5 胡夕春-轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療進展

轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療進展胡夕春復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院概要最新循證醫(yī)學證據(jù)內(nèi)分泌治療vs化療內(nèi)分泌治療的選擇BOLERO-2NSAI治療失敗患者CI,confidenceinterval;CT,chemotherapy;EVE,everolimus;EXE,exemestane;HR,hazardratio;NSAI,nonsteroidalaromataseinhibitor;PBO,placebo;

PFS,progression-freesurvival.*33個患者接受了新輔助治療.CamponeM,etal.Presentedatthe2013StGalleninternationalBreastCancerConference,Poster2763隨機分層既往內(nèi)分泌治療的敏感程度有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移

不允許交叉換藥依維莫司

10mg/day+依西美坦

25mg/day(n=485)安慰劑

+依西美坦25mg/day(n=239)主要終點:PFS

次要終點:OS,ORR,CBR,safety,QOL,bonemarkersN=724*ER+HER2–NSAI失敗絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者在輔助治療期間或結(jié)束后12個月內(nèi)復發(fā)

或者晚期治療期間或結(jié)束后1個月內(nèi)疾病進展的患者3|RestrictedBOLERO-2:PFS最終分析結(jié)果

(A)當?shù)卦u估(B)中央評估CI,confidenceinterval;EVE,everolimus;EXE,exemestane;HR,hazardratio;PBO,placebo.YardleyDAetal.AdvTher.2013Oct;30(10):870-84EVE+EXEPBO+EXE020406080100ABHR=0.45(95%CI,0.38-0.54)Log-rankP<0.0001Kaplan-Meier中位值EVE+EXE:7.8月PBO+EXE:3.2月時間（周）06121824303642485460667248543636630425722118515812491665035239190132966750393021151085刪失時間EVE+EXEPBO+EXE0612182430364248546066724852394271793591142927623956211391663114027108167713629486324ProbabilityofEvent,%020406080100ProbabilityofEvent,%HR=0.38(95%CI,0.31-0.48)Log-rankP<0.0001Kaplan-Meier中位值EVE+EXE:11.0月PBO+EXE:4.1月EVE+EXE(n/N=310/485)PBO+EXE(n/N=200/239)刪失時間EVE+EXE(n/N=188/485)PBO+EXE(n/N=132/239)PatientsatriskPatientsatrisk4時間（周）4|RestrictedBOLERO-2|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly5骨轉(zhuǎn)移患者（地方評估）獲益更大020406080100Time,wk06121824303642485460667278849096102108EVE+EXEPBO+EXEPatientsatrisk10595887572655347413020137463530241914121053111EVE+EXE(n/N=48/105)PBO+EXE(n/N=33/46)刪失時間EVE+EXE:12.88moKaplan-MeiermediansPBO+EXE:5.29moHR=0.33(95%CI,0.21-0.53)僅有骨轉(zhuǎn)移Progression-FreeSurvival,%EVE+EXEPBO+EXE020406080100HR=0.45(95%CI,0.38-0.54)Log-rankP<.0001Kaplan-MeiermediansEVE+EXE:7.8moPBO+EXE:3.2moTime,wk06121824303642485460667248543636630425722118515812491665035239190132966750393021151085CensoringtimesProbabilityofEvent,%EVE+EXE(n/N=310/485)PBO+EXE(n/N=200/239)Patientsatrisk全部GnantM,etal.JNatlCancerInst.2013May1;105(9):654-63BOLERO-2研究中骨標記物的分析骨轉(zhuǎn)化標記物通過在基線，6周，12之后三次血樣采集進行分析留取8.5mL血樣進行分析盡量空腹取血方案要求標本采集與研究隨訪保持一致骨標記物分析：BSAP(破骨細胞代謝標記物)P1NP(骨形成標記物)CTX(骨吸收標記物)骨標記物在6周和12周與較基線變化的百分比差值作為探索性終點Abbreviations:BSAP,bone-specificalkalinephosphatase;CTX,C-telopeptideoftypeIcollagen;P1NP,amino-terminalpropeptideoftypeIcollagen.GnantM,etal.JNatlCancerInst.2013May1;105(9):654-636BOLERO-2骨標記物:總?cè)巳?周12周-5.6-20.3-6.3-3.6-26.7-0.420.935.529.518.140.740.3BSAPP1NPCTXBSAPP1NPCTXEVE+EXEPBO+EXEChangefromBaseline,%-40-30-20-1001020304050Δ26%Δ56%Δ36%Δ20%Δ66%Δ40%骨形成骨吸收骨形成骨吸收BSAP,bone-specificalkalinephosphatase;CTX,C-telopeptideoftypeIcollagen;EVE,everolimus;EXE,exemestane;P1NP,procollagentype1amino-terminalpropeptide;PBO,placebo.GnantM,etal.JNatlCancerInst.2013May1;105(9):654-637點評沒有總生存獲益。安全性較差：口腔炎、肝肺毒性PiccartM.AnnOncol.2014;25:2357-62.DiLeoA,etal.JClinOncol.2010;28(30):4594-4600.CONFIRM研究：用于他莫昔芬或AI治療失敗患者

