1胃腸-5張小田-胃癌藥物治療原則和實(shí)踐

張小田

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

消化內(nèi)科

胃癌的藥物治療原則和實(shí)踐

——從指南比較到臨床思考氟尿嘧啶類5-Fu/卡培他濱/替吉奧鉑類順鉑/奧沙利鉑紫杉類多西他賽/紫杉醇蒽環(huán)類阿霉素/表阿霉素拓?fù)涿敢种苿┮懒⑻婵登字閱慰拱⑴撂婺崂啄R單抗晚期胃癌：目前確認(rèn)有效的化療及靶向藥物AJCC8版分期更新15th

日本胃癌處理規(guī)約更新累及EGJ，腫瘤中心在近端胃內(nèi)2-5cm的腫瘤按照胃癌處理沒(méi)有累及EGJ的所有胃內(nèi)腫瘤歸為胃癌累及EGJ，腫瘤中心在近端胃內(nèi)不足2cm的腫瘤歸到食管癌AJCC新增cTNM分期15th

日本JapaneseClassificationPX：有無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移不明者；P0：無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移；P1：有腹膜轉(zhuǎn)移?？筛鶕?jù)轉(zhuǎn)移部位進(jìn)一步分為：P1a：局限于胃、大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、橫結(jié)腸系膜前葉、胰腺被膜、肝臟、或脾限局性腹膜P1b：局限于上腹部（臍以上的壁層腹膜或橫結(jié)腸以上的臟層腹膜）P1c：轉(zhuǎn)移至中下腹的腹膜P1x：腹膜存在轉(zhuǎn)移，分布不明確5th

日本胃癌指南更新2017.3CSCO胃癌指南NCCN胃癌指南2017.v5ESMO胃癌指南2016CACA胃癌腹膜轉(zhuǎn)移共識(shí)衛(wèi)計(jì)委胃癌診療規(guī)范CACAHER2陽(yáng)性胃癌精準(zhǔn)分期5th

日本胃癌指南更新2017.3CSCO胃癌指南NCCN胃癌指南2017.v2ESMO胃癌指南2016精準(zhǔn)分期4個(gè)指南，特點(diǎn)不同5th胃癌治療指南未來(lái)更新要點(diǎn)新證據(jù)減瘤手術(shù)，脾切除，網(wǎng)膜囊切除ESD“絕對(duì)適應(yīng)癥”的擴(kuò)展藥物增加：ramicirumab，nivolumab新形式教材聯(lián)合循證更多臨床問(wèn)題及回答新同步根據(jù)IGCA項(xiàng)目同步第15版胃癌處理規(guī)約30－40clinicalquestions

—basedonfourlevelsofrecommendationstronglyrecommendedtodoweaklyrecommendedtodostronglyrecommendednottodoweaklyrecommendednottodo指南：轉(zhuǎn)移胃癌內(nèi)科治療總則公認(rèn)：應(yīng)采取以全身藥物治療為主的綜合治療?？鼓[瘤藥物包括：

化學(xué)藥物

分子靶向藥物

免疫治療藥物鼓勵(lì)我國(guó)晚期胃癌患者積極參與臨床研究異質(zhì)性HER2陰性者？免疫治療？二線和三線：進(jìn)一步提高？耐受性和QoL？指南：轉(zhuǎn)移胃癌內(nèi)科治療總則局部治療的價(jià)值和時(shí)機(jī)：

姑息手術(shù)、放射治療、射頻消融、腹腔灌注及動(dòng)脈介入栓塞灌注……營(yíng)養(yǎng)狀況：

整個(gè)抗腫瘤治療過(guò)程中，需特別關(guān)注患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和營(yíng)養(yǎng)狀況維持空腔臟器特殊并發(fā)癥的防與治：

出血、消化道梗阻/穿孔、膽管梗阻……治療目的：

OS和QoL并重，恰當(dāng)?shù)腗DT晚期胃癌全程管理－livelonger，livehappier

CSCO胃癌指南：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療分類分層基本策略可選策略一線治療PS=0-1HER2陽(yáng)性：曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶/卡培他濱＋順鉑化療

