GMP第一章概述課件

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理(GMP)2010第一章概述第一節(jié)GMP的產(chǎn)生與發(fā)展一、GMP簡(jiǎn)介

GMP—GoodManufacturingPracticeforDrugs——《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，是在藥品生產(chǎn)的全過(guò)程中，運(yùn)用科學(xué)合理的條件和方法來(lái)保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的系統(tǒng)科學(xué)的管理規(guī)范。全過(guò)程：生產(chǎn)——藥物制劑、原料藥、輔料、包裝材料、有關(guān)物料包裝儲(chǔ)存發(fā)運(yùn)召回GMP主導(dǎo)思想——靈魂

任何藥品的質(zhì)量形成是生產(chǎn)出來(lái)的，而不是單純檢驗(yàn)出來(lái)的。要控制藥品生產(chǎn)過(guò)程中所有影響藥品質(zhì)量的因素（人、物、行為、評(píng)估）用科學(xué)方法保證質(zhì)量符合要求生產(chǎn)條件應(yīng)使藥品不混淆無(wú)污染均勻一致取樣分析合格第一節(jié)GMP的產(chǎn)生與發(fā)展什么是混淆？就是兩種不同的產(chǎn)品或同種而不同批號(hào)的產(chǎn)品，或同種／同批而用不同包材的產(chǎn)品混在一起。第一節(jié)GMP的產(chǎn)生與發(fā)展(2)反應(yīng)停事件：1961—63年，西德、日本、英國(guó)孕婦服用安眠藥反應(yīng)停產(chǎn)生畸形胎兒，1962年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)《食品、藥品、化妝品法》修正案，其中包括要求制藥企業(yè)實(shí)施GMP。1963年，美國(guó)FDA頒布了世界上第一部GMP。第一節(jié)GMP的產(chǎn)生與發(fā)展第一節(jié)GMP的產(chǎn)生與發(fā)展三、我國(guó)的ＧＭＰ（一）發(fā)展概況1982年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司和中國(guó)藥材公司分別制定《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行）》和《中成藥生產(chǎn)質(zhì)量管理辦法》──我國(guó)制藥工業(yè)組織制定的ＧＭＰ，我國(guó)最早的ＧＭＰ1984年，《藥品管理法》的規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)實(shí)行GMP從法律上確認(rèn)了GMP1988年，衛(wèi)生部頒布我國(guó)第一部法定《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》1992年，衛(wèi)生部修訂頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》1998年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局再次修訂頒布GMP2010年。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局再次修訂頒布GMP，為現(xiàn)行版，2011年開(kāi)始實(shí)施。為什么要實(shí)施新版GMP?我國(guó)可生產(chǎn)原料藥24大類(lèi)、1300余種西藥制劑4000多個(gè)品種2005年，醫(yī)藥工業(yè)現(xiàn)價(jià)總產(chǎn)值4508億元，利潤(rùn)361億元。我國(guó)是全球化學(xué)原料藥的生產(chǎn)和出口大國(guó)之一2004年，化學(xué)原料藥總產(chǎn)量65.3萬(wàn)噸，出口比重超過(guò)50%，占全球原料藥貿(mào)易額的22%。我國(guó)是全球最大的藥物制劑生產(chǎn)國(guó)2004年我國(guó)片劑、膠囊劑、顆粒劑、凍干粉針劑、粉針劑、輸液和緩(控)釋片七大類(lèi)化學(xué)藥物制劑年產(chǎn)量分別達(dá)到3061億片、738億粒、63億包(袋)、11億瓶、105億瓶、49億瓶(袋)和17億片

醫(yī)藥工業(yè)大而不強(qiáng)企業(yè)數(shù)量：6731家特大型制藥企業(yè)： 0.13％大型制藥企業(yè)： 5.4％中型制藥企業(yè)： 16.83％小型制藥企業(yè)： 77.64％

50家西藥領(lǐng)先企業(yè)產(chǎn)值只占行業(yè)總產(chǎn)值的39％為什么要實(shí)施新版GMP?專(zhuān)利新藥仿制藥非專(zhuān)利藥特色原料業(yè)大宗原料業(yè)藥品產(chǎn)業(yè)的價(jià)值鏈醫(yī)藥企業(yè)缺乏自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥品建國(guó)以來(lái)生產(chǎn)的3000多種西藥中，99％是仿制藥837種新藥中，97.4％是仿制的，而且其中60％還處于專(zhuān)利保護(hù)期

