藥理學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥

藥理學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥HistoryInthemid-eighteenthcentury,R.E.StonewrotealettertothepresidentofBritishRoyalSociety:”anaccountofsuccessofthebarkofthewillowinthecureofagues”In1829,Lerouxisolatedtheactiveingredientsalicinanddemonstrateditsantipyreticeffect.In1875,Sodiumsalicylatewasfirstusedforthetreatmentofrheumaticfever.Attheendofnineteenthcentury,Hofmannsynthesizedacetylsalicylicacid,whichwasdemonstratedasanti-inflammatorydrugandwasintroducedintomedicinebyDreserunderthenameofaspirin.第2頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

NSAIDs藥理作用機(jī)制:通過抑制環(huán)加氧酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制前列腺素(prostagladins,PGs)的合成,從而緩解或消除PGs(特別是PGE2)的致痛、致熱和致炎作用。第3頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共35頁，2024年2月25日，星期天Cox-1(結(jié)構(gòu)型)和Cox-2(誘導(dǎo)型)第5頁,共35頁，2024年2月25日，星期天損傷性化學(xué)、物理和生物因子

①激活→磷脂酶A2(PLA2)、?；饷福ˋHA)→水解膜磷脂→花生四烯酸→PGs.

②誘導(dǎo)→多種細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF）誘導(dǎo)→COX-2表達(dá)→PGs第6頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

NSAIDs的藥理作用

1.解熱作用：降低發(fā)熱者的體溫，對正常人無影響。正常體溫調(diào)節(jié):體溫調(diào)節(jié)中樞散熱←---37oC---→產(chǎn)熱發(fā)熱:病原體及其毒素

→中性粒細(xì)胞產(chǎn)生與釋放內(nèi)熱源

→體溫調(diào)節(jié)中樞，調(diào)定點(diǎn)上調(diào)

→這時產(chǎn)熱↑，散熱↓，

→體溫↑。第7頁,共35頁，2024年2月25日，星期天解熱機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過抑制中樞主要抑制PG合成酶(環(huán)氧酶COX-2)，減少PG（特別是PGE2）的合成，從而消除PG對體溫調(diào)定點(diǎn)的上調(diào)作用，使散熱增多、產(chǎn)熱減少而發(fā)揮解熱作用。第8頁,共35頁，2024年2月25日，星期天實驗依據(jù)：▲腦室注入微量PG引起發(fā)熱，PGE2致熱作用最強(qiáng)?！渌聼嵛镆鸢l(fā)熱時，腦脊液中PG樣物質(zhì)含量增加數(shù)倍?！R床上用PG人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用。▲解熱鎮(zhèn)痛藥對內(nèi)熱源引起的發(fā)熱有解熱作用，但對注射PG引起的發(fā)熱無效。以上實驗說明PG和發(fā)熱有關(guān)。也說明內(nèi)熱源可能使中樞合成與釋放PG增多。PG再作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱。第9頁,共35頁，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)痛作用：

中等程度鎮(zhèn)痛，臨床上常見的慢性鈍痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等。無成癮性，廣泛應(yīng)用。

對嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟絞痛無效。

不產(chǎn)生欣快感與成癮性，臨床廣泛應(yīng)用。第10頁,共35頁，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)痛機(jī)制：組織損傷和發(fā)炎時，局部產(chǎn)生和釋放致痛化學(xué)物質(zhì)(也是致炎物)如緩激肽、PG等。PG（E1、E2和F2α)本身就可致痛。單獨(dú)緩激肽能引起疼痛，PG可使緩激肽等致痛物致痛作用增強(qiáng)。在炎癥過程中，PG的釋放對炎性疼痛起放大作用。

解熱鎮(zhèn)痛藥抑制炎癥時PG的合成，阻斷PG本身的致痛作用和其對痛覺感受器的增敏作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。第11頁,共35頁，2024年2月25日，星期天抗炎作用：大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定療效。

抗炎機(jī)制:NSAIDs通過抑制PGs合成和抑制某些細(xì)胞粘附因子的活性而產(chǎn)生抗炎作用.第12頁,共35頁，2024年2月25日，星期天實驗依據(jù):▲極微量PGE2注射能引起炎癥反應(yīng)。▲發(fā)炎組織中有大量PG存在?！鳳G致血管擴(kuò)張和組織水腫，和緩激肽等致炎物有協(xié)同作用?！鳬L、TNF和GF等可誘導(dǎo)COX-2表達(dá),促進(jìn)PGs生成。而其本身也參與炎癥反應(yīng)。▲源自內(nèi)皮細(xì)胞的E-selectin、P-selectin和L-selectin，細(xì)胞內(nèi)內(nèi)粘附分子－1（ICAM-1)、血管細(xì)胞粘附分子－1（VCAM－1）、白細(xì)胞整合素（integrins)參與了炎性細(xì)胞導(dǎo)向。第13頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

藥物分類1.水楊酸類-阿司匹林苯胺類-對乙酰氨基酚吲哚衍生物-吲哚美辛4.丙酸類-賴普生5.

