藥物分析第十一章制劑課件

藥物分析第十一章制劑課件1、制劑分析的特點2、制劑分析結(jié)果的計算3、附加成份對活性成分含量測定的干擾及排除4、復方制劑分析的特點，掌握其基本分析示例第十一章主要內(nèi)容第2頁,共82頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物制劑分析的特點為了防治和診斷疾病的需要；保證藥物用法和用量的準確；增強藥物的穩(wěn)定性；為了藥物使用、貯存和運輸?shù)姆奖?；延長藥物的生物利用度；降低藥物的毒性和副作用。藥物制成制劑的目的一、第3頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

制劑分析就是利用物理、化學或生物測定方法對不同劑型的藥物進行的檢驗分析。二、制劑及制劑分析（一）定義

所謂藥物制劑，從狹義上來講，就是藥物的劑型，如針劑、片劑、膏劑、湯劑等等，從廣義上來講是臨床和藥店出售的藥品。第4頁,共82頁，2024年2月25日，星期天符合質(zhì)量標準的原料藥賦形劑、稀釋劑附加劑（穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑）不同制劑第5頁,共82頁，2024年2月25日，星期天中國藥典（2000年版）二部（18種）片劑膠囊劑滴眼劑露劑膜劑注射劑軟膏劑茶劑酊劑眼膏劑氣霧劑乳劑栓劑滴丸劑糖漿劑混懸劑口服溶液劑（口服劑）顆粒劑第6頁,共82頁，2024年2月25日，星期天1.檢驗項目和要求不同

制劑分析的特點（與原料藥的區(qū)別）（二）第7頁,共82頁，2024年2月25日，星期天例VitC

原料制劑（片）[性狀]熔點，比旋度外觀顏色[鑒別]化學法，IR化學法[檢查]溶液的澄清度與顏色溶液的顏色熾灼殘渣重量差異鐵，銅，重金屬崩解時限[含量測定]碘量法碘量法第8頁,共82頁，2024年2月25日，星期天一般原料藥項下的檢查項目不需重復檢查，只檢查在制備和儲運過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)及制劑相應的檢查項目。如：應檢查鹽酸普魯卡因注射液“對氨基苯甲酸”,阿司匹林片“水楊酸”。第9頁,共82頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林原料藥“水楊酸”≤0.1%阿司匹林片“水楊酸”≤0.3%2.雜質(zhì)限量的要求不同第10頁,共82頁，2024年2月25日，星期天3.含量表示方法及合格范圍不同%標示量的%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷98.0～102.0(干)93.0～107.0紅霉素≥920單位/g90.0～110.0片劑原料藥物第11頁,共82頁，2024年2月25日，星期天4.干擾組分不同

(要求方法具有一定的專屬性)附加成份賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑復方制劑碘胺甲惡唑甲氧芐氨嘧啶原料藥干擾組分少;制劑藥干擾組分多復方磺胺甲惡唑第12頁,共82頁，2024年2月25日，星期天鹽酸氯丙嗪（含量測定）原料：非水滴定法片劑：UV法(λ測

254nm)

注射劑：UV法(λ測

306nm)第13頁,共82頁，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品（含量測定）原料：非水滴定法---含量高片劑注射劑酸性染料比色法---含量低5.主要成分含量不同

(要求方法具有一定的靈敏度)第14頁,共82頁，2024年2月25日，星期天制劑含量測定：強調(diào)選擇性、要求靈敏度高原料含量測定：強調(diào)準確度、精密度.第15頁,共82頁，2024年2月25日，星期天6.含量測定結(jié)果的計算方法不同原料藥：百分含量＝m測得量m取樣量×100％第16頁,共82頁，2024年2月25日，星期天片劑：標示量的百分含量每片含量×100％＝標示量m測得量m取樣量×100％＝×平均片重標示量第17頁,共82頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)片劑和注射劑的分析常規(guī)檢查項目一、（一）片劑

片劑是指藥物與適宜的輔料通過制劑技術壓制而成的片狀或異形片狀的制劑。第18頁,共82頁，2024年2月25日，星期天包衣片光亮度色澤均勻度包衣完整性1.性狀色澤光潔度片形完整性硬度素片要求：外觀完整光潔、色澤均勻，并具有適度的硬度。第19頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

例

取一定量片劑，鋪在白色板（或紙）上，在規(guī)定光源、光線與片劑的距離下用眼睛觀察，檢查色澤，黑點，色斑，麻點（坑），缺角，裂縫，花斑，油污等，進行程度和數(shù)量的登記。片劑的檢查:第20頁,共82頁，2024年2月25日，星期天≤0.3g/片±7.5%＞0.3g/片±5.0%（1）規(guī)定2.重量差異定義每片重量與平均重量之差。糖衣片、薄膜衣片應在包衣前檢查。第21頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（3）規(guī)定：超出限度的片數(shù)≤2片超出限度1倍的片數(shù)≤1片（2）方法第22頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

