5 胡夕春-轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展

轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展胡夕春復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院概要最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)內(nèi)分泌治療vs化療內(nèi)分泌治療的選擇BOLERO-2NSAI治療失敗患者CI,confidenceinterval;CT,chemotherapy;EVE,everolimus;EXE,exemestane;HR,hazardratio;NSAI,nonsteroidalaromataseinhibitor;PBO,placebo;

PFS,progression-freesurvival.*33個(gè)患者接受了新輔助治療.CamponeM,etal.Presentedatthe2013StGalleninternationalBreastCancerConference,Poster2763隨機(jī)分層既往內(nèi)分泌治療的敏感程度有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移

不允許交叉換藥依維莫司

10mg/day+依西美坦

25mg/day(n=485)安慰劑

+依西美坦25mg/day(n=239)主要終點(diǎn):PFS

次要終點(diǎn):OS,ORR,CBR,safety,QOL,bonemarkersN=724*ER+HER2–NSAI失敗絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者在輔助治療期間或結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)

或者晚期治療期間或結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展的患者3|RestrictedBOLERO-2:PFS最終分析結(jié)果

(A)當(dāng)?shù)卦u估(B)中央評估CI,confidenceinterval;EVE,everolimus;EXE,exemestane;HR,hazardratio;PBO,placebo.YardleyDAetal.AdvTher.2013Oct;30(10):870-84EVE+EXEPBO+EXE020406080100ABHR=0.45(95%CI,0.38-0.54)Log-rankP<0.0001Kaplan-Meier中位值EVE+EXE:7.8月PBO+EXE:3.2月時(shí)間（周）06121824303642485460667248543636630425722118515812491665035239190132966750393021151085刪失時(shí)間EVE+EXEPBO+EXE0612182430364248546066724852394271793591142927623956211391663114027108167713629486324ProbabilityofEvent,%020406080100ProbabilityofEvent,%HR=0.38(95%CI,0.31-0.48)Log-rankP<0.0001Kaplan-Meier中位值EVE+EXE:11.0月PBO+EXE:4.1月EVE+EXE(n/N=310/485)PBO+EXE(n/N=200/239)刪失時(shí)間EVE+EXE(n/N=188/485)PBO+EXE(n/N=132/239)PatientsatriskPatientsatrisk4時(shí)間（周）4|RestrictedBOLERO-2|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly5骨轉(zhuǎn)移患者（地方評估）獲益更大020406080100Time,wk06121824303642485460667278849096102108EVE+EXEPBO+EXEPatientsatrisk10595887572655347413020137463530241914121053111EVE+EXE(n/N=48/105)PBO+EXE(n/N=33/46)刪失時(shí)間EVE+EXE:12.88moKaplan-MeiermediansPBO+EXE:5.29moHR=0.33(95%CI,0.21-0.53)僅有骨轉(zhuǎn)移Progression-FreeSurvival,%EVE+EXEPBO+EXE020406080100HR=0.45(95%CI,0.38-0.54)Log-rankP<.0001Kaplan-MeiermediansEVE+EXE:7.8moPBO+EXE:3.2moTime,wk06121824303642485460667248543636630425722118515812491665035239190132966750393021151085CensoringtimesProbabilityofEvent,%EVE+EXE(n/N=310/485)PBO+EXE(n/N=200/239)Patientsatrisk全部GnantM,etal.JNatlCancerInst.2013May1;105(9):654-63BOLERO-2研究中骨標(biāo)記物的分析骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物通過在基線，6周，12之后三次血樣采集進(jìn)行分析留取8.5mL血樣進(jìn)行分析盡量空腹取血方案要求標(biāo)本采集與研究隨訪保持一致骨標(biāo)記物分析：BSAP(破骨細(xì)胞代謝標(biāo)記物)P1NP(骨形成標(biāo)記物)CTX(骨吸收標(biāo)記物)骨標(biāo)記物在6周和12周與較基線變化的百分比差值作為探索性終點(diǎn)Abbreviations:BSAP,bone-specificalkalinephosphatase;CTX,C-telopeptideoftypeIcollagen;P1NP,amino-terminalpropeptideoftypeIcollagen.GnantM,etal.JNatlCancerInst.2013May1;105(9):654-636BOLERO-2骨標(biāo)記物:總?cè)巳?周12周-5.6-20.3-6.3-3.6-26.7-0.420.935.529.518.140.740.3BSAPP1NPCTXBSAPP1NPCTXEVE+EXEPBO+EXEChangefromBaseline,%-40-30-20-1001020304050Δ26%Δ56%Δ36%Δ20%Δ66%Δ40%骨形成骨吸收骨形成骨吸收BSAP,bone-specificalkalinephosphatase;CTX,C-telopeptideoftypeIcollagen;EVE,everolimus;EXE,exemestane;P1NP,procollagentype1amino-terminalpropeptide;PBO,placebo.GnantM,etal.JNatlCancerInst.2013May1;105(9):654-637點(diǎn)評沒有總生存獲益。安全性較差：口腔炎、肝肺毒性PiccartM.AnnOncol.2014;25:2357-62.DiLeoA,etal.JClinOncol.2010;28(30):4594-4600.CONFIRM研究：用于他莫昔芬或AI治療失敗患者

