2型糖尿病流行病學病因及發(fā)病機理

2型糖尿病的流行病學病因及發(fā)病機理

2021/3/29星期一12型糖尿病在IDF所屬國家中2000年患病率的分布Diabetes,Atlas2000I.D.F.:國際糖尿病聯(lián)盟2021/3/29星期一200.511.522.531994年1997年2000年2010年2025年患者人數(shù)（億）糖尿病流行情況（全球）WHO2001糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯2021/3/29星期一3DiabetesMetabResRev2003;19:3–72021/3/29星期一40510152025Melanesian歐洲人非洲人Polynesian華人

西班牙人阿拉伯人Micronesian亞洲印度人

最低患病率

最高患病率2型糖尿病患病率(%)

印度郊區(qū)

斐濟印度人郊區(qū)城市郊區(qū)城市墨西哥中部美國墨西哥人郊區(qū)城市郊區(qū)城市郊區(qū)美國非洲人波蘭人意大利人斐濟郊區(qū)

Fiji斐濟城市不同種族及地區(qū)與2型糖尿病患病率的關(guān)系

AmosAF,19972021/3/29星期一5糖尿病流行情況（中國）0.00%0.50%1.00%1.50%2.00%2.50%3.00%3.50%1980年1994年1996年患病率（%)現(xiàn)有糖尿病患者3千萬，IGT約3－4千萬這其中，超過95％以上的患者為2型糖尿病2021/3/29星期一6中國糖尿病三次全國性調(diào)查

時間DM患病率IGT患病率19800.67％(1.00)----19942.51％(3.75)3.20％19963.21％(4.79)4.72％

15年上升約4－5倍現(xiàn)在有糖尿病患者人數(shù)約3千萬左右2021/3/29星期一71997年：3965名中國糖尿病患者于26個糖尿病中心參加本研究2001年：2419名中國糖尿病患者于49個糖尿病中心參加本研究DiabetesCareDataCollectionProject中國糖尿病控制狀態(tài)

(DCDCP:1997及2001）2021/3/29星期一8中國糖尿病患者人口統(tǒng)計學DCDCP,China1997and2001_________________________________________

1型糖尿病 2型糖尿病_________________________________________糖尿病類型（1997)

4.6％ 95.1％糖尿病類型（2001）3％ 97％_________________________________________2021/3/29星期一92型糖尿病的病因

—遺傳與環(huán)境的共同作用2021/3/29星期一100304560遺傳因素

胰島素抵抗

胰島素缺陷

肥胖

宮內(nèi)發(fā)育遲緩正常IGT未診斷的糖尿病2型糖尿病30－50％的患者在診斷時已出現(xiàn)晚期糖尿病并發(fā)癥環(huán)境因素

后天獲得性的肥胖

久坐的生活方式

吸煙

外源性的毒素2型糖尿病發(fā)病模式圖年齡診斷2021/3/29星期一11遺傳因素

60％的患者有家族史患者的1級親屬發(fā)生糖尿病的危險是普通人群的3-4倍單卵雙生子發(fā)病一致性高達90％2021/3/29星期一12遺傳學研究方法

基因連鎖性研究的方法大樣本家族 受累的兄弟姐妹 定量的特性候選基因的方法各種RNA/蛋白質(zhì)的表達動物模型2021/3/29星期一13人類基因組人類基因組的總長度-在單倍體基因組中有3x109堿基對(自然狀態(tài)下)-3.000cM(基因)*-1cM

1Mb

*在基因圖譜上，顯示1%重組的兩個位置被定義為相距1centimorgan(cM)2021/3/29星期一142型糖尿病易感性基因位點2型糖尿病1–染色體2q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹對方法(從170個親系中有330個受累兄弟姐妹對)NatureGenetics1996;13:161-1662型糖尿病2–染色體12q在芬蘭家系中，連鎖分析法，此家系中有三或以上成員受累。其中在六個家系中，葡萄糖刺激后的胰島素分泌能力下降NatureGenetics1996;14:90-62021/3/29星期一152型糖尿病易感基因位點

染色體 人群 方法1q 美國猶他州白人 ASP2q(+15)墨西哥美洲人 ASP10q墨西哥美洲人 QTL(發(fā)病時年齡)11q匹瑪印地安人 ASP12q 芬蘭白人 QTL(胰島素水平較低)20q 芬蘭白人 ASP… …………2021/3/29星期一16糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因(

70%)未知的1型糖尿病基因(

15%)未知的LADA基因(

10%)MODY(

4%)胰島素受體基因(<1%)MIDD(<1%)Wolfram(<1%)2021/3/29星期一17候選基因的突變或表達異常胰島素抵抗－葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，GLUT2及GLUT4的數(shù)量減少或活性降低導致肝胰島素抵抗，及周圍組織的胰島素抵抗－胰島素受體：編碼胰島素受體α亞基和β亞基的基因都位于染色體的19p，現(xiàn)已鑒定了近40種突變，造成不同部位的受體或受體后胰島素抵抗2021/3/29星期一182型糖尿病的致病基因分類抵抗胰島素胰島素缺陷肥胖宮內(nèi)生長遲緩胰島素抵抗