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)新版藥品GMP)于2月12日正式對(duì)外發(fā)布，并于2011年3月1日起施行。新版藥品GMP共14章、313條，與1998年修訂的藥品GMP相比，篇幅大量增加。 國(guó)家局關(guān)于貫徹實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的通知（國(guó)食藥監(jiān)安{2011}101號(hào)文件）指出： 1、自2011年3月1日起，凡新建、改、擴(kuò)建的車(chē)間必須符合新修訂的GMP要求；2、現(xiàn)有血液制品、疫苗、注射劑等無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到新修訂的GMP要求；3、其他類(lèi)別藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)在2015年12月31日前達(dá)到新修訂的GMP要求；4、未達(dá)到新修訂的GMP要求的企業(yè)（車(chē)間）在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。一、GMP的類(lèi)型按適用的范圍分：國(guó)際組織制定和推薦的GMPＷＨＯ的ＧＭＰ——最低要求！歐盟的ＧＭＰ(1992版）各國(guó)政府頒布的GMP美國(guó)的ＣＧＭＰ(1963)——出口至美國(guó)需通過(guò)!英國(guó)的ＧＭＰ：（1983《橙色指南》）日本的ＧＭＰ（等效ＷＨＯ的ＧＭＰ)我國(guó)的ＧＭＰ制藥組織頒發(fā)的GMP第二節(jié)GMP的類(lèi)型與內(nèi)容第二節(jié)GMP的類(lèi)型與內(nèi)容

按法定性質(zhì)分法規(guī)性的GMP：各國(guó)的GMP——強(qiáng)制性指導(dǎo)性的：WHO的GMP制藥行業(yè)以外的ＧＭＰ化妝品ＧＭＰ食品ＧＭＰ醫(yī)療器械ＧＭＰ第二節(jié)GMP的類(lèi)型與內(nèi)容二、ＧＭＰ的基本內(nèi)容從專(zhuān)業(yè)性管理的角度質(zhì)量管理（質(zhì)量監(jiān)督系統(tǒng)，QC）──對(duì)原材料、中間品、產(chǎn)品的系統(tǒng)質(zhì)量控制生產(chǎn)管理（質(zhì)量保證系統(tǒng)，QA）──對(duì)影響藥品質(zhì)量、生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的人為差錯(cuò)和污染等問(wèn)題進(jìn)行系統(tǒng)嚴(yán)格管理第二節(jié)GMP的類(lèi)型與內(nèi)容第二節(jié)GMP的類(lèi)型與內(nèi)容

三、GMP的特點(diǎn)1、原則性——多種方法，結(jié)合實(shí)際2、時(shí)效性——只看新版3、基礎(chǔ)性——最低標(biāo)準(zhǔn)！4、一致性——框架規(guī)定一致5、多樣性——原則一致，細(xì)節(jié)多樣6、地域性——SFDA、PFDA第二節(jié)GMP的類(lèi)型與內(nèi)容四、實(shí)施GMP的三要素1.硬件:總體布局,生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)施設(shè)備良好的廠(chǎng)房設(shè)備、完善的硬件設(shè)施是基礎(chǔ)條件。如何用有限的資金完成ＧＭＰ硬件改造和建設(shè)？——應(yīng)抓住重點(diǎn)實(shí)施GMP的三要素

軟件:一套經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的、具有實(shí)用性、現(xiàn)行性的軟件是產(chǎn)品質(zhì)量的保證。工藝驗(yàn)證！經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的，具有實(shí)用性、現(xiàn)行性的軟件是產(chǎn)品質(zhì)量的保證，是企業(yè)在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中立于不敗之地的秘密武器。

工藝驗(yàn)證：證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證的框架：（1）工藝設(shè)計(jì)—建立并獲得工藝知識(shí)和理解—建立工藝控制的策略工藝驗(yàn)證：（2）工藝確認(rèn)—設(shè)施的設(shè)計(jì)、公用設(shè)施和設(shè)備的確認(rèn)—性能確認(rèn)方法—性能確認(rèn)方案—執(zhí)行方案，撰寫(xiě)報(bào)告（3）持續(xù)的工藝復(fù)核產(chǎn)品研發(fā)階段獲得的數(shù)據(jù)應(yīng)用于上述驗(yàn)證活動(dòng)主要關(guān)注批內(nèi)及批間的差異：（1）將質(zhì)量建立到產(chǎn)品中，而不是通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)獲得質(zhì)量。（2）根據(jù)產(chǎn)品和工藝研發(fā)階段的數(shù)據(jù)，了解有關(guān)產(chǎn)品的鑒別、含量、純度和效力的關(guān)鍵參數(shù)和屬性。