（1類證據(jù)）曲妥珠單抗聯(lián)合其他一線化療方案（2B類證據(jù)）奧沙利鉑＋卡培他濱S-1＋順鉑多西他賽＋奧沙利鉑＋卡培他濱多西他賽＋順鉑＋S-1HER2陰性：兩藥聯(lián)合方案順鉑為基礎(chǔ)：順鉑＋氟尿嘧啶類

（5-FU/卡培他濱/替吉奧）（1類證據(jù)）奧沙利鉑為基礎(chǔ)：奧沙利鉑＋氟尿嘧啶類

（5-FU/卡培他濱/替吉奧）（2類證據(jù)）紫杉類為基礎(chǔ)化療：紫杉醇/多西紫杉醇＋5-FU/卡培他濱/替吉奧）（2類證據(jù)）三藥聯(lián)合方案

（ECF及mECF，DCF及mDCF）適用于體力狀況好且腫瘤負(fù)荷較大患者伊立替康為基礎(chǔ)化療，

僅用于基本策略不可考慮時(shí)PS=2HER2陽(yáng)性：曲妥珠單抗聯(lián)合單藥（如卡培他濱）治療（2B類證據(jù)）

伊立替康單藥HER2陰性：?jiǎn)嗡幓煼蜞奏嗡帲?類證據(jù)）紫杉類單藥（2類證據(jù)）

5-Fuvs卡培他濱

vs替吉奧順鉑vs奧沙利鉑分層2：HER2陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療HER2狀態(tài)的預(yù)后與預(yù)測(cè)是曲妥珠單抗治療的療效預(yù)測(cè)因素，在轉(zhuǎn)移性胃癌預(yù)后價(jià)值不明確HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者一線治療：ToGA研究二線治療：推薦使用曲妥珠單抗，限于Ⅱ期臨床研究結(jié)果跨線應(yīng)用曲妥珠單抗：前瞻性數(shù)據(jù)缺乏：國(guó)內(nèi)多中心前瞻性觀察性研究初步結(jié)果其他以HER2為靶點(diǎn)的藥物：III期研究陰性如帕妥珠單抗、拉帕替尼、藥物偶聯(lián)抗HER2單克隆抗體TDM-1等

H進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用:T-ACTtrialPrimaryendpoint:PFSStatisticalconsideration:Alpha=0.1beta=0.2,expectPFSimprovedfrom3to5months.69eventsneeded.Samplesize=90UMIN000009297.recruitmentfinishedin2016.10.Biomarkerstudy2017ASCOGITPS218.Oral616J.Tabernero1,P.Hoff,L.Shen,A.Ohtsu,M.Shah,K.Cheng,C.Song,H.Wu,J.Eng-Wong,Y.-K.Kang;Barcelona,ES,SaoPaulo,BR,Beijing,CN,Kashiwa,Chiba/JP,NewYork,NY/US,SanFrancisco,US,Shanghai,CN,Seoul,Songpa-gu/KRPertuzumab(P)+trastuzumab(H)+chemotherapy(CT)forHER2-positivemetastaticgastricorgastro-oesophagealjunctioncancer(mGC/GEJC):FinalanalysisofaPhaseIIIstudy(JACOB)JACOB研究設(shè)計(jì)HER2+標(biāo)準(zhǔn)：ICH3+或ICH2+和ISH陽(yáng)性分層因素：地區(qū)（亞洲〈除日本〉，日本，北美/西歐/澳大利亞，南美/東歐