3.崩解時限（1）定義：固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中崩解溶散至

≤2mm的碎粒（或溶化、軟化）所需的時間。第23頁,共82頁，2024年2月25日，星期天素片≤15′薄膜衣片≤30′糖衣片≤60′腸溶衣片=120′完整(鹽酸液)≤60′崩解(緩沖液)（2）規(guī)定：泡騰片≤5′（15~25℃）（3）方法用崩解儀測定：不合格時另取6片復測。第24頁,共82頁，2024年2月25日，星期天泡騰片是近年來國外開發(fā)應用的一種新穎片劑。它與普通片劑的不同之處，就在于它還含有泡騰崩解劑，當泡騰片放入飲水中之后，在泡騰崩解劑的作用下，即刻產(chǎn)生大量氣泡（二氧化碳），使片劑迅速崩解和融化，有時崩解產(chǎn)生的氣泡還會使藥片在水中上下翻滾，加速其崩解和融化。片劑崩解時產(chǎn)生的二氧化碳部分溶解于飲水中，使飲水喝入口中時有汽水般的美感。第25頁,共82頁，2024年2月25日，星期天4.微生物限度規(guī)定:藥典附錄微生物檢定法細菌≤1000個/g。霉菌≤100個/g。大腸桿菌不得檢出。第26頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（二）注射劑液體制劑—用干燥注射器抽取檢查。1.裝量檢查裝量不得少于其規(guī)定的裝量差異。無菌粉末—檢查用5瓶，復查用10瓶。用分析天平精密稱定。第27頁,共82頁，2024年2月25日，星期天液體制劑衛(wèi)生部《澄清度檢查細則和判斷標準》用傘棚式裝置檢查。[WS1-362(B-121)-91]2.澄清度檢查3.無菌檢查：微生物檢定法。4.pH檢查：用pH計檢定。5.熱原或細菌內(nèi)毒素檢查—只檢查其中一項。第28頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

傘棚式裝置：檢查燈采用57cm、直徑3.8cm、20W的青光日光燈做光源。燈座采用傘棚式裝置，可兩面使用。背景為不反光的黑色，底部為全反光的白色，以便檢查有色異物。檢查時取供試品置檢查燈下，距光源約20cm處，先與黑色背景，再與白色背景對照，用手持安瓿頸部，輕輕翻動藥液，在與供試品同高的位置，相距約15-20cm處，用目檢視，應符合藥典對澄明度檢查判斷標準的規(guī)定。

第29頁,共82頁，2024年2月25日，星期天熱原—藥品中含有的能引起體溫升高的雜質(zhì)。細菌內(nèi)毒素—細菌細胞壁的組分，由脂多糖組成。熱原主要來源于細菌內(nèi)毒素，內(nèi)毒素的量用內(nèi)毒素單位（EU）表示。中國藥典采用“家兔法”檢查熱原。細菌內(nèi)毒素的檢查方法見教材。6.不溶性微粒檢查：見教材。第30頁,共82頁，2024年2月25日，星期天二、片劑含量均勻度檢查和溶出度測定（一）含量均勻度檢查1.定義含量均勻度：小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末劑中單劑含量偏離標示量的程度。凡檢查此項的制劑不再檢查重量差異。第31頁,共82頁，2024年2月25日，星期天2.方法與計算

用規(guī)定的含量測定方法分別測定10片（個）藥物，計算每片（個）的含量Xi，然后計算

A+1.8S=？S=標準偏差二次抽檢法，以標示量為參照值第32頁,共82頁，2024年2月25日，星期天3.判斷標準（1）A+1.8S≤15.0另取20片復試.A+1.45S≤15.0（若改變限度，則改15.0）符合規(guī)定不符合規(guī)定符合規(guī)定（2）A+S＞15.0（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0第33頁,共82頁，2024年2月25日，星期天項目

重量差異試驗含量均勻度適用范圍普通片劑(混合均勻)小劑量片劑或較難混合均勻者檢查指標片重差異每片含量偏離標示量的程度特點簡便快速準確第34頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（二）溶出度檢查1.定義（釋放度、溶出速率）

在規(guī)定的溶液里，藥物從片劑或膠囊劑等口服固體制劑中溶出的速度和程度。是一種模擬口服固體制劑在胃腸道里的崩解和溶出情況的體外試驗法。主要用于難以溶解的藥物及控釋、緩釋制劑。第35頁,共82頁，2024年2月25日，星期天2.方法

