替米考星的藥理及臨床應(yīng)用

替米考星具有很強的抗菌作用，藥代動力學(xué)特征優(yōu)良，同時還能提高動物體的免疫力，另外，最新研究顯示，替米考星個別豬病防治上，還具有抗病毒作用。而且與臨床常用的其它抗生素之間無交叉抗藥，在多種動物疾病的臨床治療上都取得了顯著的效果。與泰樂菌素相比，其用藥量少、作用持久、副作用小、體內(nèi)殘留低、安全無毒，是一種經(jīng)濟、安全、有效的畜禽常用抗菌和促生長新型獸藥，在當(dāng)前動物疾病復(fù)雜化、非典型化的狀態(tài)下，為臨床用藥帶來了新的思路和方法。因此，替米考星在未來畜禽疾病的控制中將發(fā)揮更重要的作用，具有廣闊的應(yīng)用前景。一、作用機理（一）抑制細菌蛋白合成替米考星是半合成的畜禽專用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有16元環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，環(huán)上的羥基與糖或取代糖以甙鍵的方式連接，大環(huán)張力較少，因而性質(zhì)穩(wěn)定。替米考星主要通過抑制細菌的蛋白合成起到抗菌作用，其與50S核糖體亞單位可逆性的結(jié)合，抑制移位酶的活性，影響核糖體的位移過程，阻礙肽鏈的延長和蛋白質(zhì)的合成，為生長期抑菌劑。替米考星是目前最為安全的抗生素之一，其毒性較小的部分原因是其不與哺乳動物的80S核糖體結(jié)合。（二）促進機體的防御功能替米考星具有協(xié)同巨噬細胞產(chǎn)生殺菌作用。在正常狀態(tài)時，存在于肺泡內(nèi)的巨噬細胞能將集聚在感染部位的細菌、支原體等吞入后，利用自身的消化酶將吞入的病原體殺滅，然后從被殺死的菌體內(nèi)釋放所謂的抗原免疫成分，在淋巴細胞內(nèi)傳遞信息，促進抗體的產(chǎn)生。但實際上，被吞入巨噬細胞內(nèi)的病菌有部分未能被殺滅，而投給替米考星后，則能協(xié)同巨噬細胞消化酶殺滅病原菌。研究還證實，豬繁殖與呼吸綜合征病毒(PRRSV)和豬圓環(huán)病毒Ⅱ型(PCV2)兩種病毒同時感染時引起豬體內(nèi)巨噬細胞數(shù)量的減少，同時降低其免疫功能，而此時投給替米考星，則能協(xié)助巨噬細胞使其免疫功能接近正常。替米考星還能抑制中性粒細胞的壞死，具有誘導(dǎo)細胞凋亡的效應(yīng)，防止炎癥加劇。此外，替米考星還可能作為免疫介質(zhì)，調(diào)節(jié)機體免疫功能，從而促進機體防御功能。二、抗菌活性替米考星有很強的抗菌活性，且抗菌譜廣，對所有的革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、霉形體、支原體、螺旋體等均有抑制作用。主要用來治療牛、山羊、綿羊、奶牛、豬、雞等動物因敏感菌引起的感染疾病，尤其是治療畜禽呼吸道感染效果更為明顯。對胸膜肺炎放線桿菌、溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌及畜禽霉形體具有比泰樂菌素更強的活性。有研究表明，替米考星對畜禽常見的18種病原菌總體抑菌效果優(yōu)于先鋒霉素V，尤其是對李氏桿菌、禽巴氏桿菌、豬丹毒桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、支氣管炎博德特氏菌、豬胸膜肺炎放線桿菌、副溶血嗜血桿菌、雞敗血支原體等高度敏感，具有比頭孢唑林鈉更強的抑菌活性，但對部分腸道致病菌如大腸桿菌、綠膿桿菌、沙門氏菌等表現(xiàn)為中敏或抗藥，抑菌效果與頭孢唑林鈉相當(dāng)或較差。