腫瘤免疫治療新進(jìn)展

腫瘤免疫治療新進(jìn)展從2011年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?wù)f起——2011年10月3日美國(guó)洛克菲勒大學(xué)教授RalphM.Steinman因“發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的作用”獎(jiǎng)得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。免疫治療成為繼手術(shù)、放療和化療后又一種重要的抗腫瘤治療手段。美國(guó)《科學(xué)》雜志將“腫瘤免疫療法”作為2013年六大科學(xué)領(lǐng)域最值得關(guān)注的領(lǐng)域之一目前樹突狀細(xì)胞疫苗治療已經(jīng)廣泛進(jìn)入臨床應(yīng)用，治療乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤、前列腺癌、腎癌和惡性黑色素瘤等的臨床研究超過(guò)200項(xiàng)。TheU.S.NationalInstitutesofHealth.DCVaccine［EB/OL].［2012-09-18].http;//clinicaltrials．第2頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤免疫治療領(lǐng)域發(fā)展的不同階段及重要里程碑第3頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天近幾年腫瘤免疫治療的大幅進(jìn)展主要得益于

對(duì)腫瘤生物學(xué)及免疫學(xué)原則的理解腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的原因：腫瘤細(xì)胞通過(guò)抗原修飾降低免疫原性MHC-Ⅰ分子和抗原加工處理關(guān)鍵分子表達(dá)下調(diào)或異常，造成T細(xì)胞對(duì)腫瘤識(shí)別能力降低腫瘤細(xì)胞B7家族共刺激分子表達(dá)降低，使T細(xì)胞識(shí)別耐受腫瘤細(xì)胞高表達(dá)抑制性因子腫瘤細(xì)胞高表達(dá)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞失能死亡的配體分子（如：PD-1）；上調(diào)抑制性受體（如：CTLA-4）腫瘤浸潤(rùn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和髓系抑制性細(xì)胞（MDSC），利用過(guò)表達(dá)免疫抑制因子和分子，削弱T細(xì)胞的功能或致其凋亡MaoJP.JournalofInternationalPharmaceuticalResearch.2013;40(2):127-36各種腫瘤免疫治療均圍繞著如何解決腫瘤對(duì)免疫的抑制及逃脫T細(xì)胞免疫監(jiān)視而展開第4頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天消除腫瘤細(xì)胞逃逸是腫瘤免疫治療的框架策略腫瘤逃逸促進(jìn)細(xì)胞免疫功能強(qiáng)化T細(xì)胞識(shí)別能力消除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞抑制性因素MaoJP.JournalofInternationalPharmaceuticalResearch.2013;40(2):127-36第5頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞因子的免疫治療進(jìn)展（非特異性免疫治療）第6頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤術(shù)后輔助治療

Ⅲ期臨床EORTC18991接受全淋巴結(jié)切除術(shù)后的Ⅲ期黑色素瘤患者（n=1256）觀察組(n=629)1:1隨機(jī)療程5年（若治療期間患者可保持ECOGPS評(píng)分0-1）主要研究終點(diǎn)：RFS（無(wú)復(fù)發(fā)生存期）次要研究終點(diǎn)：DMFS（無(wú)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移生存期）、OS（總生存期）、HRQOL（健康相關(guān)生活質(zhì)量）EggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.開放性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究PEG-IFN-α-2b組（n=627）誘導(dǎo)期：皮下注射6μg/kg/wk，8周

；維持期：3μg/kg/wk第7頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

長(zhǎng)期隨訪結(jié)果（中位隨訪時(shí)間7.6年）——RFSEggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.第8頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天長(zhǎng)期隨訪結(jié)果（中位隨訪時(shí)間7.6年）——亞組分析

黑色素瘤Ⅲ-N1期患者EggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.PEG-IFN-α-2b輔助治療帶來(lái)的獲益在黑色素瘤Ⅲ-N1期患者中更明顯，中位RFS：6.4

vs.3.7第9頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天長(zhǎng)期隨訪結(jié)果（中位隨訪時(shí)間7.6年）——亞組分析

Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者EggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.亞組分析顯示：Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b輔助治療，RFS、DMFS、OS延長(zhǎng)，具有最大獲益。PEG-IFN-α-2b觀察組中位RFS（年）2.71.7PEG-IFN-α-2b觀察組中位MDFS（年）4.02.3第10頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天長(zhǎng)期隨訪結(jié)果（中位隨訪時(shí)間7.6年）——亞組分析

Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者EggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.PEG-IFN-α-2b觀察組中位OS（年）N/R3.6亞組分析顯示：Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b輔助治療，RFS、DMFS、OS延長(zhǎng)，具有最大獲益。第11頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天基于EORTC18991隨訪3.8年的數(shù)據(jù)結(jié)果，F(xiàn)DA已于2011年3月29日批準(zhǔn)PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤手切除后的輔助治療。HerndonTMetal.Oncologist.2012;17(10):1323-8.第12頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤抗體治療的進(jìn)展第13頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天近20多年來(lái)單克隆抗體已在腫瘤治療領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用單抗名稱治療靶點(diǎn)適應(yīng)癥RituximabCalicheamicinAlemtuzumabTrastuzumabCetuximabBevacizumabIbritumomabtiuxetanTositumomabCD20CD33CD52Her-2/neuEGFRVEGF90Y標(biāo)記抗CD20131I標(biāo)記抗CD20低分化B淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤急性髓樣白血病慢性B細(xì)胞白血病乳腺癌晚期結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤早期獲得批準(zhǔn)用于臨床的抗腫瘤單克隆抗體第14頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的抗體治療

——解除T細(xì)胞抑制的免疫抑制治療得到人們的重視

MellmanIetal.Nature.2011;480(7378):480-9.以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，細(xì)胞程序性死亡配體1）等為靶點(diǎn)，阻斷抑制性信號(hào)通路，以解除T細(xì)胞抑制的免疫抑制治療得到人們的重視。CTLA-4：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4PD-1：程序性細(xì)胞死亡蛋白1；PD-L1：細(xì)胞程序性死亡配體1CTLA-4是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4與B7分子結(jié)合后誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)。PD-1和配體分子B7-H1結(jié)合可以在體外導(dǎo)致T細(xì)胞死亡、抑制增殖和分泌某些細(xì)胞因子，B7-H1在T細(xì)胞活化的過(guò)程中作為負(fù)性共刺激分子存在，誘導(dǎo)CTL凋亡是其介導(dǎo)腫瘤逃逸的主要機(jī)制。增加T細(xì)胞應(yīng)答的已知多種靶點(diǎn)第15頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ipilimumab（CTLA-4抗體）治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入的受試者來(lái)北美、南美、歐洲及非洲的13個(gè)國(guó)家125個(gè)中心。Ipilimumab：靜脈滴注3mg/kg;

gp100：皮下注射，2mg/kg主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：ORR、應(yīng)答持續(xù)時(shí)間、PFS、安全性HodiFSetal.NEnglJMed.2010;363(8):711-23.第16頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者

——顯著延長(zhǎng)總生存期達(dá)10個(gè)月HodiFSetal.NEnglJMed.2010;363(8):711-23.第17頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者

——Ipilimumab單藥組的客觀緩解率達(dá)10.9%療效評(píng)估：HodiFSetal.NEnglJMed.2010;363(8):711-23.（月）中位PFS第18頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者

——安全性分析WeberJSetal.Cancer.2013;119(9):1675-82.藥物治療引起的最常見(jiàn)不良事件是irAE(免疫相關(guān)不良事件)。研究中的irAE最常見(jiàn)的是皮膚和胃腸道癥狀。2-5度的irAE一般發(fā)生于誘導(dǎo)期（最初12周）。大部分的3/4度irAE可以通過(guò)密切監(jiān)測(cè)和使用皮質(zhì)類固醇得到緩解。誘導(dǎo)期的irAE的中位緩解時(shí)間約為6周（2-4度irAE）和8周（3/4度irAE），大部分2-4度irAE可在12周內(nèi)得到緩解。第19頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復(fù)治患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)——研究總結(jié)抗CTLA-4單克隆抗體Ipilimumab在晚期黑色素瘤的治療中取得了歷史性的突破，這是首個(gè)臨床研究實(shí)質(zhì)性地改善了晚期黑色素瘤患者的總生存期?；诖隧?xiàng)研究，Ipilimumab于2011被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，同年被EMA批準(zhǔn)用于治療復(fù)治的晚期黑色素瘤患者。irAE大部分可以通過(guò)密切監(jiān)測(cè)和使用皮質(zhì)類固醇得到控制。WolchokJ.AnnOncol.2012;23Suppl8:viii15-21第20頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ipilimumab聯(lián)合DTIC（達(dá)卡巴嗪）治療III期或IV期黑色素瘤初治患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)RobertCetal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：PFS、ORR、DCR、治療緩解時(shí)間（Timetoresponse）、緩解持續(xù)時(shí)間（Durationofresponse）、安全性。Ipilimumab：10mg/kg；達(dá)卡巴嗪：850mg/m2國(guó)際性、隨機(jī)、雙盲對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)第21頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者

