11食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)與對策

食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)與對策蚌醫(yī)一附院放療科李多杰2021/3/29星期一1發(fā)病率高死亡率高早診率低生存率低2021/3/29星期一2放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？一三二四問題與挑戰(zhàn)靶區(qū)如何勾畫？放療最佳劑量？?2021/3/29星期一3一、放化療最佳受益人群？組別例數(shù)殘留率復(fù)發(fā)率轉(zhuǎn)移率２年生存率５年生存率單放6137％59％37％10％0同步6225％45％21％36％26％

PP<0.01P<0.05P<0.01P<0.001P<0.001RTOG8501實驗123例T1～3N0～1M0的食管癌患者，其中82%為鱗癌，隨機分為兩組單放64Ｇy放療50.4Gy同步PF方案4W/次，共4次2021/3/29星期一42021/3/29星期一5DefinitivechemoradiotherapyforT4and/orM1lymphnodesquamouscellcarcinomaoftheesophagusT4M021例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。49例(91%)按規(guī)定完成同步放化療。18例(33%)臨床完全緩解，其中36例T4期患者有9例(25%)、18例非T4期有9例(50%)臨床完全緩解。主要毒副作用為血液學(xué)毒性和放射性食管炎，4例(7%)治療相關(guān)死亡。中位隨訪43個月，中位生存時間9個月，3年生存率23%。JClinOncol.1999Sep;17(9):2915-21.2021/3/29星期一62005.1-2006.12，共153例鱗癌，不能手術(shù)3D-CRT35%同步鉑類化療中位劑量64GY（50-74GY）5Y-OS26.3%預(yù)后因素：GTV和病灶長度2021/3/29星期一7PreoperativeChemoradiotherapyforEsophagealorJunctionalCancerCROSS研究

ChemoradiotherapyforOesophagealCancerFollowedbySurgeryStudyNEnglJMed2012;366:2074-84.March2004throughDecember2008carboplatin(dosestitratedtoachieveanareaunderthecurveof2mgpermilliliterperminute)paclitaxel(50mgpersquaremeterofbody-surfacearea)for5weeksconcurrentradiotherapy(41.4Gyin23fractions,5daysperweek),followedbysurgery.2021/3/29星期一8CROSS研究2021/3/29星期一9CROSS研究2021/3/29星期一10CROSS研究2021/3/29星期一11CROSS研究2021/3/29星期一12CROSS研究2021/3/29星期一13CROSS研究2021/3/29星期一14Completeresectionwithnotumorwithin1mmoftheresectionmargins(R0)wasachievedin92%ofpatientsinthechemoradiotherapy–surgerygroupversus69%inthesurgerygroup(P<0.001)Apathologicalcompleteresponsewasachievedin47of161patients(29%)whounderwentresectionafterchemoradiotherapyCROSS研究NEnglJMed2012;366:2074-84.2021/3/29星期一15Quantifyingthebenefitofpathologiccompleteresponseafterneoadjuvantchemoradiotherapyinthetreatmentofesophagealcancer薈萃分析了22篇文獻研究結(jié)果，進展期術(shù)前行新輔助放化療結(jié)果：pCR者3年總生存為75.0％，5年總生存率為50.0％；未達pCR者3、5年生存率分別為29.0％和22.6％(P<0.025)。研究結(jié)論：綜合多項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)行術(shù)前放化療治療進展期食管癌，術(shù)后達pCR患者3、5總生存率均明顯提高。因此，行術(shù)前新輔助放化療治療進展期食管癌，評價術(shù)后pCR對判斷患者預(yù)后有重要的意義。ScheerR,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys，2011，80(4)：996-10012021/3/29星期一16同步放化療后達PET-CR者手術(shù)和非手術(shù)預(yù)后相似2021/3/29星期一17AnnalsofOncology24:1262–1266,2013Associationbetweenclinicalcompleteresponseandpathologicalcompleteresponseafterpreoperativechemoradiationinpatientswithgastroesophagealcancer:analysisinalargecohortM.D.AndersonCancerCenter,Houston,USABackground:

clinCR定義為術(shù)前同步放化療后手術(shù)前內(nèi)鏡陰性+PET陰性

pathCR術(shù)后病理陰性Results:

284patients,218(77%)achievedclinCR.67(31%)ofthe218achievedpathCR.ThesensitivityofclinCRforpathCRwas97.1%(67/69),Thespecificitywaslow(29.8%;64/215).Ofthe66patientswhohadlessthanaclinCR,only2(3%)hadapathCR.Thus,therateofpathCRwassignificantlydifferentinpatientswithclinCRthaninthosewithlessthanaclinCR(P<0.001).2021/3/29星期一18術(shù)前同步放化療后達PCR患者治療前分子特征是什么基礎(chǔ)研究能否找到標(biāo)記2021/3/29星期一19二、放療最佳劑量？RTOG850150.4GY日本60GY中國教科書60GY或更高（同步）

