耐藥結(jié)核化療

耐藥結(jié)核的化學(xué)治療

指南1編輯版ppt概念單耐藥：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外證實(shí)對(duì)1種抗結(jié)核藥物耐藥多耐藥：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外證實(shí)對(duì)1種以上的抗結(jié)核藥物耐藥，但不包括同時(shí)耐異煙肼、利福平2編輯版ppt概念耐多藥：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平耐藥廣泛耐藥：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外證實(shí)除至少同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平耐藥外，還對(duì)任何氟喹諾酮類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥，以及3種二線抗結(jié)核注射藥物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1種耐藥3編輯版ppt抗結(jié)核藥物的分組4編輯版ppt異煙肼（H）作用機(jī)制：可能是抑制敏感細(xì)菌分枝菌酸的合成而使細(xì)胞壁破裂特點(diǎn)：對(duì)生長(zhǎng)旺盛的MTB呈殺菌作用，對(duì)靜止期MTB僅有抑菌作用易滲入吞噬細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的MTB均有殺菌作用，稱(chēng)之為全效殺菌藥耐藥性最不穩(wěn)定，即便在耐藥情況下仍具有一定的抗結(jié)核作用，并可延緩或防止MTB對(duì)其他抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性5編輯版ppt吡嗪酰胺（Z）作用機(jī)制：可能與吡嗪酸有關(guān)，吡嗪酰胺進(jìn)入MTB菌體內(nèi)，通過(guò)轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用；吡嗪酰胺與煙酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，通過(guò)取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止其脫氫作用，妨礙MTB對(duì)氧的利用而影響細(xì)菌的正常代謝，造成細(xì)菌死亡特點(diǎn)：對(duì)MTB的抑制或殺滅作用，取決于藥物濃度和細(xì)菌敏感度；抗菌活性受pH值的影響很大，酸性環(huán)境(pH≤5.6)能增強(qiáng)其抗菌作用；吡嗪酰胺與其他抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥6編輯版ppt乙胺丁醇（E）作用機(jī)制：乙胺丁醇可滲入分枝桿菌體內(nèi)干擾RNA的合成，從而抑制細(xì)菌的繁殖，但是作用機(jī)制尚未完全闡明特點(diǎn)：乙胺丁醇在pH中性環(huán)境中作用最強(qiáng)；為抑菌藥，僅對(duì)生長(zhǎng)繁殖期的MTB有作用，其對(duì)MTB細(xì)胞壁的破壁作用有效地促進(jìn)了其他藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的速度，提升了細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，與其他一線抗結(jié)核藥物有協(xié)同作用，且可延緩其他藥物耐藥性的產(chǎn)生，對(duì)靜止期細(xì)菌幾乎無(wú)影響；未發(fā)現(xiàn)與其他抗結(jié)核藥物有交叉耐藥性7編輯版ppt利福平（R）作用機(jī)制：利福平與依賴(lài)于DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程特點(diǎn)：利福平為脂溶性，易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)殺滅其中的敏感細(xì)菌，對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性菌和MTB等均有抗菌活性。