’BB’bb’注意：有絲分裂中不存在有交叉互換現(xiàn)象出現(xiàn)第58頁,共132頁，2024年2月25日，星期天染色體重組(1)第59頁,共132頁，2024年2月25日，星期天④雙線期（diplotene）

同源染色體開始逐漸分開，交叉端化現(xiàn)象；聯(lián)會(huì)復(fù)合體消失。第60頁,共132頁，2024年2月25日，星期天⑤終變期（diakinesis）染色體進(jìn)一步濃縮，核膜、核仁消失第61頁,共132頁，2024年2月25日，星期天2、中期I：核膜破裂是前期I向中期I轉(zhuǎn)化的標(biāo)志3、后期I二價(jià)體的兩條同源染色體分開，分別向兩極移動(dòng)。同源染色體隨機(jī)分向兩極，染色體重組，人類染色體重組概率有223個(gè)。4、末期I5、減數(shù)分裂間期。

（二）減數(shù)分裂II可分為前、中、后、末四個(gè)四期，與有絲分裂相似。一個(gè)精母細(xì)胞形成4個(gè)精子；一個(gè)卵母細(xì)胞形成一個(gè)卵子及2-3個(gè)極體。

第62頁,共132頁，2024年2月25日，星期天Minimumnumberofgametetypes=2n,Inhumans,n=23染色體重組(2)第63頁,共132頁，2024年2月25日，星期天女性男性精子卵細(xì)胞受精卵（46）（46）（23）（23）（46）（46）有絲分裂人發(fā)育受精作用減數(shù)分裂第64頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞次級(jí)精母細(xì)胞精細(xì)胞精子變形第65頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第66頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第67頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第68頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第69頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第70頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第71頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第72頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第73頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第74頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第75頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第76頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第77頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第78頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第79頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第80頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第81頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第82頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第83頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第84頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第85頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第86頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第87頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第88頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第89頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞次級(jí)精母細(xì)胞第90頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞次級(jí)精母細(xì)胞第91頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞次級(jí)精母細(xì)胞第92頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞次級(jí)精母細(xì)胞第93頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞次級(jí)精母細(xì)胞第94頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞次級(jí)精母細(xì)胞第95頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞次級(jí)精母細(xì)胞第96頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞次級(jí)精母細(xì)胞第97頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞次級(jí)精母細(xì)胞第98頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞次級(jí)精母細(xì)胞第99頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞次級(jí)精母細(xì)胞第100頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞次級(jí)精母細(xì)胞第101頁,共132頁，2024年2月25日，星期天次級(jí)精母細(xì)胞精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞第102頁,共132頁，2024年2月25日，星期天精原細(xì)胞初級(jí)精母細(xì)胞次級(jí)精母細(xì)胞精細(xì)胞精子變形第103頁,共132頁，2024年2月25日，星期天減數(shù)分裂的生物學(xué)意義使生殖細(xì)胞染色體數(shù)目從2n→n，精卵結(jié)合后受精卵恢復(fù)2n。提供了兩個(gè)親體的遺傳物質(zhì)得以結(jié)合的機(jī)會(huì)，保證了親代與子代之間染色體數(shù)目的相對(duì)恒定，為后代的性狀遺傳和正常發(fā)育提供了物質(zhì)基礎(chǔ)同源染色體的分離和非同源染色體之間自由組合進(jìn)入不同的配子，使后代個(gè)體表現(xiàn)出多樣性。為生物變異提供了豐富的原材料，推動(dòng)在自然選擇作用下的生物進(jìn)化是遺傳基本規(guī)律的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)第104頁,共132頁，2024年2月25日，星期天有絲分裂與減數(shù)分裂比較

比較有絲分裂減數(shù)分裂

生長組織所有正在生長的組織有性繁殖組織聯(lián)會(huì)與互換無有染色體分離

姐妹染色單體分離減1：同源染色體分離

減2：姐妹染色單體分離結(jié)果產(chǎn)生2個(gè)子細(xì)胞產(chǎn)生4個(gè)子細(xì)胞子細(xì)胞遺傳成分相同不同子代與親代染色體數(shù)相同親代細(xì)胞的一半第105頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

