藥物制劑穩(wěn)定性

藥物制劑穩(wěn)定性3、化學(xué)動(dòng)力學(xué)

K:速度常數(shù),單位為時(shí)間的倒數(shù)

半衰期t1/2:藥物降解一半所需要的時(shí)間

有效期t0.9:藥物降解10％所需要的時(shí)間

大部分藥物降解反應(yīng)按照零級(jí)反應(yīng)、一級(jí)反應(yīng)第2頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天

零級(jí)反應(yīng)：C=-kt+C0半衰期的計(jì)算：t1/2=C0/2k有效期的計(jì)算：t0.9=0.1C0/k

一級(jí)反應(yīng)：lgC=-kt/2.303+lgC0半衰期的計(jì)算：t1/2=0.693/k有效期的計(jì)算：t0.9=0.1054/k第3頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑水解反應(yīng)酯類藥物、酰胺類藥物、巴比妥類氧化反應(yīng)酚類、芳胺類、烯醇類光解反應(yīng)硝苯吡啶類、喹諾酮類異構(gòu)化反應(yīng)聚合反應(yīng)脫羧反應(yīng)第4頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、影響因素和穩(wěn)定化方法（一）處方因素及穩(wěn)定化方法

1、pH值（影響水解反應(yīng)和氧化反應(yīng)）pH值較低：H＋催化pH值較高：OH－催化專屬酸堿催化：受H＋、

OH－催化水解解決方法：采用最穩(wěn)定的pH值（pHm）幾種藥物的水解速度隨pH值變化曲線第5頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、表面活性劑可增加藥物的穩(wěn)定性也可能降低4、輔料5、廣義酸堿催化的影響

按照Bronsted-Lowry酸堿理論：給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸；接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿；6、離子強(qiáng)度的影響2、溶劑（影響水解反應(yīng)）解決方法：選擇溶劑避免影響

第6頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天(二）外界因素及穩(wěn)定化方法1、溫度

Arrhenius指數(shù)定律：預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性的主要理論依據(jù)

T

反應(yīng)速度2、光線（光化降解）

加入抗氧劑、遮光劑，用棕色瓶或黑紙包裝3、空氣（氧化反應(yīng)）

加入抗氧劑，通惰性氣體或真空包裝油溶性抗氧劑：BHA、BHT、PG、生育酚水溶性抗氧劑：亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉

第7頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、濕度與水分（水解和氧化反應(yīng)）控制相對(duì)濕度和物料干燥5、金屬離子（氧化反應(yīng)）使用純度高的原輔料，避免使用金屬器具加入依地酸鹽EDTA等金屬鰲合劑和酒石酸等附加劑6、包裝材料玻璃：釋放堿性物質(zhì)，脫落碎片塑料：有透氣性、透濕性、吸著性、有一定毒性橡膠：吸附主藥和抑菌劑金屬：易被氧化、酸性物質(zhì)腐蝕

第8頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法1、改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝

制成固體制劑（對(duì)水不穩(wěn)定的藥物）制成微囊或包合物（易氧化和揮發(fā)的藥物）采用直接壓片或包衣工藝（對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物）2、制成難溶性鹽

易水解藥物難溶性鹽或難溶性酯如：青霉素鉀鹽

普魯卡因青霉素G

第9頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)方法穩(wěn)定性試驗(yàn)：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)根據(jù)《中國(guó)藥典》附錄有關(guān)指導(dǎo)原則和有關(guān)文獻(xiàn)制定第10頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天第11頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天基本要求：①穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)；②原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品；③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；④加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法。第12頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）影響因素試驗(yàn)研究對(duì)象：一批原料藥研究目的：探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物；為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)；為新藥申報(bào)臨床研究與申報(bào)生產(chǎn)提供必要的資料。第13頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、高溫試驗(yàn)試驗(yàn)內(nèi)容：60

C溫度下放置十天，于第五、十天取樣檢測(cè)不合格（含量下降5％）：改為40

C2、高濕度試驗(yàn)試驗(yàn)內(nèi)容：恒濕密閉容器、25

C、相對(duì)濕度（90

5）%

條件下放置十天，于第五、十天取樣恒濕條件：密閉容器中，放置飽和鹽溶液（KNO3/NaCl）不合格（吸濕增重5%以上）：改為相對(duì)濕度75%

5%第14頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、強(qiáng)光照射試驗(yàn)試驗(yàn)內(nèi)容：于照度為4500