單獨(dú)使用可能迅速產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，故必須與其他抗結(jié)核藥物合用8編輯版ppt利福噴丁（Rft）作用機(jī)制：利福噴丁的作用機(jī)制同利福平特點(diǎn)：利福噴丁的體內(nèi)外抗菌活性強(qiáng)于利福平，而且有長(zhǎng)效作用，更適合在醫(yī)務(wù)人員直接觀察下的間歇短程化療。以相同劑量的利福噴丁每周1次用藥，可獲得與利福平每周6次用藥相似的療效；單獨(dú)使用多產(chǎn)生耐藥性；利福噴丁與利福平呈交叉耐藥用法及用量：60Omg或450mg每周1～2次頓服，兒童口服量酌減9編輯版ppt利福布?。≧fb）作用機(jī)制：主要是抑制DNA依賴(lài)性RNA多聚酶，作用機(jī)制尚不完全明確特點(diǎn)：利福布汀具有高親脂性，在組織細(xì)胞內(nèi)易吸收用法及用量：推薦劑量為300mg，qd注意事項(xiàng)：艾滋病合并活動(dòng)性結(jié)核病患者，由于利福布汀不能用于預(yù)防鳥(niǎo)-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合菌群，易導(dǎo)致MTB對(duì)利福布汀和利福平產(chǎn)生耐藥10編輯版ppt鏈霉素（S）作用機(jī)制：鏈霉素主要作用于MTB的核糖體，誘導(dǎo)遺傳密碼的錯(cuò)讀，抑制信使RNA轉(zhuǎn)譯，干擾轉(zhuǎn)譯過(guò)程中的校對(duì)，從而抑制蛋白質(zhì)合成特點(diǎn)：鏈霉素屬氨基糖苷類(lèi)抗生素，對(duì)MTB呈強(qiáng)抑菌作用，高濃度時(shí)有殺菌作用。堿性環(huán)境可增強(qiáng)其抗菌作用，在抗結(jié)核注射劑中，鏈霉素的抗結(jié)核活性最強(qiáng)不良反應(yīng)：口唇麻木、肌肉抽搐；第Ⅷ腦神經(jīng)的損害主要引起前庭功能障礙（眩暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、步履蹣跚），其次是耳蝸損害（耳鳴、耳聾），此毒性常為永久性損傷，出現(xiàn)此類(lèi)癥狀應(yīng)立即停藥11編輯版ppt卡那霉素（Km）作用機(jī)制：通過(guò)干擾蛋白質(zhì)的合成阻止細(xì)菌生長(zhǎng)特點(diǎn)：卡那霉素對(duì)MTB有殺菌作用，且對(duì)耐鏈霉素的MTB仍然敏感，主要用于治療對(duì)卡那霉素仍敏感的復(fù)治、耐藥病例，需深部肌內(nèi)注射不良反應(yīng)：聽(tīng)力減退、耳鳴等耳毒性，血尿、排尿次數(shù)或尿量減少、食欲減退和極度口渴等腎毒性及步履不穩(wěn)、眩暈、惡心或嘔吐的發(fā)生率較高12編輯版ppt阿米卡星（Am）作用機(jī)制：通過(guò)干擾蛋白質(zhì)的合成阻止細(xì)菌生長(zhǎng)特點(diǎn)：具有較強(qiáng)的抗結(jié)核作用，主要用于鏈霉素耐藥者；阿米卡星和卡那霉素的作用相似，兩者具有完全交叉耐藥性，但前者對(duì)MTB的殺菌活性更高，而不良反應(yīng)低于后者，因此在耐鏈霉素者中提倡選用阿米卡星，而非卡那霉素不良反應(yīng)：同鏈霉素注意事項(xiàng)：與卡那霉素有交叉耐藥；不宜用于孕婦及腎功能不良者；禁止靜脈推注給藥13編輯版ppt卷曲霉素（Cm）作用機(jī)制：機(jī)制尚不明確特點(diǎn)：對(duì)MTB具有殺菌作用，適用于治療復(fù)治、耐藥結(jié)核病，對(duì)耐鏈霉素、卡那霉素或阿米卡星的MTB仍然敏感或部分敏感，是治療MDR-TB的重要藥物之一。與卡那霉素有單向交叉耐藥不良反應(yīng)：血尿、尿量或排尿次數(shù)顯著增加或減少，食欲減退或極度口渴等注意事項(xiàng)：用藥期間應(yīng)進(jìn)行電解質(zhì)、腎功能和尿常規(guī)檢查14編輯版ppt氟喹諾酮類(lèi)藥物氧氟沙星（Ofx）左氧氟沙星（Lfx）莫西沙星（Mfx）加替沙星（Gfx）15編輯版ppt氟喹諾酮類(lèi)藥物作用機(jī)制：對(duì)MTB具有不同程度的殺菌活性，主要通過(guò)作用于MTB的DNA旋轉(zhuǎn)酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ)，阻止DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而殺菌特點(diǎn)：適用于各類(lèi)型復(fù)治、耐藥結(jié)核病的治療，氟喹諾酮類(lèi)藥物與現(xiàn)有其他抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥性不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，光敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)(肌腱)損害，心臟毒性和干擾糖代謝等作用強(qiáng)度：莫西沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星，加替沙星與莫西沙星效果相似，但對(duì)糖代謝影響大，棄用16編輯版ppt乙硫異煙胺（Eto）作用機(jī)制：是異煙酸的衍生物，作用機(jī)制尚不清楚，可能抑制肽類(lèi)的合成特點(diǎn)：乙硫異煙胺對(duì)MTB有抑菌作用，抗菌活性?xún)H為異煙肼的1/10，對(duì)滲出性及干酪樣病變療效較好不良反應(yīng)：服藥后有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、厭食和胃部不適等癥狀注意事項(xiàng)：20-30%的患者可有肝損害，引起ALT/AST升高，并可發(fā)生黃疸；孕婦和12歲以下兒童禁用；大劑量可引起體位性低血壓17編輯版ppt丙硫異煙胺（Pto）作用機(jī)制：主要通過(guò)阻礙MTB細(xì)胞壁的合成而抑菌特點(diǎn)：是異煙酸的衍生物，對(duì)MTB有抑菌作用，能抑制異煙肼在肝內(nèi)的乙?；?，增加異煙肼的抗結(jié)核作用適應(yīng)癥：適用于復(fù)治、耐藥結(jié)核病或用于不能使用其他藥物治療者，適用于非結(jié)核分枝桿菌病的治療不良反應(yīng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性及周?chē)窠?jīng)炎改變，精神憂(yōu)郁等注意事項(xiàng)：慢性肝病患者、精神病患者和孕婦禁用；乙硫異煙胺和丙硫異煙胺具有完全性交叉耐藥性；丙硫異煙胺或乙硫異煙胺宜從小劑量(200mg)開(kāi)始使用，3～5d后逐漸加大至足量18編輯版ppt環(huán)絲氨酸（Cs）作用機(jī)制：通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸合成酶，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成特點(diǎn)：對(duì)MTB有抑制作用，主要用于復(fù)治、耐藥、MDR和廣泛耐藥(XDR)結(jié)核病的治療不良反應(yīng)：常見(jiàn)的有焦慮、精神癥狀、頭暈、頭痛、嗜睡、興奮度增高、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、神經(jīng)質(zhì)、多夢(mèng)、情緒改變或精神改變、語(yǔ)言障礙和自殺傾向（中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性）注意事項(xiàng)：伴有腎臟疾病的患者慎用，應(yīng)用時(shí)必須減少劑量；嚴(yán)重焦慮、精神抑郁或精神病患者、有癲癇發(fā)作史者及酗酒者禁用19編輯版ppt對(duì)氨基水楊酸鈉（PAS）作用機(jī)制：通過(guò)對(duì)MTB葉酸合成的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用而抑制MTB的生長(zhǎng)繁殖特點(diǎn)：對(duì)MTB有抑菌作用，與異煙肼、鏈霉素聯(lián)合應(yīng)用可加強(qiáng)后兩者的抗結(jié)核作用；與殺菌藥聯(lián)合有延緩耐藥產(chǎn)生的作用，適用于復(fù)治、耐藥結(jié)核病不良反應(yīng)：胃腸道癥狀，肝臟損害，過(guò)敏反應(yīng)等PAS的主要應(yīng)用價(jià)值在于不僅自身能抑制MTB，還可以預(yù)防耐異煙肼菌群的產(chǎn)生，是異煙肼的有效聯(lián)用藥物。