有研究表明，其對奶牛乳房炎常見的8種病原菌（金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、乳房鏈球菌、大腸埃希氏菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、諾卡氏菌）均有一定的抑菌作用，尤其是對G+菌具有很強的抑菌效果，總體抑菌效果優(yōu)于先鋒霉素V。其對奶牛乳房炎的各類致病菌的體外抗菌活性亦優(yōu)于泰樂菌素。三、臨床應(yīng)用替米考星臨床上主要用于防治家畜肺炎(胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌等感染)，家禽支原體、霉形體病和泌乳動物乳房炎等。（一）在豬的臨床應(yīng)用替米考星在豬肺炎的應(yīng)用一般是通過拌料給藥進行預(yù)防和治療。有研究表明，用替米考星預(yù)防豬自然感染性肺炎，按200～400mg/kg飼料的濃度拌料，連用15d時肺炎發(fā)病率及其嚴重程度顯著降低，能對細菌性肺炎起到良好的預(yù)防作用，同時也可預(yù)防和治療豬霉形體肺炎。以100～200mg/kg飼料的濃度拌料給藥，對豬胸膜肺炎放線桿菌引起的胸膜肺炎有顯著的預(yù)防效果，并有提高日增重的效果。有研究者通過部分清群、早期斷奶配合替米考星治療，在一些豬場成功地清除了豬胸傳染性胸膜炎（PCP）和豬繁殖與呼吸綜合征（PRRS）。另有研究者認為，替米考星具有抗病毒作用，用其來控制與豬繁殖與呼吸綜合征病毒（PRRSV）感染相關(guān)的豬呼吸道綜合征（PRDC），取得良好效果。研究表明，豬肺炎支原體是引發(fā)豬呼吸道綜合征（PRDC）的主要病原，其除了對機體本身直接的損害作用外，還能增強PRRSV的感染。另外，豬肺炎支原體會降低豬的免疫功能，在肺炎支原體感染豬體的初期投給替米考星，可有效殺滅肺炎支原體，阻止其在纖毛上的附著與增殖，獲得良好的早期治療效果。再者，在生產(chǎn)中接種肺炎支原體疫苗至產(chǎn)生免疫效果需要3周的時間，這期間肺炎支原體仍可能侵襲、損害機體，此時可以投給替米考星或泰樂菌素制劑作為過渡。利用藥物與疫苗的巧妙結(jié)合，可能是今后控制豬肺炎支原體的重要措施。臨床上建議對豬飲水給藥以200mg/kg連飲5d；拌料以100～200mg/kg飼料及200～400mg/kg飼料的濃度進行預(yù)防，連喂21d。（二）在家禽的臨床應(yīng)用替米考星飲水給藥對雛雞除具有增重作用外，還具有抗感染，降低發(fā)病率，減少病理損害，提高成活率的作用，預(yù)防呼吸道疾病的效果明顯優(yōu)于泰樂菌素。替米考星飲水給藥還對預(yù)防禽巴氏桿菌感染具有明顯的效果，進入雞體內(nèi)后對巴氏桿菌具有強大的抑制和殺滅作用。此外，替米考星對家禽霉形體具有較強的抗菌活性，已用于治療家禽霉形體病并取得較好的效果。同時，其能有效地降低人工誘發(fā)雞毒支原體和大腸桿菌混合感染的氣囊損傷度，提高飼料轉(zhuǎn)化率。臨床上建議用于預(yù)防雞呼吸系統(tǒng)疾病感染，采用口渴或連續(xù)飲水給藥，使用劑量以大于或等于200mg/L，連續(xù)使用3～5d為宜。