250mg無獲益，提高劑量為500mg:PFS延長1個月，但緩解率略低N=736內(nèi)分泌治療失敗的激素受體陽性絕經(jīng)后進展期乳腺癌（輔助治療期間后結(jié)束1年內(nèi)進展，或接受晚期一線內(nèi)分泌治療失?。┦滓芯拷K點:PFS次要研究終點:ORR,CBR,DoCB,OS,QOL氟維司群500mgn=362氟維司群250mgn=374P

值PFS(月)6.55.50.006OS(月)25.122.80.091ORR9.110.2NA氟維司群500mg

氟維司群

250mg99重要基線特征：既往內(nèi)分泌治療可為他莫昔芬也可為AI幾乎一半的患者在輔助內(nèi)分泌治療期間進展：FUL500,48%;FUL250,45%CONFIRM:

前線內(nèi)分泌治療為TAM的患者獲益更大DiLeoA,etal.JClinOncol.2010;28:4594-4600.0.40Hazardratio(fulvestrant500mgvsfulvestrant250mg)and95%CI受體狀態(tài)ER+

且

PgR+ER+

且

PgR–或未知內(nèi)臟受累YesNo對氟維司群前期內(nèi)分泌治療反應性有反應反應較差或未知可測量病灶Yes年齡，歲<65≥65氟維司群前期內(nèi)分泌治療他莫昔芬芳香化酶抑制劑所有患者Favorsfulvestrant500mg0.600.801.001.251.501.75Favorsfulvestrant250mg

AI亞組無統(tǒng)計學差異10|RestrictedNo點評提高了劑量拯救了這個藥有總生存獲益，而且后續(xù)治療不會對OS產(chǎn)生任何影響；但是不是主要研究終點。安全性較好進展期/轉(zhuǎn)移性

乳腺癌(N=205)絕經(jīng)后激素受體陽性輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束1年以上未接受過針對進展期的治療FIRST試驗:氟維司群500mgvs阿那曲唑研究終點:主要:6個月時CBR(CR+PR+SD≥24wk);非劣性次要:TTP,ORR,DOCB,durationofresponseAnastrozole(ANA)1mgPOdaily