是否行胃切除術(shù)（是/否）

HER2ICH3+

vs.ICH2+/ISH陽(yáng)性主要終點(diǎn)：OS23死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%，中位OS延長(zhǎng)3.3月未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異24亞組分析1：中韓

vs

日？25亞組分析2:腫瘤負(fù)荷；病理分型和生物學(xué)行為次要終點(diǎn)：PFS26進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%因分層測(cè)試無(wú)法推斷統(tǒng)計(jì)學(xué)差異安全性各治療組的安全性特征大致相當(dāng)，除了腹瀉（所有級(jí)別：P+H+CT61.6%vsPLA+H+CT）有癥狀或無(wú)癥狀的左室收縮功能障礙發(fā)生率較低，且兩組相當(dāng)27結(jié)論盡管中位OS有3.3個(gè)月的增加，該研究未能證實(shí)在曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案中加入帕妥珠單抗可顯著延長(zhǎng)OS帕妥珠單抗耐受性較好，未觀察到新的不良反應(yīng)，后續(xù)分析將會(huì)報(bào)道28策略1：晚期胃癌維持治療晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療持續(xù)時(shí)間4～6個(gè)月，取得疾病控制后定期復(fù)查。雖然無(wú)大樣本臨床研究支持標(biāo)準(zhǔn)化療后序貫單藥維持治療較標(biāo)準(zhǔn)化療具有生存期優(yōu)勢(shì)，但初步研究顯示維持治療可改善生活質(zhì)量，減輕不良反應(yīng)，口服氟尿嘧啶類藥物維持治療為可考慮策略。指南：轉(zhuǎn)移性胃癌的二線及后線治療分類分層基本策略可選策略二線治療PS=0-1單藥多西他賽或伊立替康或紫杉醇（1類證據(jù)）雙藥聯(lián)合化療

PS=2最佳支持治療臨床研究單藥化療

PS=3-4最佳支持治療臨床研究

三線治療

PS=0-1阿帕替尼（1類證據(jù)）臨床研究單藥化療（3類證據(jù)）PS=2最佳支持治療臨床研究單藥化療PS=3-4最佳支持治療

晚期胃癌一線以后的靶向治療研究臨床試驗(yàn)藥物靶點(diǎn)OS結(jié)果試驗(yàn)組對(duì)照組RAINBOWRamucirumabVEGFR29.67.4成功REGARDRamucirumabVEGFR26.54.6成功NCT01512745阿帕替尼VEGFR6.54.7成功TYTAN拉帕替尼HER2118.9失敗GRANITE-1依維莫司mTOR5.44.3失敗GOLDOlaparibPARP8.86.9失敗REGARD研究：雷莫蘆單抗單藥二線治療延長(zhǎng)OS012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分層)=0.0473Ramucirumab安慰劑患者/事件中位(月)(95%CI)6個(gè)月OS12個(gè)月OS238/1975.2

(4.4,5.7)42%18%117/993.8

(2.8,4.7)32%11%時(shí)間(月)Ramucirumab(n=238)安慰劑(n=117)CharlesSFuchs,etalLancet2014;383:31–39.RAINBOW研究：RAM+紫杉醇二線治療延長(zhǎng)OSWilke,H.etal.etal.LancetOncol.15,1224–1235(2014).048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63個(gè)月PBO+PTXn=335mOS=7.36個(gè)月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分層Log-rankP=0.0169時(shí)間(月)RAINBOW研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)-RAM+PTX二線治療較單藥PTX獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義OS提高>2個(gè)月-PFS和ORR也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義獲益

分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個(gè)，>2個(gè)主要研究終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR）、

疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL)、安全性疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析R甲磺酸阿帕替尼三線治療晚期胃癌III期臨床研究LiJ,

QinS,

XuJetal.JClin

Oncol,2016,34(13):1448-1454.

甲磺酸阿帕替尼三線治療晚期胃癌：研究結(jié)果療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P值中心研究者評(píng)價(jià)ORR2.84%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%<0.0001FAS集OS6.5m4.7m0.01419PFS2.6m1.6m<0.0001△0.8個(gè)月△1.8個(gè)月LiJ,

QinS,

XuJetal.JClin

Oncol,2016,34(13):1448-1454.