取6片（個）分別置溶出度儀的6個吊籃（或燒杯）中，37±0.5℃恒溫下，在規(guī)定的溶液里按規(guī)定的轉(zhuǎn)速操作，在規(guī)定時間內(nèi)測定藥物的溶出量.3.計算每片（個）溶出量相當于標示量的%.第36頁,共82頁，2024年2月25日，星期天4.判斷標準：(1)6片的溶出量均≥Q符合規(guī)定(2)Q＞僅1片＞Q-10%

且平均溶出量≥Q符合規(guī)定(3)有1片＜Q-10%

另取6片復試：12片中僅2片＜Q-10%

且平均溶出量≥Q符合規(guī)定Q---溶出量的最低規(guī)定限度。第37頁,共82頁，2024年2月25日，星期天注射劑中不溶性微粒和油溶劑的檢查三、（一）注射劑中不溶性微粒的檢查靜脈滴注用注射液（裝量＞100ml）第38頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（二）注射劑中油溶劑的檢查酸值≤0.56碘值79~128皂化值185~200以植物油為溶劑第39頁,共82頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)藥物制劑中常見附加劑的干擾及其排除片劑中常見賦形劑的干擾和排除一、（一）糖類---增味劑干擾:氧化還原滴定排除:改用氧化電位稍低的氧化劑第40頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（二）1.

干擾配位滴定法OH-硬脂酸鎂---潤滑劑排除方法:（1）掩蔽---例如在硫酸奎寧片含量測定中加入EDTA：第41頁,共82頁，2024年2月25日，星期天被測離子適宜pH指示劑

Al3+5～6二甲酚橙

Bi3+2～3兒茶酚紫

Mg2+9.7～12絡黑TpH＜9Mg2+不與EDTA反應

pH＞12Mg2+Mg(OH)2（2）改變滴定酸度或指示劑第42頁,共82頁，2024年2月25日，星期天2.干擾非水溶液滴定法

排除方法:（1）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等）Mg第43頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（2）提取分離法USP提取第44頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（4）蒸餾法（3）UV法硬脂酸鎂無UV吸收BP△第45頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（三）滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣等1過濾法水溶性藥物2提取分離法第46頁,共82頁，2024年2月25日，星期天二、注射劑中常見附加劑的干擾和排除pH值調(diào)節(jié)劑酸，堿滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉增溶劑鈣鹽，苯甲酸芐酯抗氧劑亞硫酸鈉等止痛劑苯甲醇（防腐劑）抑菌劑三氯叔丁醇，苯酚各種附加成份第47頁,共82頁，2024年2月25日，星期天主藥量大，附加成份干擾少---容量法或重量法測定主藥可溶于有機溶劑---有機溶劑提取后測定主藥量少---光譜法或色譜法測定測定方法的選擇原則：第48頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（一）抗氧劑Na2SO3NaHSO3Na2S2O3

Na2S2O5VitC例VitC鹽酸異丙嗪

鹽酸氯丙嗪

干擾1UV法第49頁,共82頁，2024年2月25日，星期天第50頁,共82頁，2024年2月25日，星期天碘量法溴量法鈰量法亞硝酸鈉法氧化還原反應干擾2第51頁,共82頁，2024年2月25日，星期天排除1加掩蔽劑丙酮或甲醛NaHSO3CH3CH3CSO3NaOHCH3COCH3HHCOCHHSO3NaOH第52頁,共82頁，2024年2月25日，星期天注甲醛亦是還原劑，作掩蔽劑時，宜選氧化電位低的氧化劑測定。第53頁,共82頁，2024年2月25日，星期天△△△△排除2加酸分解法使抗氧劑分解

第54頁,共82頁，2024年2月25日，星期天排除3加弱氧化劑法H2O2、HNO3第55頁,共82頁，2024年2月25日，星期天排除4提取分離法排除5改用其他方法測定如UV法原料溴量法注射液UV法(含焦亞硫酸鈉)例重酒石酸間羥胺藥物的測定第56頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（二）等滲溶液Na+

對離子交換法有干擾。Cl-對銀量法有干擾。復方乳酸鈉注射液例第57頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（三）溶劑油油中雜質(zhì)甾醇、三萜類有UV吸收。干擾排除（1）主藥量大，取樣量少；稀釋后直接測定（以空白溶劑油作空白對照）；（2）柱色譜或TLC法分離后測定；（3）提取后HPLC法測定；（4）容量法測定。第58頁,共82頁，2024年2月25日，星期天丙酸睪酮注射液含量測定USP（21）柱色譜——UV法ChP（2000）甲醇提取——HPLC法例例碘化油注射液含量測定△黃體酮注射液含量測定ChP（2000）甲醇提取——HPLC法例第59頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（四）其他1.穩(wěn)定劑例10%葡萄糖酸鈣注射液

