藥物分析課件芳酸及其酯類藥物分析

藥物分析課件芳酸及其酯類藥物分析（二）

理化性質(zhì)

1.熔點(diǎn)

2.UV，IR特征

3.溶解行為

4.酸性：受苯環(huán)、羧基、取代基影響（游離羧基可用氫氧化鈉滴定）取代基為吸電子基團(tuán)，↑取代基為給電子基團(tuán)，↓

苯甲酸：pKa=4.26

乙酰水楊酸：pKa=3.49pKa=2.95第2頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、苯甲酸類甲芬那酸苯甲酸（鈉）丙磺舒（一）典型藥物第3頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天典型藥物（氯貝丁酯為液態(tài)，相對(duì)密度比水大）三、其它芳酸類藥物氯貝丁酯布洛芬第4頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天§2鑒別試驗(yàn)（一）三氯化鐵反應(yīng)藥物實(shí)驗(yàn)方法結(jié)果水楊酸水溶液與三氯化鐵試液反應(yīng)紫堇色二氟尼柳加乙醇溶解后與三氯化鐵試液反應(yīng)深紫色阿司匹林加熱水解后與三氯化鐵試液反應(yīng)紫堇色對(duì)氨基水楊酸加稀鹽酸呈酸性后與三氯化鐵試液反應(yīng)紫紅色貝諾酯加氫氧化鈉試液煮沸水解后加鹽酸呈微酸性后反應(yīng)紫堇色雙水楊酸稀溶液與三氯化鐵反應(yīng)紫色1.水楊酸類藥物（酸度條件及靈敏度）第5頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.苯甲酸：堿性或中性溶液，與三氯化鐵生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀3、丙磺舒其鈉鹽在pH5.0-6.0水溶液中與三氯化鐵產(chǎn)生米黃色沉淀赭色米黃色第6頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.布洛芬：其無(wú)水乙醇溶液，加入高氯酸羥銨-無(wú)水乙醇試液及N，N’-雙環(huán)己基羧二亞胺（DDC）無(wú)水乙醇試液，混合后，在溫水中加熱20min。冷卻后，加高氯酸鐵-無(wú)水乙醇液，呈紫色[JP（15）方法]（先生成異羥肟酸，再與三價(jià)鐵反應(yīng)。）5.氯貝丁酯：見(jiàn)書，原理同上。二、氧化反應(yīng)1.甲芬那酸加硫酸溶解，與重鉻酸鉀試液反應(yīng)，即呈深蘭色，隨即變?yōu)樽鼐G色。2.甲芬那酸加硫酸溶解，加熱呈黃色，并產(chǎn)生綠色熒光（JP13）第7頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、水解反應(yīng)1.阿司匹林

2.雙水楊酯NaOH稀鹽酸熔點(diǎn)：約158℃熔點(diǎn)156～161℃第8頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天氯貝丁酯：酯基結(jié)構(gòu)，堿水解后與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鹽，在弱酸性條件下加三氯化鐵即呈紫色異羥肟酸鐵。4.羥苯乙酯：加熱水解生成的對(duì)羥基苯甲酸與硝酸汞反應(yīng)，生成白色沉淀和硝酸，硝酸氧化對(duì)羥基苯甲酸生成醌型結(jié)構(gòu)的化合物，顯紅色。（反應(yīng)式）第9頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、重氮化-偶合反應(yīng)

貝諾酯：酸水解后，與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽與堿性β-萘酚偶合生成橙紅色沉淀。第10頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、分解產(chǎn)物的反應(yīng)

1、苯甲酸鹽分解成苯甲酸升華物用于鑒別2、含鹵素或硫的藥物，可分解后鑒別

eg.丙磺舒，含S，與氫氧化鈉熔融，分解生成亞硫酸鈉，經(jīng)硝酸氧化成硫酸鹽，顯硫酸鹽反應(yīng)3、丙磺舒高溫加熱時(shí)，產(chǎn)生SO2臭味第11頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天六、紫外吸收光譜法

1、紫外特征吸收法

eg.貝諾酯無(wú)水乙醇液：λmax=240nm,

2、雙波長(zhǎng)吸收度比法

eg.二氟尼柳：A251/A315

應(yīng)在4.2～4.6

其余和同學(xué)一起讀書。第12頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天七、紅外吸收光譜法特征性比紫外吸收光譜法好，Chp常采用對(duì)照?qǐng)D譜法，USP常采用對(duì)照品對(duì)照。八TLC和HPLC（見(jiàn)書）第13頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天

