膜性腎病診治進(jìn)展LG_第1頁
膜性腎病診治進(jìn)展LG_第2頁
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文檔簡介

膜性腎病診治進(jìn)展LG概述膜性腎病(membranousnephropathy,MN)是以腎小球基底膜(GBM)上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴GBM彌漫增厚為特征的一組疾病,一般不伴有腎小球固有細(xì)胞增殖及局部炎癥反應(yīng)。

特發(fā)性膜性腎病

分類家族性膜性腎病

繼發(fā)性膜性腎病

男性多于女性,男女比例約為2:1,好發(fā)于中老年男性,發(fā)病高峰年齡為40-60歲。第2頁,共32頁,2024年2月25日,星期天流行病學(xué)發(fā)病率逐年上升,位居中國原發(fā)性腎小球腎炎首位吉林大學(xué)第二醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院中南大學(xué)湘雅二院F.Yang,P.Luoetal.IntUrolNephrol(2015)47:327–333FenfenChu,YinghongLiuRenFail,2014;36(4):514–519PingZhu,Hai--YanWang,etal.Nephrology20(2015)560–566第3頁,共32頁,2024年2月25日,星期天發(fā)病機(jī)制A循環(huán)免疫復(fù)合物沉積B原位免疫復(fù)合物形成(循環(huán)抗體和足細(xì)胞自身抗原結(jié)合)C外源性抗原抗體復(fù)合物結(jié)合至毛細(xì)血管壁GlassockRJ.NEnglJMed.2009;361:81-83.第4頁,共32頁,2024年2月25日,星期天發(fā)病機(jī)制上皮下免疫復(fù)合物的形成補(bǔ)體激活C5b-9膜攻擊復(fù)合物形成足細(xì)胞受損及病理改變足細(xì)胞損傷機(jī)制B細(xì)胞的增殖及活化RichardJ.Glassock.AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol56,No1(July),2010:pp157-167IlseM.Rood,JackF.MWetzels.AdvancesinChronicKidneyDisease,Vol21,No2(March),2014:pp166-181第5頁,共32頁,2024年2月25日,星期天臨床表現(xiàn)腎病綜合征:70%—80%;高血壓:20%—40%;鏡下血尿:20%—55%;腎靜脈血栓形成:10%—60%,出現(xiàn)腰痛、血尿

腎功能突然惡化;腎功能不全:4%—8%,但其余大部分腎功正常。

第6頁,共32頁,2024年2月25日,星期天疾病轉(zhuǎn)歸蛋白尿持續(xù)腎功能穩(wěn)定1/31/31/3自發(fā)緩解進(jìn)行性發(fā)展腎功能不全第7頁,共32頁,2024年2月25日,星期天診斷腎活檢典型的腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積,導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚;M型磷脂酶A2受體(PLA2R)血清中檢測抗PLA2R抗體;腎活檢標(biāo)本PLA2R染色1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(Thrombospondintype-1domain-containing7A,THSD7A)預(yù)后差異?病理分期?…….?第8頁,共32頁,2024年2月25日,星期天BeckLHJr,etal.NEnglJMed.2009;361:11-21.2009年由美國波士頓大學(xué)Beck[1]等報(bào)道M型抗磷脂酶A2受體(PLA2R1)抗體第9頁,共32頁,2024年2月25日,星期天WeisongQin,ZhihongLiuetal.JAmSocNephrol。2011;22:1137–114382%19%

specificity89%第10頁,共32頁,2024年2月25日,星期天BeckLHJr,etal.NEnglJMed.2009;361:11-21.蛋白尿程度與血清anti-PLA2R1抗體滴度相關(guān)第11頁,共32頁,2024年2月25日,星期天

PLA2R抗體監(jiān)測蛋白尿變化和預(yù)測緩解率德國漢堡醫(yī)學(xué)中心ElionHoxha,RolfA.K.Stahl,etal.JAmSocNephrol(2014)25:1357–1366第12頁,共32頁,2024年2月25日,星期天1.

BeckLHJr,BonegioRG,LambeauG,etal.NEnglJMed.2009;361(1):11-21.2.WeisongQin,ZhihongLiuetal.JAmSocNephrol22:1137–1143,2011PLA2R抗體:預(yù)測MN患者腎功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素ElionHoxha,RolfA.K.Stahl,etal.ClinJAmSocNephrol(2014)9:1883–1890德國漢堡醫(yī)學(xué)中心prospective,open,multicenterstudy2014(n=118,血清PLA2R抗體陽性MN患者)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn):血清肌酐增長>=25%或血清肌酐>=1.3mg/dl累計(jì)人數(shù):69%withhighlevels;25%withlowlevels.平均時(shí)間:17.7months(highlevels)and30.9months(lowlevels).anti-PLA2R抗體,可作為MN患者疾病診斷、病情監(jiān)測和轉(zhuǎn)歸預(yù)測的新型標(biāo)志物。第13頁,共32頁,2024年2月25日,星期天Therest30%...?