干擾配位滴定法措施*規(guī)定加入量≤5.0%含鈣量；*規(guī)定本品含葡萄糖酸鈣量應為標示量的97.0～107.0%.氫氧化鈣、乳酸第60頁,共82頁，2024年2月25日，星期天2、防腐劑苯甲酸、苯甲醇、丙二醇干擾UV法氧化還原滴定法酸堿滴定法第61頁,共82頁，2024年2月25日，星期天3、溶劑水干擾非水溶液滴定法排除藥物遇熱穩(wěn)定時蒸干后測定藥物遇熱會分解有機溶劑提取后測定第62頁,共82頁，2024年2月25日，星期天復方制劑為含有兩種或兩種以上有效成分的制劑。主要分析途徑：不經(jīng)分離，直接測定

—要求各成分互不干擾；經(jīng)適當處理或分離后測定

—各成分間干擾較大；第四節(jié)復方制劑分析第63頁,共82頁，2024年2月25日，星期天一、不經(jīng)分離直接測定法（一）在不同條件下采用同一種測定法例：復方氫氧化鋁片的含量測定處方：氧化鋁245g

三硅酸鎂105g

顛茄流浸膏2.6ml

制成1000片第64頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

氧化鋁的測定：取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量，加鹽酸2ml與水50ml，煮沸，放冷，濾過，殘渣用水洗滌；合并濾液與洗液，滴加氨試液至恰析出沉淀，再滴加鹽酸，使沉淀恰溶解，加醋酸－醋酸銨緩沖液（pH6.0）10ml，精密加EDTA-2Na滴定液25ml，煮沸10min，放冷，加二甲酚橙指示液，用鋅滴定液滴定。第65頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

氧化鎂的測定：精密稱取上述細粉適量，加鹽酸2ml與水50ml，加熱煮沸，加甲基紅指示液1滴，滴加氨試液至黃色，再繼續(xù)煮沸5min，趁熱過濾，殘渣用2％氯化銨30ml洗滌；合并濾液與洗液，放冷，加氨試液10ml與三乙醇胺5ml，加絡黑T指示液，用EDTA滴定液滴定。第66頁,共82頁，2024年2月25日，星期天M+YMYKMY=Al3+KMY16.11Mg2+KMY8.64pH4.5時，EDTA只滴定Al3+pH6.2時，Al3+Al(OH)

↓

pH10時,EDTA滴定的是Mg2+第67頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（二）不同分析方法測定后通過簡單計算求得各自的含量。例：復方碘口服液的含量測定處方：碘50g

碘化鉀100g

水適量制成1000ml第68頁,共82頁，2024年2月25日，星期天碘的測定：精密量取本品1.5ml，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml置具塞碘量瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸鈉滴定液滴定至溶液無色。碘化鉀的測定：取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml與曙紅鈉指示液0.5ml，用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黃色轉(zhuǎn)變?yōu)槊倒寮t色，取（VAgNO3－VNa2S2O3）計算。相當于測碘時產(chǎn)生的I-第69頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（三）采用專屬性較強的方法測定

各組分的含量

例：葡萄糖氯化鈉注射液的測定：用旋光分光光度法測葡萄糖的含量；用銀量法測NaCl的含量。第70頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

差示分光光度法雙波長和三波長分光光度法聯(lián)立方程法吸收度比值法導數(shù)分光光度法正交函數(shù)分光光度法（四）計算分光光度法第71頁,共82頁，2024年2月25日，星期天二、經(jīng)分離后測定各成分的含量常用的分離手段：提取分離法色譜法：柱色譜、TLC、HPLCGC第72頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（一）提取分離后分別測定以復方阿司匹林片為例：阿司匹林非那西丁咖啡因第73頁,共82頁，2024年2月25日，星期天

藥物阿司匹林非那西丁咖啡因性質(zhì)酸性水中不溶中性水中不溶弱堿性溶于稀酸方法兩步滴定法亞硝酸鈉滴定法剩余碘量法第74頁,共82頁，2024年2月25日，星期天（二）柱分配色譜－UV法（三）TLC－薄層掃描（四）HPLC

復方制劑的常用方法（五）GC思考題第75頁,共82頁，2024年2月25日，星期天１藥物制劑的檢查中

A、雜質(zhì)檢查項目應與原料藥的檢查項相同

B、雜質(zhì)檢查項目應與輔料的檢查項相同

C、雜質(zhì)檢查主要是檢查制劑生產(chǎn)、貯存過程中引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)

D、不再進行雜質(zhì)檢查

E、除雜質(zhì)檢查外還應進行制劑學方面的有關檢查第76頁,共82頁，2024年2月25日，星期天2．片劑中含有硬脂酸鎂(潤滑劑)干擾配位滴定法和非水滴定法測定其含量，消除的方法為：

A．加入Na2CO3溶液

B．加無