選擇性COX-2抑制劑-塞來昔布6.其他:保泰松第14頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

第一節(jié)水楊酸類阿司匹林阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸。第15頁,共35頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)過程：

阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小腸吸收，0.5-2小時達(dá)

峰濃度，吸收后水解為水楊酸，以水楊酸的形式分布致全身，

第16頁,共35頁，2024年2月25日，星期天水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%，肝代謝能力有限，小劑量水楊酸(1g以下)按一級動力學(xué)進(jìn)行，半衰期2-3小時，大于1g以上按零級動力學(xué)進(jìn)行，半衰期15-30小時，劑量再大時，血漿濃度急劇上升，突然出現(xiàn)中毒癥狀。第17頁,共35頁，2024年2月25日，星期天長期大量用藥治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時，根據(jù)患者用藥后的反應(yīng)，監(jiān)測血濃。水楊酸的排泄，受尿液pH的影響，堿性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氫鈉促進(jìn)排泄。第18頁,共35頁，2024年2月25日，星期天作用及應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛：常用劑量（0.5g)即有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用，增強(qiáng)散熱過程、使發(fā)熱者體溫降低到正常，而對正常體溫沒有影響。常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方，用于輕、中度疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等，例APC(復(fù)方阿司匹林)。第19頁,共35頁，2024年2月25日，星期天2.

抗風(fēng)濕：大劑量(最大耐受量：3－4g/日）有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕作用，可使急性風(fēng)濕熱患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅腫疼痛緩解，血沉下降。能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥和疼痛。亦可用于鑒別診斷急性風(fēng)濕熱。也是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎目前是首選藥。第20頁,共35頁，2024年2月25日，星期天3.抗血栓形成：抗血小板聚集影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-臨床用于血栓的預(yù)防。

TXA2----PGI2平衡

血小板：Cox-1和TXA2合成酶→TXA2

→血栓形成血管內(nèi)膜:Cox-2和PGI2合成酶→PGI2→抑制血小板聚集.小劑量(40mg/日)即顯著減少TXA2而對PGI2沒有影響。（血小板壽命10天，沒有合成COX-1的能力），用以防治冠心病及術(shù)后血栓形成等血小板高聚集性疾病。第21頁,共35頁，2024年2月25日，星期天4.其他：腦內(nèi)COX-2過表達(dá)與AD有關(guān)，可試用100mg/日治療。血中TXA2/PGI2比值增高與妊娠高血壓和先兆子癇有關(guān)，亦可試用40－100mg/日防治。第22頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

不良反應(yīng)

短期服用副作用少，長期大量應(yīng)用有不良反應(yīng)。1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐，胃潰瘍、胃（無痛性）出血。因抑制COX-1，干擾了PGs（PGE2）對胃粘膜的保護(hù)作用。阿司匹林刺激CTZ致惡心、嘔吐。第23頁,共35頁，2024年2月25日，星期天凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶原。3.過敏反應(yīng):蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫，罕見“阿司匹林哮喘”：白三烯相對升高。第24頁,共35頁，2024年2月25日，星期天水楊酸反應(yīng)：過量（5g/d)可致中毒：頭昏、頭痛、耳鳴、視力障礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐、驚厥和昏迷。（i.v.:NaHCO3)第25頁,共35頁，2024年2月25日，星期天肝、腎損害：血藥濃度>150μg/ml,劑量依賴性肝臟毒性：GTP↑,黃疸。6.瑞夷綜合征：患病毒感染性發(fā)熱的兒童和青少年，阿司匹林偶致Rey’s綜合征：嚴(yán)重肝損害和腦病。第26頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)苯胺類非那西?。≒henacetin），僅用于復(fù)方。對乙酰氨基酚（Acetaminophen,Tylenol)，又名撲熱息痛，是本類藥的常用藥物。第27頁,共35頁，2024年2月25日，星期天藥理作用及應(yīng)用：

解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢且持久，強(qiáng)度與阿司匹林相當(dāng)，但抗炎作用較弱。臨床用于解熱鎮(zhèn)痛，尤其適用于不宜使用阿司匹林的病人（胃潰瘍等患者）。第28頁,共35頁，2024年2月25日，星期天肝代謝可產(chǎn)生某種可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白引起溶血的毒性代謝物。長期使用偶可致腎毒性，表現(xiàn)為腎乳頭壞死和慢性間質(zhì)性腎炎。過量（>10g)可致中毒性肝壞死。第29頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)吲哚衍生物及類似物吲哚美辛(Indomethacin)-最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥，有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，對炎性疼痛鎮(zhèn)痛效果明顯。主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛：關(guān)節(jié)炎、滑囊炎、腱鞘炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛經(jīng)等?？纱龠M(jìn)新生兒動脈導(dǎo)管閉合.第30頁,共35頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)多：

中樞：眩暈、額痛、精神障礙

胃腸道：厭食、惡心、腹痛、誘發(fā)潰瘍

血液：中性粒細(xì)胞和血小板↓,再障.舒林酸(Sulindac):作用類屬于吲哚美辛,但不良反應(yīng)較少.第31頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié):丙酸類包括:萘普升、布洛芬、非諾洛芬、酮布芬、氟苯布洛芬等。本類藥均屬非選擇性COX-2抑制劑，抗炎作用的強(qiáng)，耐受性好，不良反應(yīng)輕，是目前臨床應(yīng)用較廣的NSAIDs。主要用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他一些關(guān)節(jié)滑囊炎性疾病。第32頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)選擇性COX-2抑制劑尋找選擇性抑制COX-2的藥物是解熱鎮(zhèn)抗炎藥的發(fā)展方向。塞來昔布（c