PAS和異煙肼聯(lián)合應(yīng)用不但可能對(duì)耐異煙肼菌株有效，還可以防止耐藥的進(jìn)一步加劇20編輯版ppt氨硫脲（Thz）作用機(jī)制：對(duì)MTB具有抑菌作用，可能與其阻礙分枝桿菌核酸合成以及與銅生成一種活性復(fù)合物有關(guān)特點(diǎn)：抗菌作用遜于PAS，單用耐藥率高，氨硫脲的抗結(jié)核活性相對(duì)較弱，且與硫胺類(lèi)(乙硫異煙胺、丙硫異煙胺)有交叉耐藥性不良反應(yīng)：氨硫脲的不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，劑量＞100mg/d不良反應(yīng)發(fā)生率為68％，劑量＜100mg/d不良反應(yīng)發(fā)生率為26％，易出現(xiàn)惡心、嘔吐及腹瀉等胃腸道反應(yīng)注意事項(xiàng)：氨硫脲可引起嚴(yán)重的藥物性皮炎，尤其在HIV陽(yáng)性患者中常見(jiàn)，甚至可引起史-約綜合征及死亡；可加重對(duì)前庭的毒性作用，不宜與鏈霉素合用21編輯版ppt療效尚不確切的抗結(jié)核藥物氯法齊明（Fz）利奈唑胺（Lzd）阿莫西林克拉維酸鉀（AmxClv）新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素）亞胺培南（imipenem）22編輯版ppt正在研究開(kāi)發(fā)的抗結(jié)核藥物泰利霉素二芳基喹啉類(lèi)藥物硝基咪唑吡喃類(lèi)藥物二胺類(lèi)藥物吡咯類(lèi)化合物23編輯版ppt用藥方法兩階段用藥法：是一種將化療全程分為強(qiáng)化和鞏固2個(gè)治療階段的用藥方法，又稱(chēng)之為二步治療；耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB的強(qiáng)化期用藥得到進(jìn)一步加強(qiáng)，突出表現(xiàn)在第1階段延長(zhǎng)并同期長(zhǎng)時(shí)間使用注射用抗結(jié)核藥物間歇療法與每日用藥：抗生素后效應(yīng)和藥物作用后所產(chǎn)生的細(xì)菌延緩生長(zhǎng)期是抗結(jié)核藥物間歇使用的理論基礎(chǔ)；原則上不推薦在MDR-TB的化療過(guò)程中采用間歇療法，而建議每日用藥，注射用藥例外24編輯版ppt用藥方法頓服與分次服用：絕大多數(shù)口服抗結(jié)核藥物為濃度依賴(lài)型藥物，應(yīng)采用頓服法，注射制劑也是這樣，強(qiáng)調(diào)1日量1次注入，以求達(dá)到最佳的殺菌血藥濃度逐步增量用藥：部分耐藥結(jié)核病患者對(duì)某些抗結(jié)核藥物有嚴(yán)重的消化道反應(yīng)，如丙硫異煙胺、乙硫異煙胺等25編輯版ppt化療方案的設(shè)計(jì)原則方案中至少選擇4種以上有效的藥物組成方案治療MDR-TB藥物品種應(yīng)達(dá)到5種或以上應(yīng)以二線注射劑和氟喹諾酮類(lèi)藥物各1種為核心，配以2-3種口服二線藥和尚敏感的一線藥組成方案未獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果前，應(yīng)根據(jù)患者的既往用藥史，選擇未曾應(yīng)用的或估計(jì)敏感藥組成方案，待獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后，再以藥敏結(jié)果為依據(jù)調(diào)整方案26編輯版ppt化療方案的設(shè)計(jì)原則方案中需包括1種敏感的注射劑，耐藥結(jié)核病至少連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月，MDR-TB和XDR-TB分別至少連續(xù)應(yīng)用6和12個(gè)月在1～4組抗結(jié)核藥物不足以組成有效的耐藥結(jié)核病化療方案時(shí)，可考慮選擇第5組藥物組成有效方案耐單藥和多耐藥結(jié)核病治療總療程9～18個(gè)月(注射期3個(gè)月，繼續(xù)期6～15個(gè)月)MDR-TB和XDR-TB需24個(gè)月或以上(注射期6～12個(gè)月，繼續(xù)期18～24個(gè)月)27編輯版ppt化療方案的設(shè)計(jì)原則耐藥結(jié)核病治療方案分2個(gè)階段，第1階段為注射期，第2階段為非注射期全程采用每日用藥法，為減少二線口服藥的胃腸道反應(yīng)，提高患者的可接受性，可采用1日量分次服用法；長