第四節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控

第106頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞增殖主要包括3個(gè)方面，即細(xì)胞生長、染色質(zhì)復(fù)制和細(xì)胞分裂。細(xì)胞增殖調(diào)控包括環(huán)境因素及細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因及其產(chǎn)物相互作用的結(jié)果：生長因子與生長因子受體調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)周期蛋白和周期蛋白激酶的調(diào)節(jié)細(xì)胞周期有關(guān)基因及其產(chǎn)物調(diào)節(jié)第107頁,共132頁，2024年2月25日，星期天生長因子是一類通過與特異的高親和性的細(xì)胞受體結(jié)合，發(fā)生一系列生化反應(yīng)，最終引起細(xì)胞增殖和生物學(xué)效應(yīng)的多肽類物質(zhì)。生長因子與其受體結(jié)合后，可誘導(dǎo)多種基因的轉(zhuǎn)錄。在G0期細(xì)胞加入生長因子，根據(jù)mRNA出現(xiàn)快慢將這些基因分為早反應(yīng)基因和遲反應(yīng)基因(編碼各種cyclin、CDK激酶等）。早反應(yīng)基因?qū)t反應(yīng)基因的活化作用是細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵。生長因子與生長因子受體第108頁,共132頁，2024年2月25日，星期天生長因子對(duì)細(xì)胞周期的控制

IfgrowthfactorsarenotavailableduringG1,thecellsenteraquiescentstageofthecyclecalledG0.第109頁,共132頁，2024年2月25日，星期天信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)生長因子、激素等信號(hào)與膜上的受體結(jié)合，通過激發(fā)細(xì)胞內(nèi)第二信使，對(duì)細(xì)胞的代謝起調(diào)節(jié)作用，從而有效地控制細(xì)胞的增殖和分化。第110頁,共132頁，2024年2月25日，星期天周期蛋白和周期蛋白依賴性激酶周期蛋白（cyclin)：周期蛋白是一類隨細(xì)胞周期的進(jìn)程而呈周期性變化的蛋白質(zhì)，有G1期周期蛋白（cyclinC、D、E）及M期周期蛋白（cyclinA、B）。周期蛋白主要通過調(diào)節(jié)周期蛋白依賴性蛋白激酶的活性而發(fā)揮作用。周期蛋白依賴性蛋白激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)：CDK是一類必須與周期蛋白結(jié)合才具有蛋白激酶活性的酶蛋白。不同的CDK激酶與不同的周期蛋白結(jié)合，執(zhí)行不同的調(diào)節(jié)功能。第111頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

自發(fā)現(xiàn)周期蛋白后，在不長的時(shí)間里有數(shù)十種周期蛋白被克隆和分離各類周期蛋白均含有一段約100個(gè)氨基酸的保守序列，稱為周期蛋白框，介導(dǎo)周期蛋白與CDK結(jié)合，不同的周期蛋白框識(shí)別不同的CDK,組成不同的周期蛋白復(fù)合體，表現(xiàn)不同的CDK激酶活性

M期周期蛋白分子的近N端含有一段9個(gè)氨基酸組成的破壞框，參與泛素介導(dǎo)的周期蛋白A和B的降解

G1期周期蛋白分子的C端含有一段特殊的PEST序列，可能與G1期周期蛋白的更新有關(guān)周期蛋白第112頁,共132頁，2024年2月25日，星期天周期蛋白分子結(jié)構(gòu)特征第113頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

不同周期蛋白的表達(dá)時(shí)期不同，與不同的CDK結(jié)合，調(diào)節(jié)不同CDK激酶的活性

部分哺乳動(dòng)物和酵母細(xì)胞周期蛋白在細(xì)胞周期中的積累及其與CDK激酶活性的關(guān)系第114頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期調(diào)控蛋白

CDK類蛋白激酶——催化亞單位周期蛋白(Cyclin)——調(diào)節(jié)亞單位

CDK抑制因子(CDKI)——抑制CDK激酶活性

第115頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期調(diào)控蛋白第116頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期的驅(qū)動(dòng)力量―cyclin和CDK的磷酸化和去磷酸化

細(xì)胞周期的程序控制主要通過各種細(xì)胞周期蛋白(cyclin)和依賴細(xì)胞周期蛋白的蛋白激酶(CDK)有序地磷酸化和去磷酸化，從而控制cyclin-CDK復(fù)合物的活性來實(shí)現(xiàn)的第117頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期調(diào)控蛋白無活性的促細(xì)胞成熟因子活化的促細(xì)胞成熟因子第118頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期調(diào)控示意圖觸發(fā)有絲分裂觸發(fā)DNA復(fù)制第119頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