250mg無獲益，提高劑量為500mg:PFS延長1個(gè)月，但緩解率略低N=736內(nèi)分泌治療失敗的激素受體陽性絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌（輔助治療期間后結(jié)束1年內(nèi)進(jìn)展，或接受晚期一線內(nèi)分泌治療失敗）首要研究終點(diǎn):PFS次要研究終點(diǎn):ORR,CBR,DoCB,OS,QOL氟維司群500mgn=362氟維司群250mgn=374P

值PFS(月)6.55.50.006OS(月)25.122.80.091ORR9.110.2NA氟維司群500mg

氟維司群

250mg99重要基線特征：既往內(nèi)分泌治療可為他莫昔芬也可為AI幾乎一半的患者在輔助內(nèi)分泌治療期間進(jìn)展：FUL500,48%;FUL250,45%CONFIRM:

前線內(nèi)分泌治療為TAM的患者獲益更大DiLeoA,etal.JClinOncol.2010;28:4594-4600.0.40Hazardratio(fulvestrant500mgvsfulvestrant250mg)and95%CI受體狀態(tài)ER+

且

PgR+ER+

且

PgR–或未知內(nèi)臟受累YesNo對氟維司群前期內(nèi)分泌治療反應(yīng)性有反應(yīng)反應(yīng)較差或未知可測量病灶Yes年齡，歲<65≥65氟維司群前期內(nèi)分泌治療他莫昔芬芳香化酶抑制劑所有患者Favorsfulvestrant500mg0.600.801.001.251.501.75Favorsfulvestrant250mg

AI亞組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異10|RestrictedNo點(diǎn)評提高了劑量拯救了這個(gè)藥有總生存獲益，而且后續(xù)治療不會對OS產(chǎn)生任何影響；但是不是主要研究終點(diǎn)。安全性較好進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性

乳腺癌(N=205)絕經(jīng)后激素受體陽性輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束1年以上未接受過針對進(jìn)展期的治療FIRST試驗(yàn):氟維司群500mgvs阿那曲唑研究終點(diǎn):主要:6個(gè)月時(shí)CBR(CR+PR+SD≥24wk);非劣性次要:TTP,ORR,DOCB,durationofresponseAnastrozole(ANA)1mgPOdaily

