第八章核苷酸代謝

第八章核苷酸代謝MetabolismofNucleotides臨床生化教研室付祖姣博士核酸分為DNA和RNA。核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。核苷酸的組成：概述堿基(base)

戊糖(ribose，簡(jiǎn)稱R)磷酸(phosphate,簡(jiǎn)稱P)

核苷酸的生物功用作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式：ATP,GTP參與代謝和生理調(diào)節(jié):cAMP,cGMP組成輔酶:腺苷酸活化中間代謝物:S-腺苷甲硫氨酸尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP

核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成。因此，與氨基酸不同，核苷酸不屬于營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)，而是非必需營(yíng)養(yǎng)物。合成分解合成分解核苷酸的代謝：嘌呤核苷酸的代謝嘧啶核苷酸的代謝第一節(jié)

嘌呤核苷酸的代謝

MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代謝從頭合成途徑(denovosynthesispathway)

利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。補(bǔ)救合成途徑(salvagesynthesispathway)

利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成除某些細(xì)菌外，幾乎所有的生物都能從頭合成嘌呤堿。哺乳動(dòng)物從頭合成的主要器官是肝，其次是小腸和胸腺。腦和骨髓無法進(jìn)行此合成途徑。

嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊┼堰蕢ACO2：C6一碳單位:C2,C8氨基酸天冬氨酸：N1谷氨酰胺：N3,N9甘氨酸：C4,C5,N7

嘌呤核苷酸的合成過程次黃嘌呤核苷酸（IMP）的合成AMP和GMP的生成ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P(磷酸核糖焦磷酸)在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶IMP

AMP

GMPR-5-P(5-磷酸核糖)PO-CH2HOHHHOHOHOHPO-CH2HOHHHOOHOHPP5-磷酸核糖胺PO-CH2HOHHNH2OHOHOHH2N-1-R-5′-P(5-磷酸核糖胺)1.IMP的合成過程①

磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲?；涪蹻GAM合成酶⑤AIR合成酶N5,N10-甲炔FH4FH4IMP生成總反應(yīng)過程R-5′-P①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2.AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。IMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP。

嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)IMP生成總反應(yīng)過程

從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)

參與補(bǔ)救合成的酶（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑腺嘌呤

+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤

+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤

+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP

補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+

NADP+NH3（四）脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物

6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤

甲氨蝶呤等次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX目錄二、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖嘌呤堿的終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶當(dāng)血中尿酸含量超過0.48mmol/L時(shí)，尿酸鹽結(jié)晶會(huì)沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨和腎等處，導(dǎo)致痛風(fēng)癥。產(chǎn)生機(jī)制：痛風(fēng)癥的產(chǎn)生

嘌呤代謝的酶活性異常：HGPRT，PRPP合成酶白血病、腫瘤等患者體內(nèi)核酸合成增加；腎病患者尿酸排出減少藥物（如高劑量的阿司匹林）可影響腎臟的排泄而致血尿酸升高痛風(fēng)癥的治療機(jī)制黃嘌呤氧化酶鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇與PRPP反應(yīng)生成別嘌呤核苷酸，一方面消耗體內(nèi)的PRPP，同時(shí)也可抑制嘌呤核苷酸的合成。第二節(jié)

嘧啶核苷酸的代謝

MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)從頭合成途徑利用氨基酸、CO2及磷酸核糖等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。補(bǔ)救合成途徑利用體內(nèi)游離的嘧啶或嘧啶核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成途徑。一、嘧啶核苷酸的合成代謝嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸（谷氨酰胺+CO2）天冬氨酸合成過程1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+

氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸合成酶I、II的區(qū)別CPS-ICPS-II分布肝細(xì)胞線粒體所有細(xì)胞胞液氮源氨谷氨酰胺變構(gòu)激活劑N-乙酰谷氨酸無功能尿素合成嘧啶合成2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi3.dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMP脫氨基水解UDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPUMPUDPUTPCTPdUDPCDPCMPdCDPdCTPdUMPdTMPdTDPdTTP嘧啶核苷酸的合成簡(jiǎn)圖IMPAMPGMPADPGDPATPGTPdATPdGTPdADPdGDP嘌呤核苷酸的合成簡(jiǎn)圖嘧啶核苷酸合成特點(diǎn)：合成過程先以CO2，Gln，Asp形成嘧啶環(huán)后再與PRPP反應(yīng)合成尿苷酸（UMP）。乳清酸是一個(gè)重要的中間產(chǎn)物，是一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。從頭合成的調(diào)節(jié)ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP脫氧胸苷+ATP胸苷激酶dTMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)

氨基酸、葉酸類似物:氮雜絲氨酸；甲氨蝶呤FUTP某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤5-氟尿嘧啶核苷酸（FdUMP）二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶

H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生小結(jié)：核苷酸的合成代謝嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸合成部位肝、小腸、胸腺（腦、骨髓）肝合成方式從頭合成補(bǔ)救合成基本原料磷酸核糖、氨基酸、一碳單位、CO2脫氧核糖核苷酸在二磷酸水平進(jìn)行首先合成的物質(zhì)IMPUMP合成順序在磷酸核糖的