(zhǎng)時(shí)間使用注射劑或在藥物毒性增加的情況下，可考慮采用每周3次的間歇療法實(shí)施全程督導(dǎo)下化學(xué)治療管理（DOT）28編輯版ppt藥物的選擇口服二線藥物中以選擇PAS為佳，其次為丙硫異煙胺和環(huán)絲氨酸，2聯(lián)時(shí)選丙硫異煙胺+環(huán)絲氨酸或PAS+環(huán)絲氨酸，3聯(lián)時(shí)PAS+丙硫異煙胺+環(huán)絲氨酸同一類(lèi)藥物不能在同一方案中聯(lián)合使用對(duì)利福平耐藥的單耐藥結(jié)核病、MDR-TB和XDR-TB，原則上不選擇利福類(lèi)藥物；氟喹諾酮類(lèi)藥物首選左氧氟沙星，XDR-TB可選用莫西沙星具有雙向交叉耐藥的抗結(jié)核藥物：卡那霉素和阿米卡星、乙硫異煙胺和丙硫異煙胺以及環(huán)絲氨酸和特立齊酮等29編輯版ppt藥物的選擇選擇的藥物需足量使用，胃腸道反應(yīng)較大的藥物可從低劑量開(kāi)始，采用遞增的方法在2周內(nèi)達(dá)到足量關(guān)于Pa的選擇應(yīng)用問(wèn)題：Pa（4-吡啶甲酰肼-4-氨基水楊酸鹽）是PAS和異煙肼的化合物，鑒于我國(guó)口服二線抗結(jié)核藥物的品種較少，在組成耐藥結(jié)核病化療方案有困難時(shí)，可考慮應(yīng)用該藥組成方案30編輯版ppt耐藥結(jié)核病的化療方式標(biāo)準(zhǔn)化治療經(jīng)驗(yàn)治療個(gè)體化治療31編輯版ppt耐藥結(jié)核病的化療實(shí)施步驟無(wú)藥敏結(jié)果就診者：立即送檢痰MTB培養(yǎng)、菌種鑒定和藥物敏感試驗(yàn)根據(jù)既往用藥的種類(lèi)、用藥總量和聯(lián)合用藥的情況，采用未曾應(yīng)用過(guò)的藥物和估計(jì)可能敏感藥、設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)治療的方案予以治療，或根據(jù)當(dāng)?shù)啬退幷{(diào)查資料采用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后，根據(jù)其結(jié)果調(diào)整化療方案即采用個(gè)體化方案治療32編輯版ppt耐藥結(jié)核病的化療實(shí)施步驟有藥敏結(jié)果就診者：對(duì)已有藥敏結(jié)果者，根據(jù)其藥敏結(jié)果初步確定耐藥種類(lèi)。確定是否適合標(biāo)準(zhǔn)化方案或需要重新選擇敏感藥和未曾應(yīng)用的藥物，設(shè)計(jì)治療方案予以治療即經(jīng)驗(yàn)治療同時(shí)再次送檢痰MTB培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)。目的是驗(yàn)證以往藥敏結(jié)果和發(fā)現(xiàn)新的藥物耐藥獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后，根據(jù)其結(jié)果確定繼續(xù)采用原方案或調(diào)整個(gè)體化方案治療33編輯版ppt單耐和多耐藥物選擇原則盡量選擇敏感藥物耐異煙肼或耐利福平者，根據(jù)病情可選擇氟喹諾酮中的氧氟沙星或左氧氟沙星耐鏈霉素者可選用乙胺丁醇替代，也可選擇1種二線注射劑藥物注射劑至少應(yīng)用3個(gè)月，耐3～4種藥物者需用6個(gè)月PAS、吡嗪酰胺和阿米卡星可全療程應(yīng)用單耐利福平者療程一般為12個(gè)月，單耐其他藥物者療程至少9個(gè)月，耐2種藥物者療程為12個(gè)月，耐3～4種藥物者療程至少18個(gè)月對(duì)病變廣泛者宜同時(shí)選擇氟喹諾酮類(lèi)藥物和注射劑，或適當(dāng)延長(zhǎng)療程34編輯版ppt單耐和多耐藥物治療方案耐1種藥物：?jiǎn)文彤悷熾峦扑]方案：3RZSE±Ofx(Lfx)/6RZE±Ofx（Lfx）耐1種藥物：?jiǎn)文屠Ｆ酵扑]方案：3HZSE±Ofx(Lfx)/9EHZ±Ofx(Lfx)耐2種藥物：含異煙肼耐藥者推薦方案：3ROfx(Lfx)Am(Km)E±Z/9ROfx(Lfx)E±Z耐2種藥物：含利福平耐藥者推薦方案：3HOfx(Lfx)Am(Km)E±Z/9HOfx(Lfx)E±Z耐3-4種藥物推薦方案：6R(H)ofx(Lfx)Am(Km)Z±PAS/12R(H)Ofx(Lfx)Z±PA