500Lx的條件下放置十天，于第五、十天取樣檢測(cè)（二）加速試驗(yàn)研究對(duì)象：藥物制劑或原料藥，按市售包裝三批研究目的：通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。第15頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天研究方法：?常規(guī)：溫度40

2

C，相對(duì)濕度75

5%，放置六個(gè)月，在第1、2、3、6月取樣檢測(cè)溶液、混懸劑、乳劑、注射劑不要求濕度?不合格：改為溫度30

2

C，相對(duì)濕度60

5%?對(duì)溫度特別敏感（4~8

C）：溫度25

2

C，相對(duì)濕度60

10%?乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒:溫度30

2

C，相對(duì)濕度60

5%?包裝在半透性容器的藥物制劑:相對(duì)濕度20

2%加速試驗(yàn)3個(gè)月數(shù)據(jù)：新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)加速試驗(yàn)6個(gè)月數(shù)據(jù)：申報(bào)生產(chǎn)第16頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)研究對(duì)象：藥物制劑或原料，市售包裝3批研究目的：為制訂藥物的有效期提供依據(jù)研究方法：溫度25

2

C，相對(duì)濕度60

10%，放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次檢測(cè)。12個(gè)月以后，繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)溫度特別敏感的藥品：6

2

C的條件下長(zhǎng)期試驗(yàn)6個(gè)月數(shù)據(jù)：新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)12個(gè)月數(shù)據(jù)：申報(bào)生產(chǎn)第17頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天（五）經(jīng)典恒溫法試驗(yàn)?zāi)康模侯A(yù)測(cè)結(jié)果，計(jì)算有效期原理：Arrhenius方程

K25

C

t0.9（六）固體藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求和特殊方法（四）穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目第18頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天習(xí)題一、A型題1、對(duì)于藥物降解，常用降解百分之多少所需的時(shí)間為藥物的有效期A、5%B、10%C、30%D、50%E、90%2、酯類的降解的主要途徑是A、光學(xué)異構(gòu)體B、聚合C、水解D、氧化E、脫羧

第19頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、影響藥物穩(wěn)定性的處方因素不包括A.pH值B.溶劑C.離子強(qiáng)度D.包裝材料

E.賦形劑或附加劑的影響4、對(duì)于固體制劑，延緩藥物降解措施不包括A.加入干燥劑和（或）改善包裝

B.改變生產(chǎn)工藝和直接壓片、包衣等

C.改變劑型D.制成穩(wěn)定的衍生物

E.加入表面活性劑第20頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天5、易發(fā)生氧化降解的藥物是A.氯霉素B.鹽酸可卡因C.利多卡因

D.維生素CE.青霉素

6、易發(fā)生水解的藥物是A.酯類B.酚類C.烯醇類D.芳胺類E.水楊酸鈉第21頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天7、對(duì)熱敏感的生物制品應(yīng)盡量避免的操作是A.低溫貯存B.熱壓滅菌C.冷凍干燥

D.無(wú)菌操作E.減少受熱時(shí)間8、按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)稱為A.酸B.堿C.廣義的酸D.廣義的堿E.質(zhì)子給予體第22頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天9、下列屬于藥物制劑物理穩(wěn)定性發(fā)生變化的是A.藥物發(fā)生氧化反應(yīng)B.藥物發(fā)生水解反應(yīng)

C.膠體制劑變化D.藥物含量發(fā)生變化

E.由于微生物污染，產(chǎn)品變質(zhì)10、加速試驗(yàn)需要考察藥物的時(shí)間為A、10天B、1個(gè)月C、3個(gè)月D、6個(gè)月E、12個(gè)月第23頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天A、高溫試驗(yàn)B、高濕度試驗(yàn)C、強(qiáng)光照射試驗(yàn)

D、加速試驗(yàn)E、長(zhǎng)期試驗(yàn)11、供試品要求三批，按市售包裝