60-70GY（根治性放療）2011衛(wèi)生部規(guī)范50-50.4GY（同步）2021/3/29星期一20PhaseIIStudyofConcurrentChemoradiotherapyattheDoseof50.4GywithElectiveNodalIrradiationforStageII–IIIEsophagealCarcinoma

60GYJpnJClinOncol2013;43(6)608–6159906本實驗CR62.2%70.6%3YOS44.7%63.8%5YOS36.8%治療相關(guān)死亡5.3%050.4GY2021/3/29星期一21科學(xué)合理的個體化劑量應(yīng)根據(jù)腫瘤放療敏感性2021/3/29星期一22三、靶區(qū)如何勾畫？2021/3/29星期一232021/3/29星期一241.局部失敗和遠處轉(zhuǎn)移是食管癌治療失敗的主要原因2.轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷準(zhǔn)確性提高：PET-CT、腔內(nèi)超聲、CT3.8501試驗確立了同步放化療的地位，淋巴結(jié)預(yù)防性照射3級以上毒副作用增加，患者依從性降低4.化療藥物對隱匿病灶的作用5.Grills等推測區(qū)域淋巴結(jié)存在低劑量的放射劑量效應(yīng)，累及野照射區(qū)域淋巴結(jié)接受照射劑量曲線為處方劑量的40%-70%累及野照射產(chǎn)生背景2021/3/29星期一252021/3/29星期一262021/3/29星期一272021/3/29星期一28CancerLetters357(2015)69–742021/3/29星期一292021/3/29星期一30淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力是最重要考量因素局部中晚期N-N+

術(shù)后T3N-N+2021/3/29星期一31RTOGPF同步2周期，輔助2周期日本9906PF同步2周期，如緩解+2周期，無效改挽救性手術(shù)國內(nèi)食管癌診治規(guī)范對于鱗癌不推薦術(shù)后化療，腺癌推薦化療鱗癌要不要化療？四、輔助化療需要嗎？

2021/3/29星期一32四、輔助化療需要嗎？

食管癌放療失敗模式局部復(fù)發(fā)約50-70%遠處轉(zhuǎn)移約20-40%復(fù)發(fā)+轉(zhuǎn)移約10-30%2021/3/29星期一33黃某，64歲，2008年食管中段鱗癌肝轉(zhuǎn)移TP化療6周期原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶完全緩解2011年原發(fā)灶復(fù)發(fā)，放療緩解2012年肝轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)，化療部分緩解2013年肝轉(zhuǎn)移灶進展，肝功能衰竭死亡四、輔助化療需要嗎？

2021/3/29星期一34既往個體化醫(yī)學(xué)存在哪些問題？2021/3/29星期一35治療不足？治療過度？2021/3/29星期一36放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？一三二四問題與挑戰(zhàn)靶區(qū)如何勾畫？放療最佳劑量？放療敏感性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力血行轉(zhuǎn)移能力對策2021/3/29星期一37基于放射治療的食管鱗癌分子分型設(shè)想1.放療敏感不易轉(zhuǎn)移放療治愈

2.放療敏感容易轉(zhuǎn)移遠處轉(zhuǎn)移失敗

3.放療不敏感不易轉(zhuǎn)移局部復(fù)發(fā)失敗

4.放療不敏感容易轉(zhuǎn)移局部復(fù)發(fā)+遠處轉(zhuǎn)移2021/3/29星期一38一、腫瘤分子分型研究概況二、食管癌分子分型研究現(xiàn)狀三、食管癌分子分型研究方法四、食管癌分子分型的臨床意義對策-食管癌分子分型與個體化治療2021/3/29星期一39一、腫瘤分子分型概況隨著醫(yī)學(xué)研究進入分子水平時代，傳統(tǒng)的病理形態(tài)學(xué)診斷(金標(biāo)準(zhǔn))已不能滿足腫瘤學(xué)研究發(fā)展的需求(臨床病理)從分子水平上尋找對腫瘤的發(fā)病機制、治療手段及預(yù)后判斷有價值的標(biāo)記物進行研究已成為當(dāng)前腫瘤研究的熱點（分子病理）2021/3/29星期一40