CDK抑制物（CDKinhibitor,CDKI）

細(xì)胞中還具有細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CDK

inhibitor，CDKI）對(duì)細(xì)胞周期起負(fù)調(diào)控作用，目前發(fā)現(xiàn)的CDKI分為兩大家族：①Ink4(Inhibitorofcdk4)：如:P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，特異性抑制cdk4·cyclinD1、cdk6·cyclinD1復(fù)合物。②CIP/Kip(Kinaseinhibitionprotein)：包括P21cip/waf1(cyclininhibitionprotein1)、P27kip1(kinaseinhibitionprotein1)、P57kip2等，能抑制大多數(shù)CDK的激酶活性，P21cip/waf1還能與DNA聚合酶δ的輔助因子PCNA（proliferatingcellnuclearantigen）結(jié)合，直接抑制DNA的合成。第120頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期有關(guān)的其他基因及其產(chǎn)物細(xì)胞分裂周期基因：在細(xì)胞內(nèi)存在的一類與細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)和細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)的基因，主要為

CDC系列蛋白。不同CDC控制不同的細(xì)胞周期事件癌基因、抑癌基因：癌基因編碼的蛋白直接參與了調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化活動(dòng)。一旦這些基因發(fā)生突變，細(xì)胞增殖就可能失控，發(fā)生癌變。抑癌基因是一類調(diào)節(jié)細(xì)胞正常增殖，抑制細(xì)胞增殖的基因

第121頁,共132頁，2024年2月25日，星期天LelandH.Hartwell

控制點(diǎn)R.Timothy(Tim)Hunt

周期蛋白SirPaulM.NurseCDK

2001年10月8日美國人Leland

Hartwell、英國人PaulNurse、Timothy

Hunt因?qū)?xì)胞周期調(diào)控機(jī)理的研究而獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。第122頁,共132頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期與醫(yī)學(xué)

細(xì)胞生長是通過細(xì)胞周期來實(shí)現(xiàn)的，在周期內(nèi)出現(xiàn)的一系列有序的生化反應(yīng)和結(jié)構(gòu)功能的變化，是由于不同基因按照時(shí)間順序活化和表達(dá)的結(jié)果。腫瘤細(xì)胞增殖就是由于調(diào)控失衡造成的。外部環(huán)境如細(xì)胞因子與細(xì)胞表面的受體結(jié)合通過引發(fā)級(jí)聯(lián)式反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞生長;另一方面，細(xì)胞內(nèi)癌基因的激活也促進(jìn)細(xì)胞生長，這兩個(gè)方面的因素最終都要通過影響細(xì)胞周期而起作用從細(xì)胞增殖周期的調(diào)控機(jī)制來看，細(xì)胞增殖過度的原因不外乎兩個(gè)方面:驅(qū)使細(xì)胞周期的力量過強(qiáng)(cyclin和CDK表達(dá)過高)，或檢查與剎車系統(tǒng)失靈(限制點(diǎn)障礙)第123頁,共132頁，2024年2月25日，星期天cyclin過量表達(dá)與腫瘤

目前研究較多的是cyclinD和cyclinE。cyclinＤ1異常表達(dá)廣泛存在于各種實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤中,并與很多腫瘤的組織分級(jí)、臨床分期、預(yù)后和療效有關(guān)。

cyclinD1在腫瘤中的異常變化有:①基因擴(kuò)增;②染色體倒位;③染色體易位。D2和Ｄ3異常表達(dá)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤更多見。cyclinＤ1轉(zhuǎn)基因鼠自發(fā)形成肝癌,并且反義Ｄ1能抑制其肝癌生長。過表達(dá)cyclinＥ和Ａ也促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長,而限制其表達(dá)則抑制腫瘤,甚至引起其凋亡。乳腺癌中cyclinE的增加不僅與腫瘤組織分級(jí)和臨床分期有關(guān),而且與不良預(yù)后和較高死亡率有關(guān)。人成骨細(xì)胞肉瘤細(xì)胞中有與ｐ53相關(guān)的cyclinＧ1過表達(dá)。第124頁,共132頁，2024年2月25日，星期天

目前普遍