(n=103)Fulvestrant500mgq28d+loadingdoseond14of1stcycle(n=102)Abbreviations:CBR,clinicalbenefitrate;CR,completeresponse;DOCB,durationofclinicalbenefit;HR,hormonereceptor;ORR,objectiveresponserate;OS,overallsurvival;PR,partialresponse;R,randomization;SD,stabledisease;TTP,timetoprogression.RobertsonJFR,etal.JClinOncol.2009;27:4530-4535.隨機(jī),開放,II期試驗(yàn)R前期內(nèi)分泌治療FULHD(n=102)ANA1mg(n=103)No.%No.%未接受內(nèi)分泌治療7371.68077.7輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束1年以上2827.52322.312|RestrictedFIRST試驗(yàn)結(jié)果次要研究終點(diǎn)TTP|Restricted13全部患者中TTP存在獲益，但亞組分析獲益并不一致既往接受過輔助化療TTP獲益?點(diǎn)評再一次見到總生存優(yōu)勢(54.1vs48.4;HR,0.70;P=.041)，但非3期試驗(yàn)輔助化療是否產(chǎn)生影響？等3期結(jié)果PALOMA3：一項(xiàng)氟維司群聯(lián)合/不聯(lián)合palbociclib治療絕經(jīng)前/后激素受體陽性、HER2陰性且既往內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌患者的雙盲、Ⅲ期臨床研究TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502.PALOMA3研究設(shè)計(jì)絕經(jīng)后患者必須對既往芳香酶抑制劑治療發(fā)生進(jìn)展安慰劑(服藥3周，停藥1周)+氟維司群(500mgIMq4w)Palbociclib(125mg/d口服3周后停藥1周)+氟維司群(500mgIMq4w)HR+，HER2-ABC絕經(jīng)前、后或圍絕經(jīng)期內(nèi)分泌治療發(fā)生進(jìn)展：正在或12個(gè)月內(nèi)輔助治療ABC正在治療當(dāng)中晚期乳腺癌接受過≤1次化療方案隨機(jī)(2:1)N=521分層內(nèi)臟轉(zhuǎn)移對既往激素治療敏感絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期vs絕經(jīng)后n=347n=174TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502全因不良事件AE，%Palbociclib+氟維司群(n=345)安慰劑+氟維司群(n=172)任意級3級4級任意級3級4級任意AE98591189162中性粒細(xì)胞減少79539301白細(xì)胞減少46251401貧血26301020血小板減少1921000疲勞38202710惡心29002610頭痛21＜101700上呼吸道感染19＜101600腹瀉19001710便秘17001400脫發(fā)1500600TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502主要終點(diǎn)：PFS(ITT人群)Palbociclib+氟維司群(n=347)安慰劑+氟維司群(n=174)中位PFS，月9.23.8(95%CI)(7.5,NE)(3.5,5.5)HR(95%CI)0.422(0.318，0.560)雙側(cè)P值＜0.000001PFS(%)患者風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)時(shí)間(月)NE：不可估TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502結(jié)論與安慰劑+氟維司群相比，Palbociclib聯(lián)合氟維司群改善內(nèi)分泌治療發(fā)生進(jìn)展的激素受體陽性/HER2-晚期乳腺癌患者的PFSHR=0.422(95%CI,0.318-0.560;P＜0.000001)Palbociclib的臨床益處也在預(yù)先指定的亞組中體現(xiàn)Palbociclib耐受性好Palbociclib聯(lián)合氟維司群是內(nèi)分泌治療癌癥進(jìn)展女性的一種有效的治療選擇TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502點(diǎn)評改變臨床實(shí)踐統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)時(shí)樣本量只要417例患者就夠了，但是實(shí)際入組了521例患者，主要原因是接近入組結(jié)束前的一段時(shí)間內(nèi)入組速度顯著加快所致。入組時(shí)間從2013年9月到2014年8月，但2014年7月這一個(gè)月就隨機(jī)了167例。提前終止的理解是統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)時(shí)需要PFS事件數(shù)是238，隨著入組病例數(shù)的增加，PFS事件數(shù)達(dá)到195例，就已經(jīng)具備了足夠的統(tǒng)計(jì)效力。是否亞洲人、中國人同樣有效？概要最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)內(nèi)分泌治療vs化療內(nèi)分泌治療的選擇HR+乳腺癌內(nèi)分泌治療后進(jìn)展后的治療模式單藥化療在進(jìn)展期乳腺治療中可達(dá)到3-9個(gè)月的疾病控制

