藥理學(xué)第十六章鎮(zhèn)靜催眠藥

藥理學(xué)第十六章鎮(zhèn)靜催眠藥第十六章鎮(zhèn)靜催眠藥第一節(jié)苯二氮卓類及苯二氮卓受體拮抗劑第二節(jié)巴比妥類第三節(jié)其它第2頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天【基本概念】

鎮(zhèn)靜催眠藥：是一類通過(guò)對(duì)CNS的抑制而達(dá)到緩解過(guò)度興奮和引起近似生理性睡眠的藥物。鎮(zhèn)靜藥：凡能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)輕度抑制，使患者由興奮、激動(dòng)和躁動(dòng)轉(zhuǎn)為安靜的藥物。催眠藥：凡能引起近似生理睡眠的藥物。兩類藥無(wú)明顯的界限，同一種藥物隨著劑量的增加，依次產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇和中樞性肌松作用。

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鎮(zhèn)靜催眠藥對(duì)CNS的作用，只有量的差異，無(wú)質(zhì)的區(qū)別。睡眠與睡眠障礙

1.睡眠生理可分兩種時(shí)相：(1)非快速動(dòng)眼睡眠時(shí)相（NREMS），也稱慢相睡眠、正相睡眠和慢波睡眠。(2)快速動(dòng)眼睡眠時(shí)相（REMS），也稱快相睡眠、異相睡眠和快波睡眠。第4頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天(1)非快速動(dòng)眼睡眠時(shí)相（NREMS）：人們?nèi)胨笏l(fā)生的睡眠大多數(shù)屬于此種。根據(jù)人腦電波的特征，一般將此時(shí)相區(qū)分為思睡、淺睡、中睡和深睡四個(gè)階段，相應(yīng)于睡眠由淺入深的過(guò)程。此時(shí)相隨著睡眠由淺入深，逐步喪失意識(shí)、血壓稍降、心率及呼吸減慢、瞳孔縮小、體溫及基礎(chǔ)代謝率降低、尿量減少、胃液增多、唾液分泌減少、發(fā)汗機(jī)能增強(qiáng)，生長(zhǎng)激素分泌增多，故慢波睡眠有利于生長(zhǎng)發(fā)育和體力恢復(fù)。第5頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天(2)快速動(dòng)眼睡眠時(shí)相（REMS）：各種感覺(jué)機(jī)能進(jìn)一步減退、運(yùn)動(dòng)機(jī)能進(jìn)一步降低、肌肉幾乎完全松弛、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受到很強(qiáng)的抑制，但植物性神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)，如血壓升高、心率及呼吸加速、腦血流量及耗氧量增加等。此外，在此時(shí)相內(nèi)還會(huì)出現(xiàn)間斷的陣發(fā)性表現(xiàn)。例如頻頻出現(xiàn)快速的眼球運(yùn)動(dòng)、四肢末端和顏面肌肉抽動(dòng)等。

此時(shí)相內(nèi)做夢(mèng)較多，生長(zhǎng)激素分泌的少，代謝增強(qiáng)。第6頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天

各種代謝功能都明顯增加以保證各種組織蛋白等重要物質(zhì)的合成和對(duì)已經(jīng)被消耗物質(zhì)的補(bǔ)充。腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成多，有利于建立新的突觸聯(lián)系，促進(jìn)學(xué)習(xí)、記憶活動(dòng)甚至是創(chuàng)新思維的形成，促使神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育、正常功能維持和損傷修復(fù)。第7頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天

在整晚的睡眠過(guò)程中慢相睡眠與快相睡眠反復(fù)循環(huán)，一般是先經(jīng)過(guò)80-120min左右的慢相睡眠，接著進(jìn)入快相睡眠，此后再轉(zhuǎn)入慢相而至快相，如此慢相→快相→慢相→快相的周期循環(huán)，整夜約有3-4次。每次快速眼動(dòng)持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短因人而異,就一個(gè)人來(lái)說(shuō),第一次出現(xiàn)快速眼動(dòng)后,大約持續(xù)5--10分鐘,以后加長(zhǎng),最后一次可長(zhǎng)達(dá)40分鐘。第8頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.睡眠障礙(1)入眠及睡眠持續(xù)障礙；(常見(jiàn)，用速效類)(2)睡眠過(guò)剩障礙；（多見(jiàn)于老年人、抑郁癥患者及精神壓力大的人，用慢效而作用時(shí)間長(zhǎng)類）(3)睡眠-覺(jué)醒節(jié)律障礙；同（2）(4)階段性睡眠或部分性覺(jué)醒有關(guān)的機(jī)能障礙。（多夢(mèng)易醒，用強(qiáng)、中、長(zhǎng)效類）