按100～200mg/L飲水給藥連用5d可預(yù)防和治療霉形體病。另外，治療實驗性雞敗血支原體病以100mg/L、200mg/L和300mg/L飲水給藥具有良好的預(yù)防和治療效果。（三）在牛的臨床應(yīng)用替米考星注射液能有效治療牛由多殺性巴氏桿菌和溶血性巴氏桿菌Ⅰ型及支原體感染引起的呼吸道疾病，治療效果優(yōu)于氨芐西林鈉注射劑。在肉牛應(yīng)用中，替米考星以10mg/kg、20mg/kg和30mg/kg單次劑量經(jīng)皮下注射治療巴氏桿菌性犢牛肺炎時均可顯著降低病牛體溫，減輕臨床癥狀程度和肺部組織的病變程度，同時，牛肺組織中巴氏桿菌的檢出數(shù)量和病牛死亡率也顯著下降。有對比研究發(fā)現(xiàn)，長效土霉素(20mg/kg)和替米考星(10mg/kg)對肉牛肺炎進行預(yù)防時，均能顯著降低肺炎和其他疾病的發(fā)病率和死亡率，替米考星在增重、減輕癥狀等效果方面明顯優(yōu)于長效土霉素。臨床上建議采用10mg/kg體重皮下注射，次/3d1（每天注射不超過25mg/kg體重）。在奶牛的應(yīng)用研究中，皮下注射替米考星治療泌乳期奶牛金黃色葡萄球菌性乳房炎，能顯著降低牛奶中細菌數(shù)量和體細胞數(shù)量。在奶牛干乳期內(nèi)皮下注射10mg/kg或乳房內(nèi)灌注300mg/次，能較好地減輕癥狀和抑制致病菌的生長繁殖而起到控制作用。（四）在其他動物的應(yīng)用替米考星還可用于綿羊、山羊的細菌及霉形體感染。懷孕母羊產(chǎn)仔前使用替米考星，可減少乳腺炎和提高羊羔斷奶前體重。此外，還可用于治療羊細菌性呼吸道病，建議使用量為10mg/kg體重。用替米考星以10mg/kg體重皮下注射治療兔多殺性巴氏桿菌病及呼吸道疾病可明顯減少臨床癥狀，降低死亡率。四、不良反應(yīng)該藥較為安全，無致癌、致畸和胚胎毒性，但有可能產(chǎn)生心臟毒性和腎臟毒性。有報道奶牛靜注替米考星后出現(xiàn)急性心臟毒性，表現(xiàn)為共濟失調(diào)、心動過速、頸靜脈搏動、呼吸過度及虛脫，但30min內(nèi)臨床表現(xiàn)正常，此外，注射部位出現(xiàn)腫脹。也有替米考星應(yīng)用于犬出現(xiàn)上述心血管反應(yīng)的報道。另有報道豬肌注5%替米考星注射液，采用10mg/kg體重，即出現(xiàn)呼吸急促、嘔吐和驚厥等中毒癥狀，但不至于引起死亡；采用15mg/kg體重肌注，危急病例很快死亡，對一般病例采用20mg/kg體重，15min內(nèi)可造成死亡，死亡率高達80%。但替米考星對上述出現(xiàn)不良反應(yīng)的牛心血管的損傷及毒性作用主要是由于使用劑量大大高于治療量，或心血管、腎功能本身已損傷，或給藥方式是靜脈注射而非規(guī)定的皮下注射；上述出現(xiàn)不良反應(yīng)的豬則是因為選用了不宜用于豬的劑型——注射劑。替米考星主要經(jīng)消化道排泄，加上用量少，用藥次數(shù)少，藥物毒副作用一般不明顯，動物完全可以耐受。五、用藥注意事項（一）替米考星注射劑需慎用于除牛以外的動物，且牛不能用于靜脈注射。20月齡或更大齡乳牛不能用，以免乳中殘留。肉犢牛、1月齡以下犢牛或完全喂奶的犢牛不能使用，這些牛使用后組織殘留可保持到休藥期后；避免皮膚接觸，皮膚接觸可引起刺激和過敏。懷孕動物和繁殖動物使用安全性還未確定。牛和反芻前犢牛休藥期為宰前28d。有研究指出，若泌乳期奶牛乳房灌注給藥，棄奶期應(yīng)至少