(n=103)Fulvestrant500mgq28d+loadingdoseond14of1stcycle(n=102)Abbreviations:CBR,clinicalbenefitrate;CR,completeresponse;DOCB,durationofclinicalbenefit;HR,hormonereceptor;ORR,objectiveresponserate;OS,overallsurvival;PR,partialresponse;R,randomization;SD,stabledisease;TTP,timetoprogression.RobertsonJFR,etal.JClinOncol.2009;27:4530-4535.隨機,開放,II期試驗R前期內(nèi)分泌治療FULHD(n=102)ANA1mg(n=103)No.%No.%未接受內(nèi)分泌治療7371.68077.7輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束1年以上2827.52322.312|RestrictedFIRST試驗結(jié)果次要研究終點TTP|Restricted13全部患者中TTP存在獲益，但亞組分析獲益并不一致既往接受過輔助化療TTP獲益?點評再一次見到總生存優(yōu)勢(54.1vs48.4;HR,0.70;P=.041)，但非3期試驗輔助化療是否產(chǎn)生影響？等3期結(jié)果PALOMA3：一項氟維司群聯(lián)合/不聯(lián)合palbociclib治療絕經(jīng)前/后激素受體陽性、HER2陰性且既往內(nèi)分泌治療后進展的晚期乳腺癌患者的雙盲、Ⅲ期臨床研究TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502.PALOMA3研究設計絕經(jīng)后患者必須對既往芳香酶抑制劑治療發(fā)生進展安慰劑(服藥3周，停藥1周)+氟維司群(500mgIMq4w)Palbociclib(125mg/d口服3周后停藥1周)+氟維司群(500mgIMq4w)HR+，HER2-ABC絕經(jīng)前、后或圍絕經(jīng)期內(nèi)分泌治療發(fā)生進展：正在或12個月內(nèi)輔助治療ABC正在治療當中晚期乳腺癌接受過≤1次化療方案隨機(2:1)N=521分層內(nèi)臟轉(zhuǎn)移對既往激素治療敏感絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期vs絕經(jīng)后n=347n=174TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502全因不良事件AE，%Palbociclib+氟維司群(n=345)安慰劑+氟維司群(n=172)任意級3級4級任意級3級4級任意AE98591189162中性粒細胞減少79539301白細胞減少46251401貧血26301020血小板減少1921000疲勞38202710惡心29002610頭痛21＜101700上呼吸道感染19＜101600腹瀉19001710便秘17001400脫發(fā)1500600TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502主要終點：PFS(ITT人群)Palbociclib+氟維司群(n=347)安慰劑+氟維司群(n=174)中位PFS，月9.23.8(95%CI)(7.5,NE)(3.5,5.5)HR(95%CI)0.422(0.318，0.560)雙側(cè)P值＜0.000001PFS(%)患者風險例數(shù)時間(月)NE：不可估TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502結(jié)論與安慰劑+氟維司群相比，Palbociclib聯(lián)合氟維司群改善內(nèi)分泌治療發(fā)生進展的激素受體陽性/HER2-晚期乳腺癌患者的PFSHR=0.422(95%CI,0.318-0.560;P＜0.000001)Palbociclib的臨床益處也在預先指定的亞組中體現(xiàn)Palbociclib耐受性好Palbociclib聯(lián)合氟維司群是內(nèi)分泌治療癌癥進展女性的一種有效的治療選擇TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502點評改變臨床實踐統(tǒng)計設計時樣本量只要417例患者就夠了，但是實際入組了521例患者，主要原因是接近入組結(jié)束前的一段時間內(nèi)入組速度顯著加快所致。入組時間從2013年9月到2014年8月，但2014年7月這一個月就隨機了167例。提前終止的理解是統(tǒng)計設計時需要PFS事件數(shù)是238，隨著入組病例數(shù)的增加，PFS事件數(shù)達到195例，就已經(jīng)具備了足夠的統(tǒng)計效力。是否亞洲人、中國人同樣有效？概要最新循證醫(yī)學證據(jù)內(nèi)分泌治療vs化療內(nèi)分泌治療的選擇HR+乳腺癌內(nèi)分泌治療后進展后的治療模式單藥化療在進展期乳腺治療中可達到3-9個月的疾病控制