多數(shù)催眠藥久用，會(huì)產(chǎn)生耐受性和依賴性，所以現(xiàn)有的鎮(zhèn)靜催眠藥引起的睡眠都是非生理性睡眠。第9頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.常用鎮(zhèn)靜催眠藥的分類(1)苯二氮卓類：如地西泮（安定）(2)巴比妥類：如苯巴比妥(魯米那）(3)其他：如水合氯醛第10頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天根據(jù)作用時(shí)間的長(zhǎng)短分為三類：長(zhǎng)效類：t1/2>24h地西泮、氯氮卓、氟西泮中效類：t1/26-24h硝西泮、艾司唑侖短效類：t1/2<6h三唑侖、奧沙西泮第一節(jié)┃苯二氮?類

苯二氮?類（benzodiazepines，BZ）是目前最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥。

第11頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天【體內(nèi)過(guò)程】1.口服吸收好，i.m吸收不規(guī)則，i.v因脂溶性高，快速分布于腦，隨后再分布于脂肪和肌組織，故可快速顯效，但維持時(shí)間短；2.與血漿蛋白結(jié)合率高；3.主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物仍具活性,半衰期也較長(zhǎng)，故連續(xù)應(yīng)用長(zhǎng)效藥物，要防止藥物及代謝物在體內(nèi)蓄積。

第12頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天BZ作用與腦內(nèi)GABAA-R密切相關(guān)。GABAA-R是一個(gè)大分子復(fù)合體，為配體-門控Cl-通道。在Cl-通道周圍存在5個(gè)結(jié)合位點(diǎn)：分別為GABA、苯二氮卓類、巴比妥類、印防己毒素和神經(jīng)甾體的結(jié)合位點(diǎn)?！咀饔脵C(jī)制】第13頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天印防己毒素神經(jīng)甾體苯二氮卓類巴比妥類第14頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天BZ與GABAA-R的苯二氮卓結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后，引發(fā)受體蛋白構(gòu)象變化→易化GABAA-R→促進(jìn)GABA與GABAA-R結(jié)合，使Cl-通道的開(kāi)放頻率增加，從而使更多的Cl-內(nèi)流→神經(jīng)細(xì)胞超極化→增強(qiáng)GABA對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用?！咀饔脵C(jī)制】第15頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天【藥理作用及應(yīng)用】1.抗焦慮作用：主要用于焦慮癥及神經(jīng)官能癥，首選地西泮和三唑侖。小于鎮(zhèn)靜劑量時(shí)可顯著改善緊張、憂慮、恐懼和激動(dòng)等焦慮癥狀。對(duì)持續(xù)性焦慮狀態(tài)宜選用長(zhǎng)效類藥物如地西泮和氟西泮；對(duì)間歇性嚴(yán)重焦慮患者宜選用中效類藥物如硝西泮及短效類藥物如三唑侖和奧沙西泮等。第16頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天焦慮癥

病理性焦慮是一種無(wú)根據(jù)的驚慌和緊張，心理上體驗(yàn)為泛化的、無(wú)固定目標(biāo)的擔(dān)心驚恐，生理上伴有警覺(jué)增高的軀體癥狀。與正常焦慮情緒反應(yīng)不同：1.它是無(wú)緣無(wú)故的、沒(méi)有明確對(duì)象和內(nèi)容的焦急、緊張和恐懼；2.它是指向未來(lái)，似乎某些威脅即將來(lái)臨，但是病人自己說(shuō)不出究竟存在何種威脅或危險(xiǎn)；3.它持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)，如不進(jìn)行積極有效的治療，幾周、幾月甚至數(shù)年遷延難愈。最后焦慮癥除了呈現(xiàn)持續(xù)性或發(fā)作性驚恐狀態(tài)外，同時(shí)伴多種軀體癥狀。第17頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天焦慮癥的臨床表現(xiàn)