§3、特殊雜質(zhì)檢查一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)檢查1、合成工藝2、檢查

第14頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天（1）溶液的澄清度（控制酚類等雜質(zhì)）：檢查碳酸鈉試液中不溶物醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯第15頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）水楊酸：胃腸道刺激易氧化使阿司匹林成品變色（注意原料與制劑的對(duì)照液配制的區(qū)別以及不同限量及原因）

原理：水楊酸結(jié)構(gòu)中酚羥基與高鐵鹽反應(yīng)生成紫堇色，而阿司匹林則無(wú)(3)易炭化物：檢查被硫酸炭化呈色低分子有機(jī)雜質(zhì)。第16頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、對(duì)氨基水楊酸鈉中特殊雜質(zhì)的檢查1、合成工藝與間氨基酚雜質(zhì)的產(chǎn)生2、雙相滴定法與原理

原理：對(duì)氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨第17頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天基酚易溶于乙醚，使兩者分離后，在乙醚中加入適量水，用鹽酸滴定液（0.02mol/L）滴定，以消耗一定量鹽酸控制其限量。(Chp2005版)3、離子對(duì)HPLC（一齊討論）

USP（29版）色譜條件：色譜柱C18（250×4.6mm，10μm）；流動(dòng)相為0.05mol/L磷酸二氫鈉－0.05mol/L磷酸氫二鈉－甲醇（含氫氧化四丁基銨1.9g）（425：425：150），檢測(cè)波長(zhǎng)254nm第18頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查合成路線見(jiàn)書。ChP2005采用TLC和HPLC法分別測(cè)定不同的雜質(zhì)。USP(29):TLC。第19頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查（1）合成工藝（2）檢查

1）銅鹽原子吸收分光光度法

2）有關(guān)物質(zhì)

TLC和HPLC。第20頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、氯貝丁酯中特殊雜質(zhì)的檢查1、合成工藝2、對(duì)氯酚的檢查

GC法（分析提取過(guò)程）

HPLC（NP）3、揮發(fā)性雜質(zhì)

GC法第21頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天§4含量測(cè)定一、酸堿滴定法（一）直接滴定法

注意的問(wèn)題：1.

溶劑，2.速度，3.指示劑（酚酞和酚紅）樣品：阿司匹林、雙水楊酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬

第22頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）水解后剩余滴定法1.阿司匹林的含量測(cè)定

需做空白實(shí)驗(yàn)同學(xué)請(qǐng)計(jì)算硫酸的滴定度。第23頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）兩步滴定法

1.阿司匹林片和腸溶片的含測(cè)。中和：中和制劑中存在的酒石酸等穩(wěn)定劑及水解產(chǎn)物水楊酸、醋酸,使阿司匹林成為鈉鹽。水解與測(cè)定：需做空白實(shí)驗(yàn)

2.氯貝丁酯的含量測(cè)定（讀書，說(shuō)明氫氧化鈉為兩個(gè)不同的濃度）第24頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、亞硝酸鈉滴定法

對(duì)氨基水楊酸鈉含芳伯氨基三、雙相滴定法苯甲酸鈉方法：第25頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、紫外分光光度法（一）直接紫外分光光度法1、貝諾酯乙醇溶液λmax=

240nm吸收系數(shù)法和對(duì)照品比較法（二）離子交換-紫外分光光度法氯貝丁酯（三）柱分配-紫外分光光度法

USP（29）（利用水楊酸與鐵的配位化合物在酸性條件下不穩(wěn)定的性質(zhì)）阿司匹林膠囊：同時(shí)測(cè)定SA和ASA第26頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、高效液相色譜法（一）阿司匹林腸溶膠囊的含量測(cè)定（Ch.P2005版)

色譜條件：C18，甲醇－1%冰醋酸（50：50），波長(zhǎng)280nm，外標(biāo)法定量。（二）丙磺舒原料藥色譜條件填充劑為苯基鍵合硅膠，色譜柱300mm×3.9mm;流動(dòng)相為：磷酸二氫鈉的1`%冰醋酸（0.05mol/L）（磷酸調(diào)pH3.0）－1%冰醋酸乙腈溶液（50：50）；檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流速1.0ml/min。第27頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天例13.采用兩步滴定法測(cè)定阿司匹林制劑含量時(shí)，被測(cè)組分與標(biāo)準(zhǔn)溶液的反應(yīng)摩爾比為（C）

A.2:1B.1:2C.1:1D.3:1E.以上都不對(duì)

第28頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天例14.阿司匹林中含量最高的