腫瘤分子分型(molecularclassification)這個名詞最早出現(xiàn)于美國國立癌癥研究所(NCI)于1999年1月公布的一份研究項目建議書。通過綜合的分子分析技術(shù)為腫瘤分類提供更多的信息，從而使腫瘤分類的基礎(chǔ)從形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎(chǔ)的新的分類體系(molecularcharacteristics-basedclassification)。一、腫瘤分子分型概況2021/3/29星期一411999年Golub及其同事發(fā)表在Science的論文成為分子分類研究最早最有影響力的論文。此后基于表達差異的不同腫瘤分類研究得到廣泛開展。GOLUBTR,

eta1.Science,1999,286：531-537一、腫瘤分子分型概況2021/3/29星期一42一、腫瘤分子分型概況2021/3/29星期一43一、腫瘤分子分型概況2021/3/29星期一44食管癌組織學(xué)診斷不足之處：不能反映食管癌細胞形態(tài)學(xué)異質(zhì)性;不能有效的用于評估患者預(yù)后;不利于指導(dǎo)和選擇治療方案缺少分子標(biāo)記物支持和循證依據(jù)；2021/3/29星期一45“十一五”國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）

生物和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域2006年度重大、重點項目課題清單

2021/3/29星期一462021/3/29星期一472021/3/29星期一482021/3/29星期一49利用46對食管鱗癌的癌細胞及癌旁組織，檢測了含有509個成熟MicroRNA的芯片，發(fā)現(xiàn)7個MicroRNA，可以有效區(qū)分食管鱗癌和正常食管粘膜，has-mir-92與食管鱗癌轉(zhuǎn)移相關(guān)，has-mir-25、has-mir-130b、has-mir-181d與食管鱗癌分化有關(guān)。二、食管癌分子分型現(xiàn)狀2021/3/29星期一50生存分析顯示has-mir-103/107的高表達對于食管鱗癌預(yù)后差有顯著意義，單因素、多因素分析顯示has-mir-103/107可以作為食管鱗癌診斷和預(yù)后的標(biāo)志物。研制了has-mir-103/107食管鱗癌預(yù)后判斷檢測試劑盒，申請了國家及國際專利“用于食管癌診斷、預(yù)后和提高生存率的方法與組合物”，專利號2.8二、食管癌分子分型現(xiàn)狀2021/3/29星期一51二、食管癌分子分型現(xiàn)狀2021/3/29星期一52染色體變異分子遺傳學(xué)信息基因、蛋白表達基因突變基因甲基化遺傳易感性線粒體異常血清標(biāo)志物分子分型

個體化治療及分子靶向藥物研發(fā)三、食管癌分子分型方法2021/3/29星期一53基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用脫節(jié)三、食管癌分子分型方法獲得臨床應(yīng)用極少腫瘤死亡率未明顯降低。2021/3/29星期一54三、食管癌分子分型方法2021/3/29星期一55轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念三、食管癌分子分型方法2021/3/29星期一56四、食管癌分子分型意義1—放療敏感性預(yù)測2021/3/29星期一57四、食管癌分子分型意義1—放療敏感性預(yù)測2021/3/29星期一58四、食管癌分子分型意義1—放療敏感性預(yù)測2021/3/29星期一59

日本學(xué)者Yamasaki等研究77例ESCC患者，結(jié)果顯示化療敏感性反應(yīng)者當(dāng)中突變型p53和野生型p53的比例分別是16.7％和65.9％，顯示突變型p53與ESCC化療敏感性降低存在關(guān)聯(lián)

Blanchard等同期化放療治療57例ESCC患者，發(fā)現(xiàn)盡管患者血清P53抗體水平與近期療效無關(guān)，多因素分析結(jié)果卻顯示高濃度血清P53抗體水平是預(yù)測患者不良預(yù)后獨立因子。Yamasaki，AnnSurgoncol2010：17：634-642Blanchard

，BMCCancer2012；12：119四、食管癌分子分型意義2—放化療療效預(yù)測2021/3/29星期一60

日本Yamamoto等采用多西紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶聯(lián)合化療治療88例ESCC：其中37例為新輔助化療，結(jié)果EGFR過表達與其病理完全緩解有關(guān)(P=0.004)；在51例單純化療者中，多因素分析顯示EGFR過表達是化療敏感的獨立預(yù)測因子李強等同期化放療一線治療35例ESCC患者，EGFR陽性者完全緩解率57.7％(15/26),而陰性者僅11.1％(1/9)(P=0.022)，認為EGFR可能有助于預(yù)測同步放化療敏感性Yamamoto,AnnSurgOncol2012；19：757-765

李強，山東大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)2012，50：96-99四、食管癌分子分型意義2—放化療療效預(yù)測2021/3/29星期一61CCR7andVEGF-C:molecularindicatoroflymphaticmetastaticrecurrenceinpN0esophagealsquamouscellcarcinomaafterIvor-Lewisesophagectomy?

DepartmentofThoracicSurgery,ProvincialHospitalAffiliatedwithSh