患者表現(xiàn)焦慮、恐慌和緊張情緒，感到最壞的事即將發(fā)生，常坐臥不安，缺乏安全感，整天提心吊膽，心煩意亂，對(duì)外界事物失去興趣。嚴(yán)重時(shí)有恐懼情緒，對(duì)外界刺激易出現(xiàn)驚恐反應(yīng)，常伴有睡眠障礙和植物神經(jīng)紊亂現(xiàn)象，如入睡困難、做惡夢(mèng)、易驚醒、面色蒼白或潮紅、易出汗、四肢發(fā)麻、肌肉跳動(dòng)、眩暈、心悸、胸部有緊壓感或窒息感、食欲不振、口干、腹部發(fā)脹并有灼熱感、便秘或腹瀉、尿頻等。第18頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天

神經(jīng)官能癥又稱神經(jīng)癥、精神癥，是一組非精神病功能性障礙。神經(jīng)癥的發(fā)病通常與不良的社會(huì)心理因素有關(guān)，不健康的素質(zhì)和人格特性常構(gòu)成發(fā)病的基礎(chǔ)。癥狀復(fù)雜多樣，其典型體驗(yàn)是患者感到不能控制的自認(rèn)為應(yīng)該加以控制的心理活動(dòng)，如焦慮、持續(xù)的緊張心情、恐懼、纏人的煩惱、自認(rèn)毫無(wú)意義的胡思亂想、強(qiáng)迫觀念等?；颊唠m有多種軀體的自覺(jué)不適感，但臨床檢查未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變。神經(jīng)官能癥第19頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天患者一般能適應(yīng)社會(huì)，其行為一般保持在社會(huì)規(guī)范容許的范圍內(nèi)，可以為他人理解和接受，但其癥狀妨礙了患者的心理功能或社會(huì)功能。

神經(jīng)癥是可逆的，外因壓力大時(shí)加重，反之癥狀減輕或消失；社會(huì)功能相對(duì)良好，自制力充分。神經(jīng)官能癥最大的特點(diǎn)是有自知力，知道自己有病，而且求治心切，這與精神分裂癥缺乏自知力不主動(dòng)看病是很不同的。第20頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.鎮(zhèn)靜催眠作用：用于失眠癥、術(shù)前鎮(zhèn)靜。小劑量表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜作用，較大劑量產(chǎn)生催眠作用，明顯縮短入睡時(shí)間，顯著延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間，減少覺(jué)醒次數(shù)。第21頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)靜作用的特點(diǎn)：①不影響FWS，停藥后很少出現(xiàn)“反跳”性FWS延長(zhǎng)，故減少噩夢(mèng)發(fā)生；②治療指數(shù)高，對(duì)呼吸影響小，不引起麻醉，安全范圍大；③對(duì)肝藥酶無(wú)誘導(dǎo)作用，不影響其他藥物代謝；④耐受性、成癮性較?。坏?2頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.抗驚厥、抗癲癇作用

用于破傷風(fēng)、小兒高熱、子癇等引起的驚厥，首選地西泮和三唑侖。

能抑制由大腦皮層、丘腦、邊緣系統(tǒng)等癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散，癲癇持續(xù)狀態(tài)首選安定。第23頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天第24頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天紅色為邊緣系統(tǒng)邊緣系統(tǒng)包括邊緣皮層和皮層下邊緣結(jié)構(gòu),邊緣皮層位于大腦半球內(nèi)側(cè)的一圈狹長(zhǎng)帶狀皮層,邊緣系統(tǒng)內(nèi)部互相連接與神經(jīng)系統(tǒng)其他部分也有廣泛的聯(lián)系。它參與感覺(jué)、內(nèi)臟活動(dòng)的調(diào)節(jié)并與情緒、行為、學(xué)習(xí)和記憶等心理活動(dòng)密切相關(guān)。第25頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.中樞性肌松作用

有較強(qiáng)的肌松作用和降低肌張力作用。能緩解大腦麻痹患者的肌肉強(qiáng)直。肌松作用是由于藥物能抑制脊髓多突觸反射，抑制中間神經(jīng)元的傳遞。大劑量對(duì)神經(jīng)肌肉接頭也有阻斷作用，故應(yīng)用時(shí)要掌握好劑量。臨床用于治療腦血管意外、脊髓勞損等引起的肌強(qiáng)直，緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損所致的肌肉痙攣。第26頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天5.治療癔癥