胰島素缺陷肥胖

宮內(nèi)生長遲緩2型糖尿病2型糖尿病的單基因亞組2型糖尿病的寡/多基因亞組2021/3/29星期一192型糖尿病基因研究所面臨的問題由于以下因素導致的疾病異質(zhì)性1)基因(等位基因及非等位基因)2)基因與環(huán)境因素的交互作用復雜的病理生理較晚的發(fā)病引起患者較早的死亡診斷較為困難2021/3/29星期一20發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望根據(jù)已知的遺傳病因，對疾病的亞型進行診斷分類臨床前期的危險因素評估，對疾病進行初級預防研究各種遺傳因素是如何影響藥物的療效和/或安全性的開發(fā)新藥，使其有更好的療效及更少的副作用基因治療2021/3/29星期一21環(huán)境因素

肥胖熱量攝入過多體力活動不足吸煙衰老……2021/3/29星期一222型糖尿病發(fā)病機理（1）—胰島素(效應(yīng))抵抗

機體對一定量（一定濃度）胰島素的生物學效應(yīng)減低，主要指機體胰島素介導的葡萄糖攝取和代謝能力減低，包括胰島素的敏感性、反應(yīng)性2021/3/29星期一23組織器官水平的IR骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮糖利用↓脂肪/生酮↑糖異生↑糖分解↑NO↓，CT↑2021/3/29星期一24

受體前抵抗—Ins-Ab—Ins分子結(jié)構(gòu)異?！狪ns降解加速—Ins拮抗激素

亞細胞及分子水平的IR2021/3/29星期一25胰島素受體后抵抗細胞內(nèi)信號復合體組裝細胞內(nèi)組件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子基因表達EPCKP糖原異生肝臟、腎臟GLUT4易位糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成IRSPI-3K2021/3/29星期一26代謝綜合征

又名X綜合征，胰島素抵抗綜合征胰島素抵抗是其基礎(chǔ)障礙包括一組導致動脈粥樣硬化的癥候群基因背景的異質(zhì)性→表型表達不一致1999年WHO的工作定義建議

IGT或DM和IR并伴有2種以上下列成分：高血壓、高甘油三酯血癥或（和）HDL-C降低、微量白蛋白尿2021/3/29星期一27代謝綜合征高胰島素血癥糖耐量異常和２型糖尿病高血壓甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血癥內(nèi)皮功能障礙纖溶系統(tǒng)異常

(↑PAI-1,↑纖維蛋白原等)多囊卵巢綜合征“經(jīng)典的”描述“擴充后”的描述2021/3/29星期一28胰島素抵抗:

遺傳性的與獲得性的影響遺傳性獲得性少見突變胰島素受體葡萄糖轉(zhuǎn)運子信號蛋白常見形式大量未經(jīng)確認的較少運動飲食過量老齡化用藥高血糖FFA升高胰島素抵抗2021/3/29星期一29胰島素敏感性評估實踐中判定胰島素抵抗較困難機體葡萄糖代謝的影響因素靶組織對胰島素反應(yīng)的敏感程度（IR）胰島素產(chǎn)生的量（

細胞功能）測定葡萄糖代謝能力的方法須徹底排除胰島素缺乏的影響，才能較真實、準確地評估胰島素敏感性2021/3/29星期一30胰島素敏感性評估高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)（金標準）微小模型（MinimalModel）計算公式空腹胰島素水平空腹血糖/空腹胰島素比值OGTT血糖曲線下面積/胰島素曲線下面積比值穩(wěn)態(tài)模型（HomaModel）的胰島素抵抗指數(shù)空腹血糖、胰島素乘積的倒數(shù)胰島素耐量試驗2021/3/29星期一311）對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時相反應(yīng)減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足，分泌量可為正?；蚋哂谡＃珜Ω哐嵌匀詾椴蛔愕诙A段：絕對不足，分泌量低于正常，由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)

2型糖尿病發(fā)病機理（2）—

細胞缺陷2021/3/29星期一322型糖尿病之胰島素分泌缺陷2021/3/29星期一33急性胰島素應(yīng)答（AIR）2021/3/29星期一342021/3/29星期一35胰島素第一時相快速釋放的臨床意義

（細胞膜上的胰島素等待釋放）維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導致餐后血糖和胰島素升高2021/3/29星期一36T2DM的餐時胰島素分泌不足FPG<8mmol/lFPG8-12mmol/lFPG12–15mmol/lFPG>18mmol/l正常人0.401.000.800.60胰島素平均濃度(nmol/l)0.200–300306090120150180210240時間(分鐘)CoatesPAetal.

DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿病人2021/3/29星期一37早期胰島素釋放不足

造成餐后高血糖pmol/lMitrakouAetal.Diabetes1990;39:1381mmol/lfmol/l–60060120180240300糖攝入后時間(分鐘）603045血漿胰高糖素0120240360–60060120180240300血漿胰島素–60060120180240300糖攝入后時間（分鐘）5101520血漿血糖μmol/kg/min–600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成4122型糖尿病正常人2021/3/29星期一382）

細胞數(shù)量減少尸檢發(fā)現(xiàn)肥胖和非肥胖T2DM患者的

細胞凋亡分別增加了3倍和10倍，而胰島新生和

細胞復制沒有增加肥胖的IFG和T2DM患者

細胞數(shù)量較血糖正常的肥胖人群分別減少了40％和63％非肥胖的T2DM患者

細胞數(shù)量較非肥胖的正常人減少41％2型糖尿病發(fā)病機理（2）—b細胞缺陷DIABETES,2003（52）：1022021/3/29星期一39β-細胞功能障礙的多種原因高血糖(葡萄糖毒性)蛋白質(zhì)糖基化

-細胞胰島素抵抗脂毒性GLK和其他MODY突變細胞凋亡

藥物?LADA胰島淀粉樣變MonevaMandDagogo-JackSCurrentDrugTargets.2002;3:203-221.2021/3/29星期一40脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗

細胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與

細胞功能異常相關(guān)聯(lián)2021/3/29星期一412型糖尿病的病理生理

（1）脂毒性學說2021/3/29星期一42脂毒性發(fā)生機制脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化減少脂肪酸的酯化過程中產(chǎn)生了毒性細胞內(nèi)信號血糖和脂肪酸的同時升高導致細胞內(nèi)丙二酰輔酶A的前體檸檬酸堆積,抑制肉毒堿酯酰轉(zhuǎn)移酶－1活性,引起細胞內(nèi)長鏈脂肪酸?；o酶A堆積，并通過ATP敏感的鉀通道、蛋白激酶C、解偶聯(lián)蛋白－2等引起慢性毒性反應(yīng)2021/3/29星期一43遺傳高脂飲食體力活動↓功能正常的脂肪細胞缺乏脂肪組織胰島素抵抗FFA↑脂肪肝肝糖異生、糖輸出↑糖尿病骨骼肌TG↑葡萄糖利用↓胰腺TG沉積Β細胞凋亡胰島素分泌缺陷胰島素抵抗異位脂肪沉積2021/3/29星期一44脂肪組織的胰島素抵抗通過促進FFA釋放導致肝臟和肌肉IR高血糖葡萄糖輸出增加體積較大的胰島素抵抗性脂肪細胞可減弱對脂肪分解的抑制作用血漿FFA升高

葡萄糖攝取減少2021/3/29星期一45游離脂肪酸對

細胞的影響影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達水平FFA影響胰島素原基因表達

細胞氧化磷酸化解偶聯(lián)，抑制胰島素分泌胰腺內(nèi)TG↑

細胞凋亡↑2021/3/29星期一46

在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血漿游離脂肪酸升高４天即出現(xiàn)胰島素分泌受損04080120160血漿胰島素(uU/ml)-20020406080100120時間(min.)Data#2輸入TG(FFA升高)輸入鹽水(對照)+125mg高血糖鉗夾1o階段2o階段2021/3/29星期一47FFA促進β-細胞凋亡

TrendsEndocrinolMetab.1998;7:276-282FFATG酯化作用氧化作用NOβ-細胞凋亡FFAiNOS2021/3/29星期一482型糖尿病的病理生理

（2）高糖毒性學說長期高血糖可導致細胞功能的不可逆損害稱為高糖毒性高糖刺激使細胞線粒體產(chǎn)生過量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)ROS抑制了細胞內(nèi)GAPDH，促使糖代謝轉(zhuǎn)向過度利用葡萄糖，激活多元醇途徑、AGE、PKC途徑和己糖胺途徑等4大代謝途徑，造成細胞功能異常2021/3/29星期一49DM<9595-109110-125FPG(mg/dL)血糖代謝障礙不同階段的胰島素抵抗Dagogo-JackSetal.Diabetes.2003;52(suppl1):A285.0.02.04.06.08.1.12.14ISI(μmol/kg/min)/pM2021/3/29星期一50高糖毒性導致胰島素抵抗的機制骨骼肌Akt/PKB活性減低，使胰島素刺激的糖原合成受損脂肪細胞PKC激活，胰島素受體和IRS磷酸化發(fā)生障礙AnnNYAcadSci.2002Jun;967:43-51骨骼肌和脂肪組織己糖胺途徑途徑激活直接導致胰島素抵抗和高瘦素血癥ProcNatlAcadSciUSA.2002Aug6;99(16):10695-92021/3/29星期一51血糖代謝障礙不同階段的β-細胞功能Dagogo-JackSetal.Diabetes.2003;52(suppl1):A285.FPG(mg/dL)