2014.10獲CFDA批準(zhǔn)適用于三線及以上的晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌指南：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌的免疫治療近年國(guó)外有多項(xiàng)臨床研究顯示免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期胃癌二線或三線治療中較好的療效和安全性，是今后研究的主要方向之一目前免疫治療尚未寫(xiě)入本指南策略中對(duì)于二線/三線治療失敗的一般狀況較好的患者，鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)胃癌領(lǐng)域免疫治療藥物研發(fā)情況藥物研究靶點(diǎn)研究方案目前狀態(tài)AvelumabIb期PD-L1avelumab二線治療和維持治療完成Ⅲ（2016ASCOTPS4134）Avelumab一線維持治療在研Ⅲ（2016ASCOTPS4135AVE單抗+醫(yī)生選擇方案與化療+醫(yī)生選擇方案三線在研NivolumabIII期（ONO-4538-12）PD-1Nivolumab

vs安慰劑在研PembrolizumabKeynote-012（Ⅰb)PD-1Pembro完成Ⅱ期（Keynote-059）Pembrovspembro+化療安全性完成Ⅲ期（Keynote-061）Pembrovspaclitaxel二線在研Ⅲ期（Keynote-062）pembro+-chemotherapyvschemoalone一線在研IpilimumabII期NCT01585987CTLA-4IpilimumabvsBSC完成預(yù)測(cè)標(biāo)志物有效人群超進(jìn)展人群SAE人群tumor

side：PDL1,MSI,TMB……h(huán)ost

sideTIL，TCR……聯(lián)合指標(biāo)和分型療效評(píng)價(jià)假進(jìn)展？irRECIST？ChallengesofIOinGC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移*的綜合治療術(shù)后局部復(fù)發(fā)或單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌的治療初診晚期單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌的治療*單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：胃外單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并具有局部可處理性術(shù)后局部復(fù)發(fā)或單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌的治療部位分層基本策略可選策略（MDT討論下的個(gè)體化決策或鼓勵(lì)臨床研究）局部復(fù)發(fā)PS=0-1，無(wú)伴發(fā)疾病，圍術(shù)期未行放療者按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理手術(shù)聯(lián)合藥物治療a（2B類證據(jù)）放療聯(lián)合藥物治療b（2A類證據(jù)）PS≥2，或有嚴(yán)重伴發(fā)疾病，或圍術(shù)期曾行放療按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理肝單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移PS=0-1，無(wú)伴發(fā)疾病按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理局部治療（手術(shù)，射頻）聯(lián)合藥物治療c（2B類證據(jù)）PS≥2，或有嚴(yán)重伴發(fā)病按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理卵巢轉(zhuǎn)移PS=0-1，無(wú)伴發(fā)疾病，單側(cè)或雙側(cè)按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理卵巢切除聯(lián)合藥物治療d（2B類證據(jù)）PS≥2，或有嚴(yán)重伴發(fā)疾病按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理按轉(zhuǎn)移性胃癌藥物治療初診晚期單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌的治療部位分層基本策略可選策略 腹腔細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性（CY1P0a）PS=0-1、原發(fā)病灶及區(qū)域淋巴結(jié)可根治切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理胃癌標(biāo)準(zhǔn)D2手術(shù)，術(shù)后接受后續(xù)化療b（2A類）轉(zhuǎn)化化療聯(lián)合根治手術(shù)c（2B類）PS≥2或原發(fā)灶不可根治性切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（No.16a2/b1）PS=0-1、原發(fā)病灶及區(qū)域淋巴結(jié)可根治切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理轉(zhuǎn)化化療聯(lián)合根治性手術(shù)治療d（2A類證據(jù)）根治性手術(shù)聯(lián)合放化療（3類）PS≥2或原發(fā)灶不可根治性切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理肝單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移PS=0-1、原發(fā)病灶及區(qū)域淋巴結(jié)可根治切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶手術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)化療e（2B類證據(jù)）系統(tǒng)化療聯(lián)合局部治療f（2B類）PS≥2或原發(fā)灶不可根治性切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理卵巢轉(zhuǎn)移PS=0-1、原發(fā)病灶及區(qū)域淋巴結(jié)可根治切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶手術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)化療g（2B類）PS≥2或原發(fā)灶不可根治性切除按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理按轉(zhuǎn)移性胃癌藥物治療指南：胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的內(nèi)科治療對(duì)于不伴有需引流的腹水，可按照一線或二、三線治療方