癔癥也稱歇斯底里，是一種較常見(jiàn)的精神病。目前認(rèn)為癔癥患者多具有易受暗示性，喜夸張，感情用事和高度自我中心等性格特點(diǎn)，常由于精神因素或不良暗示引起發(fā)病?？沙尸F(xiàn)各種不同的臨床癥狀，這類癥狀無(wú)器質(zhì)性損害的基礎(chǔ)，它可因暗示而產(chǎn)生，也可因暗示而改變或消失。癔癥是在各科臨床上較為常見(jiàn)的一類神經(jīng)癥，但近年來(lái)發(fā)病有所減少。

第27頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天1．副作用：常見(jiàn)服藥次日出現(xiàn)嗜睡、乏力、頭暈、記憶力下降，精神不振、共濟(jì)失調(diào)、動(dòng)作能力低下等宿醉反應(yīng)。飲酒加重CNS抑制。2．依賴性：連續(xù)用藥，會(huì)發(fā)生依賴性，突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀（失眠、焦慮、興奮、心動(dòng)過(guò)速、嘔吐、震顫等。3．急性中毒：過(guò)量可致昏迷和呼吸抑制。用氟馬西尼解毒（為BZ-R拮抗藥）?！静涣挤磻?yīng)】第28頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天宿醉(hangover)因過(guò)量飲酒的直接后作用導(dǎo)致的醉酒后狀態(tài)。宿醉的某些癥狀與酒精戒斷綜合征類似，引起宿醉所需的酒量因個(gè)人的軀體和精神狀態(tài)而異。一般說(shuō)來(lái)，醉酒期間的血液酒精濃度越高，隨后出現(xiàn)的癥狀越重。宿醉一般只指單次飲酒的后作用，通常持續(xù)不超過(guò)36小時(shí)。軀體癥狀可有疲勞、頭痛、口渴、眩暈、胃病、惡心、嘔吐、失眠、手顫和血壓升高或降低。精神癥狀包括急性焦慮、易激惹、過(guò)分敏感、抑郁，或罪惡感。第29頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：輕度中毒時(shí)，有頭脹、眩暈、頭痛、語(yǔ)言遲鈍、動(dòng)作不協(xié)調(diào)、嗜睡、感覺(jué)障礙、瞳孔縮小等。重度中毒可有一段興奮期，病人可發(fā)生狂躁、譫妄、幻覺(jué)、驚厥、瞳孔散大（有時(shí)縮小）、肌肉松弛，角膜、咽、腱反射消失，昏迷逐漸加深。2.呼吸系統(tǒng)：輕度中毒時(shí)，一般呼吸正常或稍緩慢。重度中毒時(shí)，呼吸減慢、變淺不規(guī)則，或呈潮式呼吸，嚴(yán)重時(shí)可引起呼吸衰竭。3.循環(huán)系統(tǒng)：皮膚發(fā)紺、濕冷、脈搏快而微弱，少尿或無(wú)尿。血壓下降甚至休克。4.黃疸及肝功能損害。

【鎮(zhèn)靜催眠藥中毒癥狀】第30頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天

一般應(yīng)用5～10倍催眠量時(shí)可引起中度中毒，10～15倍則重度中毒，血濃度高于8～10mg/100ml時(shí)，有生命危險(xiǎn)。急性中毒癥狀為昏睡，進(jìn)而呼吸淺表，通氣量大減，最后呼吸衰竭而死亡。第31頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天(一）洗胃

立即用1：4000-1：5000高錳酸鉀溶液或生理鹽水、溫開(kāi)水反復(fù)洗胃。服藥時(shí)間超過(guò)4-6h者仍需洗胃。洗胃愈早、愈徹底愈好?；杳圆∪讼次笐?yīng)防止胃內(nèi)容物反流進(jìn)氣管內(nèi)引起窒息或吸入性肺炎?！炬?zhèn)靜催眠藥中毒的解救】第32頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）促進(jìn)毒物排泄