——顯著改善生存RobertCetal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.第22頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者

——有效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)RobertCetal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.中位緩解持續(xù)時(shí)間(Durationofresponse)（月）Ipilimumab+DTIC（n=250）DTIC(n=252)P值CR16%0.8%PR13.6%9.5%SD18.0%19.8%ORR15.2%10.3%P=0.09疾病控制率33.2%30.2%P=0.41第23頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者

——安全性結(jié)果RobertCetal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.第24頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)——研究總結(jié)Ipilimumab和DTIC聯(lián)合方案可以顯著提高未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的總生存期。首個(gè)研究顯示化療聯(lián)合免疫治療在晚期黑色素瘤患者的有效性。免疫治療的藥物起效時(shí)間晚于傳統(tǒng)化療，并且可以持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。Ipilimumab治療出現(xiàn)的irAE主要為皮膚和胃腸道毒性反應(yīng)，雖然發(fā)生的比例較高，但大部分經(jīng)治療后是可逆的。irAE與既往報(bào)告的IpilimumabⅢ期臨床試驗(yàn)一致，但肝功能指標(biāo)升高的發(fā)生率更高。第25頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療晚期肺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)

（IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌和廣泛期小細(xì)胞癌）–聯(lián)合化療方案:175mg/m2

紫杉醇+卡鉑（AUC=6）q3weeks–Ipilimumab：誘導(dǎo)期，10mg/kgq3weeks；維持期，10mg/kgq12weeks，直至腫瘤進(jìn)展、死亡或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性

。–Ipilimumab同步治療：在化療誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放的早期同時(shí)給予Ipilimumab–Ipilimumab分段治療：在化療誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放后給予Ipilimumab隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)。2個(gè)隊(duì)列：130例ED-SCLC初治患者，204例IIIB/IV期NSCLC初治患者

主要研究終點(diǎn)：irPFS(免疫相關(guān)的無(wú)進(jìn)展生存期)IPI：IpilimumabC：化療方案紫杉醇/卡鉑P：PlaceboLynchTJetal.JClinOncol.2012;30(17):2046-54.ReckMetal.AnnOncol.2013;24(1):75-83.第26頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌

——分段Ipilimumab治療較單純化療顯著改善irPFS和PFSLynchTJetal.JClinOncol.2012;30(17):2046-54.第27頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療廣泛期小細(xì)胞癌（ED-SCLC）

——Ipilimumab分段方案較單純化療顯著提高irPFSReckMetal.AnnOncol.2013;24(1):75-83.第28頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療晚期肺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)

——研究總結(jié)Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑分段治療晚期NSCLC和廣泛期小細(xì)胞癌初治患者，能夠顯著提高irPFS。聯(lián)用Ipilimumab與并未加重紫杉醇/卡鉑化療的毒性?；熣T導(dǎo)的腫瘤抗原的釋放能增強(qiáng)易普利姆瑪?shù)目鼓[瘤效應(yīng)。研究中出現(xiàn)的irAE與先前報(bào)告的Ipilimumab研究相符。本項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果支持Ipilimumab在肺癌患者中的進(jìn)一步研究。一項(xiàng)Ipilimumab聯(lián)合依托泊苷/順鉑治療新診斷的ED-SCLC患者的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行。第29頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Tremelimumab（CLTA-4抗體）聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者的療效及安全性研究（PhaseⅡ）37例Ⅳ期黑色素瘤患者治療方案：每3個(gè)周期（1個(gè)周期=4周）組成一個(gè)療程一個(gè)療程的治療包含：Tremelimumab：15mg/kgiv.,每個(gè)療程一次高劑量IFN-α-2b：第1個(gè)周期，20MIU/m2iv.