治療組EndpointPFS/TTP/TTFinActiveArm(months)OSinActiveArm(months)ORR(%)蒽環(huán)類1-3

多柔比星1TTP4.81433.3%

脂質(zhì)體多柔比星2PFS6.92133%表柔比星3PFS8.21842%紫杉類4-5

紫杉醇4TTP4.712.821.5%

多西他賽1TTP61547.8%

白蛋白結(jié)合型紫杉醇5TTP

5.314.633%其他6-10

卡培他濱6TTP3.91036.7%

長春瑞濱7TTF6625%伊沙匹隆8PFS3.18.618.3%*艾立布林9PFS3.7*13.113%吉西他濱10

TTP3.411.816.4%*Investigatorassessed.1.ChanS,etal.JClinOncol.1999;17:2341-2354;2.O’BrienME,etal.AnnOncol.2004;15(3):440-449;3.EjlertsenB,etal.JClinOncol.2004;22(12):2313-2320;4.PerezEA,etal.JClinOncol.2001;19:4216-4223;5.GradisharWJ,etal.JClinOncol.2005;23(31):7794-7803;6.BajettaE,etal.JClinOncol.2005;23:2155-2161;7.ZelekL,etal.Cancer.2001;92;2267-2272;8.PerezEA,etal.JClinOncol.2007;25(23):3407-3414;9.CortesJ,etal.Lancet.2011;377(9769):914-923;10.FeherO.AnnOncol.2005;16(6):899-908.2222|RestrictedHR+乳腺癌內(nèi)分泌治療后進(jìn)展后的治療模式典型臨床預(yù)后治療治療階段有效率,%中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）,月化療1（全部晚期患者）一線25-455-8二線15-302-5三線0-201-4后續(xù)數(shù)據(jù)有限或無明確數(shù)據(jù)內(nèi)分泌治療2-4（HR+HER2-患者）二線3-103-61.BursteinHJ.ASCO2010.MetastaticBreastCancerOralAbstractSession.2.ChiaS,etal.JClinOncol.2008;26(10):1664-1670；3.JohnstonS,etal.EBCC2012;abstractLBA2；4.DiLeoA,etal.JClinOncol.2010;28(30):4594-4600.23化療的腫瘤有效率明顯優(yōu)于內(nèi)分泌治療，但疾病控制(PFS/TTP)額外獲益有限23|Restricted概要最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)內(nèi)分泌治療vs化療內(nèi)分泌治療的選擇總結(jié)25純臨床病理參數(shù)為基礎(chǔ)手術(shù)輔助內(nèi)分泌治療輔助治療結(jié)束后1年輔助治療結(jié)束超過1年化療ET+靶向原來ET也可以用繼發(fā)性（獲得性）內(nèi)分泌耐藥輔助內(nèi)分泌治療>2年且結(jié)束12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)原發(fā)性內(nèi)分泌耐藥輔助內(nèi)分泌治療<2年內(nèi)復(fù)發(fā)更換ET藥物化療ET+靶向定義的評價(jià)定義的依據(jù)是患者對既往治療的療效情況，但患者將要接受的是不同于既往藥物的治療早期ABC內(nèi)分泌藥物試驗(yàn)的1線vs2線亞組分析分析提示：1線PD患者，2線獲益的可能性是17%，不獲益者占83%新藥定位：氟維司群ConfirmTTPAfterprimaryDCO,progressionwasdeterminedbyinvestigatoropinion06121824303642480.00.20.40.60.81.0Proportionofpatientsalive

andprogression-freeTime(months)102746552453420601036955393021820Fulvestrant500mgAnastrozole1mgHR=0.6695%CI(0.47,0.92)p=0.01Fulvestrant500mgn=102(%)Anastrozole1mgn=103(%)Numberofprogressions(%)63(61.8)79(76.7)Median(months)23.413.1Fulvestrant500mgAnastrozole1mgNumberofpatientsatriskRobertsonJFRetal.SABC20101.00.80.60.40.204812162024283236404448Proportionofpatients

progression-freeTime(months)216

199163

144113

8590

6054

3537

2519

1212

47

33

12

10

0362

374Patientsatrisk:

500mg

250mg0.0DiLeoAetal.JClinOncol2010;28:4594-4600.Fulvestrant500mgFulvestrant250mg

Hazardratio(95%CI):0.80(0.68,0.94);

p=0.006MedianPFS(months)Fulvestrant500mg 6.5Fulvestrant250mg 5.5氟維司群：FIRSTProgression-freeSurvivalPaloma3PFS：患者亞組分析所有隨機(jī)分組患者(ITT)年齡＜65歲≥65歲種族a白種人亞洲人黑種人和其他進(jìn)入研究時(shí)的經(jīng)期狀態(tài)絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)絕經(jīng)后疾病轉(zhuǎn)移部分內(nèi)臟非內(nèi)臟對激素治療的敏感性是否受體狀態(tài)ER+/PgR+