3）確保穩(wěn)定的質(zhì)量---理解變化的源頭---檢出變化的表現(xiàn)形式及程度---理解變化的影響---控制變化（4）從日常生產(chǎn)獲得經(jīng)驗(yàn)。（5）保持工藝的驗(yàn)證狀態(tài)，即使有關(guān)于原料、設(shè)備、人員及程序等的變化實(shí)施GMP的三要素人員:是軟硬件系統(tǒng)的制定者具有高素質(zhì)的人員是關(guān)鍵。為了真正達(dá)到認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)就必須按要求對(duì)各類(lèi)人員進(jìn)行行之有效的教育和培訓(xùn)，要像抓硬軟件建設(shè)工作那樣，去搞好“人”素質(zhì)提高的建設(shè)工作，切不可將教育培訓(xùn)工作流于形式。一是加強(qiáng)了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建設(shè)，大幅提高對(duì)企業(yè)質(zhì)量管理軟件方面的要求。細(xì)化了對(duì)構(gòu)建實(shí)用、有效質(zhì)量管理體系的要求，強(qiáng)化藥品生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制和管理，以促進(jìn)企業(yè)質(zhì)量管理水平的提高。第三節(jié)新版GMP的特點(diǎn)

二是全面強(qiáng)化了從業(yè)人員的素質(zhì)要求。增加了對(duì)從事藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理人員素質(zhì)要求的條款和內(nèi)容，進(jìn)一步明確職責(zé)。三是細(xì)化了操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理規(guī)定，增加了指導(dǎo)性和可操作性。第三節(jié)新版GMP的特點(diǎn)

四是調(diào)整了無(wú)菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度的要求——ABCD分級(jí)，在線(xiàn)監(jiān)測(cè)五是增加了對(duì)設(shè)備設(shè)施的要求生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)、輔助區(qū)的設(shè)計(jì)布局要求第三節(jié)新版GMP的特點(diǎn)

六是進(jìn)一步完善了藥品安全保障措施。引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，在原輔料采購(gòu)、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的調(diào)查和糾正、上市后藥品質(zhì)量的監(jiān)控等方面，增加了供應(yīng)商審計(jì)、變更控制、糾正和預(yù)防措施、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等新制度和措施，對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制，主動(dòng)防范質(zhì)量事故的發(fā)生。提高了無(wú)菌制劑生產(chǎn)環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)，增加了生產(chǎn)環(huán)境在線(xiàn)監(jiān)測(cè)要求，提高無(wú)菌藥品的質(zhì)量保證水平。第三節(jié)新版GMP的特點(diǎn)

七是強(qiáng)調(diào)了與藥品注冊(cè)和藥品召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)的有效銜接。新版藥品GMP在多個(gè)章節(jié)中都強(qiáng)調(diào)了生產(chǎn)要求與注冊(cè)審批要求的一致性。如：企業(yè)必須按注冊(cè)批準(zhǔn)的處方和工藝進(jìn)行生產(chǎn)，按注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)，采用注冊(cè)批準(zhǔn)的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其來(lái)源也必須與注冊(cè)批準(zhǔn)一致，只有符合注冊(cè)批準(zhǔn)各項(xiàng)要求的藥品才可放行銷(xiāo)售等。第三節(jié)新版GMP的特點(diǎn)

新版藥品GMP還注重了與《藥品召回管理辦法》的銜接，規(guī)定企業(yè)應(yīng)當(dāng)召回存在安全隱患的已上市藥品，同時(shí)細(xì)化了召回的管理規(guī)定，要求企業(yè)建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，指定專(zhuān)人負(fù)責(zé)執(zhí)行召回及協(xié)調(diào)相關(guān)工作，制定書(shū)面的召回處理操作規(guī)程等。第三節(jié)新版GMP的特點(diǎn)

新引入的概念的解釋質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理新版GMP提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求，明確企業(yè)必須對(duì)藥品整個(gè)生命周期根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并最終與保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中，企業(yè)努力的程度、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。1、偏差處理偏差：與已經(jīng)批準(zhǔn)的影響產(chǎn)品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件、安全、環(huán)境等不相符的情況，它包括藥品生產(chǎn)的全過(guò)程和各種相關(guān)影響因素。偏差管理：對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的或可能存在的影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。新引入的概念的解釋2、糾正措施與預(yù)防措施 CAPA糾正措施(CorrectiveAction)：為了消除已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動(dòng)，防止事情的再發(fā)生。