5day/w;從第2個(gè)周期開始，10MIU/m2，3day/w×4周，皮下注射。治療時(shí)間：未發(fā)生疾病進(jìn)展或限制治療的毒性，最大可接受4個(gè)療程的治療TarhiniAAetal.JClinOncol.2012;30(3):322-8.第30頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Tremelimumab聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者的應(yīng)答情況良好TarhiniAAetal.JClinOncol.2012;30(3):322-8.治療應(yīng)答情況n%持續(xù)時(shí)間（月）客觀緩解（CR+PR）924%CR4>14~30PR53~>37SD1438%1.5~21PD12無(wú)緩解數(shù)據(jù)2第31頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Tremelimumab聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者——有前景的PFS、OS中位PFS：6.4個(gè)月中位OS：21個(gè)月TarhiniAAetal.JClinOncol.2012;30(3):322-8.第32頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天TarhiniAAetal.JClinOncol.2012;30(3):322-8.Tremelimumab聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者具有耐受性Tremelimumab治療引起的自身免疫性毒性給予皮質(zhì)類固醇可得到控制。比較常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：腹瀉/結(jié)腸炎、肝功能指標(biāo)升高、乏力、中性粒細(xì)胞減少和抑郁/焦慮第33頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Tremelimumab聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者（PhaseⅡ）——研究總結(jié)Tremelimumab聯(lián)合高劑量干擾素治療晚期黑色素瘤患者耐受性良好，不良事件在預(yù)期中，并且可控。聯(lián)合方案的不良事件發(fā)生率并不嚴(yán)重于既往報(bào)告的Tremelimumab、高劑量干擾素或者Ipilimumab單藥治療數(shù)據(jù)。本聯(lián)合治療的臨床療效是具有前景的，包括ORR、PFS、OS。優(yōu)于既往報(bào)告的Tremelimumab、高劑量干擾素或者Ipilimumab單藥治療數(shù)據(jù)，也優(yōu)于Ipilimumab聯(lián)合達(dá)卡巴嗪一線治療晚期黑色素瘤的Ⅲ期臨床療效結(jié)果。需要通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。TarhiniAAetal.JClinOncol.2012;30(3):322-8.第34頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療性腫瘤疫苗的研究進(jìn)展第35頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天接受Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)的各類型腫瘤疫苗首個(gè)被FDA批準(zhǔn)的治療性腫瘤疫苗SchlomJ.JNatlCancerInst.2012;104(8):599-613.第36頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Sipuleucel-T（Provenge）治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）的Ⅲ期臨床研究——獲得FDA批準(zhǔn)的關(guān)鍵性研究KantoffPWetal.NEnglJMed.2010;363(5):411-22隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入512例無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC患者隨機(jī)2:1Sipuleucel-T組(n=341)Sipuleucel-T靜脈滴注Q2w×3安慰劑組(n=171)安慰劑靜脈滴注Q2w×3主要研究終點(diǎn)：OS第37頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Sipuleucel-T顯著延長(zhǎng)了轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的OSKantoffPWetal.NEnglJMed.2010;363(5):411-22Sipuleucel-T治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌，疾病進(jìn)展時(shí)間不延長(zhǎng)，但OS顯著提高4.1個(gè)月第38頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天Sipuleucel-T的安全性良好

不良事件發(fā)生率（%）Sipuleucel-T組報(bào)告的不良事件發(fā)生率高于安慰劑組的有：寒栗、發(fā)熱、頭痛、流感樣癥狀、肌痛、高血壓、多汗、腹股溝痛。Sipuleucel-T使用后一天內(nèi)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)：寒栗（51.2%）、發(fā)熱（22.5%）、乏力（16.0%）、惡心（14.2%）、頭痛（10.7%）。KantoffPWetal.NEnglJMed.2010;363(5):411-22第39頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天PROSTVA