1.快速輸液：靜滴5%-10%葡萄糖溶液或生理鹽水，24h輸液量應(yīng)達(dá)2000-3000ml，心功能不全者應(yīng)減少輸液量。

2.利尿脫水：快速靜滴20%甘露醇250ml，15-20min滴完，或于甘露醇中加入呋塞米20-40mg靜滴。應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)鉀，并觀察血清鉀、鈉和心功能的情況。第33頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.導(dǎo)瀉：洗胃后由胃管注入硫酸鈉15-20g，或注入生大黃煎液30g，或注入藥用活性炭浮懸液，以促進(jìn)毒物排泄。禁用硫酸鎂，以避免鎂離子吸收后加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。

4.血液透析：清除毒物效果比利尿劑大15-30倍，如無(wú)條件可行腹膜透析。

5.堿化尿液：靜滴5%碳酸氫鈉，維持尿液pH值為7.8-8.0時(shí)，可使毒物排出量增加10倍。第34頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天第35頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天第36頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）解除呼吸抑制：應(yīng)用人工呼吸機(jī)。中樞興奮劑的應(yīng)用

僅適用于重度中毒者、呼吸高度抑制者及昏迷患者。

1.貝美格（美解眠）首選，靜滴給藥，直至呼吸改善，肌張力及反射恢復(fù)正常后減量或間斷給藥。

2.尼可剎米注射，蘇醒后減半量至停藥。第37頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）防止并發(fā)癥

肺部感染者應(yīng)用青霉素，出現(xiàn)皮疹時(shí)應(yīng)用抗組胺藥物，休克者給予抗休克處理，并維持水、電解質(zhì)平衡。第38頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天安定（地西泮）安定類藥抗焦慮，鎮(zhèn)靜催眠兼肌松?？贵@抗癲顯良效，取代巴比較安全。第39頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天【構(gòu)效關(guān)系】1.巴比妥酸C5上-H被烴基取代，才產(chǎn)生的一類中樞抑制藥；2.取代基長(zhǎng)且有分枝或雙鍵，則作用加強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；第二節(jié)┃巴比妥類

巴比妥酸3.以苯環(huán)取代有較強(qiáng)的抗癲癇作用；4.C2上-O被S取代，則脂溶性高、顯效快、維持時(shí)間短。第40頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天【藥物分類】類別藥名顯效時(shí)間維持時(shí)間消除方式長(zhǎng)效苯巴比妥30-60min6-8h部分肝代謝及原型經(jīng)腎排出中效戊巴比妥、15-30min3-6h主要肝內(nèi)破壞異戊巴比妥短效司可巴比妥15min2-3h主要肝內(nèi)破壞超短效硫賁妥iv立即1/4h全部肝內(nèi)破壞

第41頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天【藥動(dòng)學(xué)】

1.藥物作用的快慢、強(qiáng)度與脂溶性有關(guān)：脂溶性大→易透過(guò)血腦屏障→作用快而強(qiáng)2.藥物維持時(shí)間長(zhǎng)短與藥物消除的方式有關(guān)。主要經(jīng)肝代謝的，維持時(shí)間短，如戊巴比妥；部分肝代謝部分腎代謝的，維持時(shí)間長(zhǎng)，因經(jīng)腎排泄時(shí)可被重吸收，如苯巴比妥。第42頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天【藥理作用】

巴比妥類為普遍性中樞抑制藥，劑量由小到大，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉及呼吸麻痹等作用。苯巴比妥還具有抗癲癇作用。第43頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)靜、催眠作用：小劑量鎮(zhèn)靜，大劑量催眠，可延長(zhǎng)睡眠時(shí)間和縮短入睡時(shí)間。特點(diǎn):

⑴縮短FWS，久用停藥后可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象；⑵不易喚醒，有后遺反應(yīng)；⑶成癮性，耐受性較大；⑷可引起麻醉；⑸毒性大，安全范圍小。故已不作為鎮(zhèn)靜催眠藥常規(guī)使用。第44頁(yè),共49頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.抗驚厥：主要用于小兒高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎等引起的驚厥。常采用肌內(nèi)注射給藥，對(duì)危重患者采用起效快的異戊巴比妥鈉鹽。3.抗癲癇：主要用于強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和部分性癲癇發(fā)作。苯巴比妥常用。4