治療組EndpointPFS/TTP/TTFinActiveArm(months)OSinActiveArm(months)ORR(%)蒽環(huán)類1-3

多柔比星1TTP4.81433.3%

脂質(zhì)體多柔比星2PFS6.92133%表柔比星3PFS8.21842%紫杉類4-5

紫杉醇4TTP4.712.821.5%

多西他賽1TTP61547.8%

白蛋白結(jié)合型紫杉醇5TTP

5.314.633%其他6-10

卡培他濱6TTP3.91036.7%

長春瑞濱7TTF6625%伊沙匹隆8PFS3.18.618.3%*艾立布林9PFS3.7*13.113%吉西他濱10

TTP3.411.816.4%*Investigatorassessed.1.ChanS,etal.JClinOncol.1999;17:2341-2354;2.O’BrienME,etal.AnnOncol.2004;15(3):440-449;3.EjlertsenB,etal.JClinOncol.2004;22(12):2313-2320;4.PerezEA,etal.JClinOncol.2001;19:4216-4223;5.GradisharWJ,etal.JClinOncol.2005;23(31):7794-7803;6.BajettaE,etal.JClinOncol.2005;23:2155-2161;7.ZelekL,etal.Cancer.2001;92;2267-2272;8.PerezEA,etal.JClinOncol.2007;25(23):3407-3414;9.CortesJ,etal.Lancet.2011;377(9769):914-923;10.FeherO.AnnOncol.2005;16(6):899-908.2222|RestrictedHR+乳腺癌內(nèi)分泌治療后進展后的治療模式典型臨床預后治療治療階段有效率,%中位疾病進展時間（TTP）,月化療1（全部晚期患者）一線25-455-8二線15-302-5三線0-201-4后續(xù)數(shù)據(jù)有限或無明確數(shù)據(jù)內(nèi)分泌治療2-4（HR+HER2-患者）二線3-103-61.BursteinHJ.ASCO2010.MetastaticBreastCancerOralAbstractSession.2.ChiaS,etal.JClinOncol.2008;26(10):1664-1670；3.JohnstonS,etal.EBCC2012;abstractLBA2；4.DiLeoA,etal.JClinOncol.2010;28(30):4594-4600.23化療的腫瘤有效率明顯優(yōu)于內(nèi)分泌治療，但疾病控制(PFS/TTP)額外獲益有限23|Restricted概要最新循證醫(yī)學證據(jù)內(nèi)分泌治療vs化療內(nèi)分泌治療的選擇總結(jié)25純臨床病理參數(shù)為基礎手術(shù)輔助內(nèi)分泌治療輔助治療結(jié)束后1年輔助治療結(jié)束超過1年化療ET+靶向原來ET也可以用繼發(fā)性（獲得性）內(nèi)分泌耐藥輔助內(nèi)分泌治療>2年且結(jié)束12個月內(nèi)復發(fā)原發(fā)性內(nèi)分泌耐藥輔助內(nèi)分泌治療<2年內(nèi)復發(fā)更換ET藥物化療ET+靶向定義的評價定義的依據(jù)是患者對既往治療的療效情況，但患者將要接受的是不同于既往藥物的治療早期ABC內(nèi)分泌藥物試驗的1線vs2線亞組分析分析提示：1線PD患者，2線獲益的可能性是17%，不獲益者占83%新藥定位：氟維司群ConfirmTTPAfterprimaryDCO,progressionwasdeterminedbyinvestigatoropinion06121824303642480.00.20.40.60.81.0Proportionofpatientsalive

andprogression-freeTime(months)102746552453420601036955393021820Fulvestrant500mgAnastrozole1mgHR=0.6695%CI(0.47,0.92)p=0.01Fulvestrant500mgn=102(%)Anastrozole1mgn=103(%)Numberofprogressions(%)63(61.8)79(76.7)Median(months)23.413.1Fulvestrant500mgAnastrozole1mgNumberofpatientsatriskRobertsonJFRetal.SABC20101.00.80.60.40.204812162024283236404448Proportionofpatients

progression-freeTime(months)216

199163

144113

8590

6054

3537

2519

1212

47

33

12

10

0362

374Patientsatrisk:

500mg

250mg0.0DiLeoAetal.JClinOncol2010;28:4594-4600.Fulvestrant500mgFulvestrant250mg

Hazardratio(95%CI):0.80(0.68,0.94);

p=0.006MedianPFS(months)Fulvestrant500mg 6.5Fulvestrant250mg 5.5氟維司群：FIRSTProgression-freeSurvivalPaloma3PFS：患者亞組分析所有隨機分組患者(ITT)年齡＜65歲≥65歲種族a白種人亞洲人黑種人和其他進入研究時的經(jīng)期狀態(tài)絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)絕經(jīng)后疾病轉(zhuǎn)移部分內(nèi)臟非內(nèi)臟對激素治療的敏感性是否受體狀態(tài)ER+/PgR+