預(yù)防措施（PreventiveAction）：為了消除潛在的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動(dòng)，防止事情的發(fā)生。

矯正措施：采取行動(dòng)立即消除直接的質(zhì)量問(wèn)題和不符合法規(guī)的有關(guān)問(wèn)題。糾正和預(yù)防措施流程1.問(wèn)題識(shí)別2.評(píng)估3.問(wèn)題調(diào)查4.分析、確認(rèn)根本原因5.制定CAPA計(jì)劃6.執(zhí)行CAPA計(jì)劃7.CAPA跟蹤8.CAPA關(guān)閉類(lèi)似問(wèn)題是否曾經(jīng)發(fā)生？計(jì)劃批準(zhǔn)措施完成、有效聯(lián)系以前調(diào)查的相關(guān)信息制定措施行動(dòng)，確定責(zé)任人員、完成日期是否是是否3、超標(biāo)結(jié)果調(diào)查（OOS）新版GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一章中增加了OOS調(diào)查的要求，要求企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立超標(biāo)調(diào)查的書(shū)面規(guī)程，對(duì)任何超標(biāo)結(jié)果必須按照書(shū)面規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄，進(jìn)一步規(guī)范了實(shí)驗(yàn)室的操作行為。4、供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)新版GMP基本要求單獨(dú)設(shè)立相關(guān)章節(jié)，明確了在供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)方面具體的要求，進(jìn)一步規(guī)范了企業(yè)供應(yīng)商考核體系。5、變更控制變更的定義為了改進(jìn)之目的而提出的對(duì)藥品生產(chǎn)和管理全過(guò)程的某項(xiàng)內(nèi)容的變化。新版GMP在“質(zhì)量管理”一章中專(zhuān)門(mén)增加了變更控制一節(jié)，對(duì)變更提出了分類(lèi)管理的要求。這些管理要求的增加，制止企業(yè)的隨意行為，與藥品注冊(cè)管理中的變更控制要求相協(xié)同。變更控制涉及的方面

變更的分類(lèi)三類(lèi)較大需通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。企業(yè)必須按照法規(guī)要求報(bào)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)。二類(lèi)中度需通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。企業(yè)須根據(jù)《藥品注冊(cè)辦法》和其他相關(guān)要求，報(bào)藥監(jiān)部門(mén)備案。一類(lèi)次要對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響或影響不大。企業(yè)自行控制，不需經(jīng)藥監(jiān)部門(mén)備案或批準(zhǔn)。變更分類(lèi)的舉例三類(lèi)較大如原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更、制劑處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期變更、直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi)的變更（如生產(chǎn)場(chǎng)地的變更）、新增藥品規(guī)格等變更。二類(lèi)中度如關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷類(lèi)包裝材料樣式的變更等一類(lèi)次要如文件的變更、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更、關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)的變更、實(shí)驗(yàn)室樣品常規(guī)處理方法的互換、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變（不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì)）、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料，如打包帶供應(yīng)商的改變等。企業(yè)變更批準(zhǔn)的流程提交變更申請(qǐng)給出變更申請(qǐng)編號(hào)發(fā)放變更申請(qǐng)表給相關(guān)部門(mén)相關(guān)部門(mén)給出各部門(mén)的反饋信息變更申請(qǐng)是否批準(zhǔn)準(zhǔn)備變更行動(dòng)列表行動(dòng)的落實(shí)變更執(zhí)行情況的跟蹤變更的完成變更全過(guò)程的批準(zhǔn)變更全過(guò)程完成的反饋?zhàn)兏鷾?zhǔn)前的行動(dòng)6、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析新版GMP基本要求中引入了這一概念，要求企業(yè)必須每年定期對(duì)上一年度生產(chǎn)的每一類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量回顧和分析，詳細(xì)說(shuō)明所有生產(chǎn)批次的質(zhì)量情況、不合格產(chǎn)品的批次及其調(diào)查、變更和偏差情況、穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)廠(chǎng)房、設(shè)施或設(shè)備確認(rèn)情況等內(nèi)容，這種新方法的引入可以有力地推動(dòng)企業(yè)長(zhǎng)期、時(shí)時(shí)重視產(chǎn)品質(zhì)量，必須關(guān)注每一種產(chǎn)品的質(zhì)量和變更情況，特別是與注冊(cè)批準(zhǔn)的內(nèi)容或要求不一致的情況，并定期加以匯總和評(píng)估，這與實(shí)施GMP的目的，即“確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)適用于預(yù)定用途、符合注冊(cè)批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品”是一致的。第四節(jié)