血清PLA2R抗體陰性MN?第14頁,共32頁,2024年2月25日,星期天1型血小板反應(yīng)蛋白7A域

Thrombospondintype-1domain-containing7A(THSD7A)MarkusG.del,FlorianGrahammer,etal.NEnglJMed2015;372:1073-75.原發(fā)性膜性腎病———特異表達(dá)于足細(xì)胞第15頁,共32頁,2024年2月25日,星期天NicolaM.Tomas,RolfA.K.Stahl,etal.NEnglJMed2014;371:2277-87.原發(fā)性膜性腎病———新足細(xì)胞抗原靶點(diǎn)循環(huán)1型血小板反應(yīng)蛋白7A域

(THSD7A)抗體第16頁,共32頁,2024年2月25日,星期天治療策略一般治療分級(jí)治療原則免疫抑制劑治療第17頁,共32頁,2024年2月25日,星期天治療策略分級(jí)評(píng)價(jià)原則PeiY,CattranD,GreenwoodC.KidneyInt1992;42:960–966.第18頁,共32頁,2024年2月25日,星期天治療策略分級(jí)治療原則第19頁,共32頁,2024年2月25日,星期天治療策略推薦初始治療采用隔月交替的靜脈/口服糖皮質(zhì)激素和口服烷化劑,療程6個(gè)月。(1B)建議選擇環(huán)磷酰胺,而非苯丁酸氮芥作為初始治療。(2B)推薦初始方案治療6個(gè)月后,再予評(píng)價(jià)是否緩解,除非期間出現(xiàn)腎功能惡化。(1C)持續(xù)(非周期性)使用烷化劑可能同樣有效,但出現(xiàn)毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加,尤其使用超過6個(gè)月時(shí)。初始治療對符合初始治療標(biāo)準(zhǔn),但不愿接受糖皮質(zhì)激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的病人使用環(huán)孢素A或他克莫司至少6個(gè)月。(1C)建議6個(gè)月治療后仍未達(dá)到部分或完全緩解者,停止使用CNIs。(2C)若達(dá)到完全或部分緩解,且沒有CNI相關(guān)腎毒性發(fā)生,建議4~8周內(nèi)將CNI的劑量減至初始劑量的50%,全療程至少12個(gè)月。(2C)替代治療2012KDIGO指南免疫抑制治療EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.第20頁,共32頁,2024年2月25日,星期天治療策略不推薦單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療;(1B)不建議單獨(dú)使用嗎替麥考酚酯(MMF)治療;(2C)不建議使用利妥昔單抗作為初始治療;(2D)不建議使用促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)作為初始治療。(2C)對以烷化劑為基礎(chǔ)治療無效的初始IMN,給予CNI治療。(2C)對以CNI為基礎(chǔ)治療無效的初始IMN,給予烷化劑治療。(2C)治療無效2012KDIGO指南免疫抑制治療不推薦作為初始方案EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.第21頁,共32頁,2024年2月25日,星期天治療策略一線治療靜脈/口服糖皮質(zhì)激素和口服烷化劑EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.第22頁,共32頁,2024年2月25日,星期天治療策略免疫抑制治療替代方案神經(jīng)鈣調(diào)素抑制劑(CNI)他克莫司CsA:3.5-

5.0mg/(kg·d),分兩次口服,每12小時(shí)1次,與潑尼松0.15mg/(kg·d)合用,維持6個(gè)月。建議從推薦的小劑量開始,如果必要可逐漸增大劑量;

對于CsA療效敏感的患者,建議持續(xù)治療至少1年;對于完全或部分緩解的患者,尤其高復(fù)發(fā)率者,可考慮長期低劑量維持用藥[1.5mg/(kg·d)];

建議常規(guī)監(jiān)測CsA血藥濃度及腎臟功能,當(dāng)血藥濃度在104-146nmol/L(谷水平)或333-

500nmol/L(服藥2h后水平)被視為無毒。FK506:

0.05-

0.075mg/(kg·d),分兩次口服,每12小時(shí)1次,合用潑尼松,維持6-

12個(gè)月。

建議從推薦的小劑量開始,如果必要可逐漸增大劑量第23頁,共32頁,2024年2月25日,星期天B細(xì)胞抑制劑利妥昔單抗(

Ritumximab

)是針對B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體CD20抗原是信號(hào)傳導(dǎo)通道復(fù)合物的一部分,參與調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的生長和分化Ritumximab可以抑制細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡第24頁,共32頁,2024年2月25日,星期天利妥昔單抗(

Ritumximab

)現(xiàn)有利妥昔單抗(Ritumximab)治療IMN方案非何杰金淋巴瘤(375mg/m2.w,共4次)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(1g/2w,共2次)Bcelldrivenprotocol(375mg/m2.w,共1次)治療IMN的最佳方案?

WaldmanM,etal.NatRevNephrol.2009;5:469-79.第25頁,共32頁,2024年2月25日,星期天2002--2012利妥昔單抗(

Ritumximab

)有效誘導(dǎo)緩解IlseM,etal.AdvChronicKidneyDis

2014Mar;21(2):166-81第26頁,共32頁,2024年2月25日,星期天2015Fourdosesprotocolvs.BcelldrivenprotocolPieroRuggenenti,etal.JAmSocnephrol;2015.復(fù)合終點(diǎn)(completeorpartialremission)單一終點(diǎn)(completeremission)132名IMN患者(2001-2013年)5年復(fù)發(fā)率第27頁,共32頁,2024年2月25日,星期天Ongoing利妥昔單抗(

Ritumximab

)vs.環(huán)孢素(Cyclosporine)第28頁,共32頁,2024年2月25日,星期天利妥昔單抗+他克莫司vs.激素+環(huán)磷酰胺Ongoing第29頁,共32頁,2024年2月25日,星期天治療策略促腎上腺皮質(zhì)激素(

ACTH

)主要有合成型的ACTH(歐洲)和純化的豬ACTH制劑(美國);通過黑皮質(zhì)素-1受體與足細(xì)胞直接作用[1],或誘導(dǎo)PLA2R受體免疫抑制[2],從而降低尿蛋白水平。

1.Lin

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